JP2010514834A - ウールリッヒ型先天筋ジストロフィーの処置のための、非免疫抑制性シクロスポリン - Google Patents
ウールリッヒ型先天筋ジストロフィーの処置のための、非免疫抑制性シクロスポリン Download PDFInfo
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Abstract
Description
Wは、MeBmt、ジヒドロ-MeBmt、8'-ヒドロキシ-MeBmt又はO-アセチル-MeBmtであり、
Xは、αAbu、Val、Thr、Nva又はO-メチルスレオニン(MeOThr)であり、
Rは、Pro、Sar、(D)-MeSer、(D)-MeAla、又は(D)-MeSer(Oアセチル)であり、
Yは、MeLeu、チオMeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIle又はMeaThr;N-エチルVal (EtVal)、N-エチルIle、N-エチルThr、N-エチルPhe、N-エチルTyr又はN-エチルThr(Oアセチル)であり、ここでRがSarの場合YはMeLeuの可能性はなく、
Zは、Val、Leu、MeVal又はMeLeuであり、
Qは、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeAla又はProであり、
T1は、(D)Ala又はLysであり、
T2は、MeLeu又はγ-ヒドロキシ-MeLeuであり、及び
T3は、MeLeu又はMeAlaである。
W'は、MeBmt、ジヒドロ-MeBmt、又は8'-ヒドロキシ-MeBmtWであり、
Xは、αAbu、Val、Thr、Nva又はO-メチルスレオニン(MeOThr)であり、
R'は、Sar、(D)-MeSer、(D)-MeAla、又は(D)-MeSer(Oアセチル)であり、
Y'は、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIle又はMeaThr;N-エチルVal (EtVal)、N-エチルIle、N-エチルThr、N-エチルPhe、N-エチルTyr又はN-エチルThr(Oアセチル)であり、ここでRがSarの場合YはMeLeuの可能性はなく、
Zは、Val、Leu、MeVal又はMeLeuであり、
Q'は、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、又はMeAlaである。
Wは、MeBmt、ジヒドロ-MeBmt、8'-ヒドロキシ-MeBmt又はO-アセチル-MeBmtであり、
Xは、αAbu、Val、Thr、Nva又はO-メチルスレオニン(MeOThr)であり、
Rは、Pro、Sar、(D)-MeSer、(D)-MeAla、又は(D)-MeSer(Oアセチル)であり、
Yは、MeLeu、チオMeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIle又はMeaThr;N-エチルVal (EtVal)、N-エチルIle、N-エチルThr、N-エチルPhe、N-エチルTyr又はN-エチルThr(Oアセチル)であり、ここでRがSarの場合YはMeLeuの可能性はなく、
Zは、Val、Leu、MeVal又はMeLeuであり、
Qは、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeAla又はProであり、
T1は、(D)Ala又はLysであり、
T2は、MeLeu又はγ-ヒドロキシ-MeLeuであり、及び
T3は、MeLeu又はMeAlaである。
W'は、MeBmt、ジヒドロ-MeBmt、又は8'-ヒドロキシ-MeBmtWであり、
Xは、αAbu、Val、Thr、Nva又はO-メチルスレオニン(MeOThr)であり、
R'は、Sar、(D)-MeSer、(D)-MeAla、又は(D)-MeSer(Oアセチル)であり、
Y'は、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIle又はMeaThr;N-エチルVal (EtVal)、N-エチルIle、N-エチルThr、N-エチルPhe、N-エチルTyr又はN-エチルThr(Oアセチル)であり、ここでRがSarの場合YはMeLeuの可能性はなく、
Zは、Val、Leu、MeVal又はMeLeuであり、
Q'は、MeLeu、γ-ヒドロキシ-MeLeu、又はMeAlaである。
(Jean Francois Guichouによる博士号論文からの翻訳、タイトル"De nouveaux analogues de Cyclosporin A comme agent anti-VIH-1", Faculte des Sciences, University of Lausanne, CH-1015 Lausanne, Switzerland (2001))。
4−ジメチルアミノピロリジン(DMAP)(41.5 mモル; 5.8 g)を、100 ml無水酢酸中のシクロスポリンA(CsA)(8.3 mモル; 10 g)溶液に添加した。溶液を18時間室温で攪拌した。反応混合物をその後600 ml酢酸エチルで希釈し、水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で4回洗浄した。有機相を、無水Na2SO4を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた黄色残存物をシリカゲルのクロマトグラフィに通し(溶離液:98:2 ジクロロメタン/メタノール)、エーテル中で再結晶させた。白色粉末である、9.5gのMeBmt(OAc)-CsAを回収し、回収率は92%であった。
1時間後、35 mlのメタノール及び35 mlの2N 硫酸を添加し、反応混合物をさらに15分間攪拌し、飽和KHCO3(28 ml)でpH 6.0に中和し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を、飽和NaClで2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過させた。続いて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物をシリカゲルでクロマトグラフィした(溶離液:5:1酢酸エチル/メタノール)。
7.3gのH-MeLeU-VaI-MeLeU-AIa-D-AIa-MeLeU-MeLeU-MeVaI-MeBrTIt(OAc)-AbU-Sar-OMe
を得た(収率76%)
HPLC tr=268.23 mn (98%)
ES/MS: m/z: 1277.5 [M+H+], 639.2 [M+2H+]
DMAP (2.3 mモル; 334 mg)及びフェニルイソチオシアネート(6.9 mモル; 0.75 ml)を、48 mlテトラヒドロフラン中のH-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe (4.6 mモル; 7 g)溶液に添加した。2時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィに供した(溶離液:9:1tert−ブチルメチルエステル(MTBE)/酢酸エチル(1)、9:1MTBE/メタノール(2))。5.8gのPh-NH-C(S)- MeLeu-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe を得た(収率90%)。
HPLC tr=25.80 mn (99%)
ES/MS: m/z: 1050.5 [M+H+], 547.7 [M+2H+]
フルオロ−N,N,N'−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(TFFT)(0.96 mモル; 0.25 g)を、15 mlジクロロメタン中の、H-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe(0.87 mモル; 1.00 g)、DIPEA(2.78 mモル; 0.48 ml)及びBoc-D-MeAla-EtVal-OH (0.96 mモル; 0.32 g)の溶液に、不活性ガス雰囲気下で添加した。15分後、ジクロロメタンを蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、連続的に飽和NaHCO3溶液、10% クエン酸溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥させ濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィを行い(98:2酢酸エチル/メタノール)、1.14g(90%)のBoc-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMeを得た。
ES/MS: m/z: 1434.9 [M+H+], 717.9 [M+2H+]
メタンスルホン酸(3.18 mモル; 2.060 ml)を、42.5 mlメタノール中のBoC-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeU-Ala-D-Ala-MeLeU-MeLeU-MeVal-MeBrDt(OAc)-AbU-NMe-CH2-CH2-OH溶液に添加し、混合物を50℃まで加熱しこれを維持した。反応のプロセスをHPLC及び質量分析で観測した。80時間後、混合物を0℃まで冷却し、1M NaHCO3の添加により加水分解した。メタノールを除去し、残存物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を、1M NaHCO3、その後飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ濃縮した。産物(577 mg)、H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeU-MeLeU-MeVal-MeBml(OAc)-AbU-O-CH2-CH2-NHMe は、さらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
HPLC tr=26.27 mn (86%)
ES/MS: m/z: 1235.5 [M+H+], 618.2 [M+2H+]
不活性雰囲気下、50 mlジクロロメタン中の、H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-OH (0.162 mモル; 200 mg)及び sym−コリジン(1.78 mモル; 0.24 ml)溶液を、3.2リットルジクロロメタン中の(7−アザベンゾトリアゾル−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(PyAOP, 0.486 mモル; 254 mg)溶液に対して、滴下しながら添加した。72時間後、反応混合物を、10% Na2CO3溶液の添加により加水分解した。ジクロロメタンを蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を連続的に、0.1N HCl及び飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製し、110 mg(59%)の[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAを得た。
HPLC tr=30.54 mn (100%)
ES/MS: m/z: 1217.6 [M+H+], 609.3 [M+2H+]
4匹のコラーゲンVIノックアウトマウス(Col6a1-/-、5〜6月齢、性別は釣合っている)の1群に、1日2回で5日間、用量5 mg/kgの[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAを静脈注入で投与した。4匹のコントロール群は、同じ投薬計画でプラセボ製剤を受けた。犠牲にした後、血液サンプルを各動物から捕集し、その後、後肢からの肝臓及び筋を単離し、カルシウム保持能(CRC)用のミトコンドリア調製のために処理した。同時に、横隔膜及び短趾屈(FDB)筋を取り出し、組織病理学及びインサイツのミトコンドリア機能評価(ミトコンドリア膜電位)のために処理した。全てのインビボ実験は、適切な機関により承認されており、機関の指針に従って実施した。
ミトコンドリアの調製及びCRCアッセイ
ミトコンドリアは、Fontaine et al. 1998. J. Biol. Chem. 273: 25734- 25740 and Fontaine and Bernardi. 1999. J. Bioenerg. Biomembr. 31 : 335-345の記載の通り、肝臓及び筋のホモジネートから、分画遠心法により調製した。ミトコンドリア調製物のCRCを、Ca2+指標のカルシウムグリーン−5N(分子標識、励起505 nm、発光535 nm)存在下、磁気攪拌及び熱制御を備えるPerkinElmer LS50B分光光度計を用いて、蛍光で評価した。インキュベーション培地は、0.25 Mスクロース、10 mM Tris-MOPS、5 mMグルタメート、2.5 mMマレート、1(肝臓)mm又は10(筋)mMのPi-Tris、20μM EGTA-Tris及び1μM カルシウムグリーン−5N(pH 7.4)を含有させた。
FDB線維を、Irwin et al. 2003. Nat. Genet. 35: 267- 271に記載の通りに単離した。無傷筋芽細胞を、ラミニン(3μg/cm2)で被覆したガラスのカバースリップ上に移植し、10% ウシ胎仔血清含有のダルベッコ変法イーグル培地で培養した。実験のために、Irwin等による記載の通り、FDB線維を1ml タイロードバッファに移植し、20 nM TMRM(Molecular Probes)をロードした。ミトコンドリアTMRM蛍光画像を、オリンパス1×71/1×51倒立顕微鏡を用いて取得した。
4% パラホルムアルデヒドでの固定化し、パラフィン埋め込み後、横隔膜筋の7μm切片を調製した。TUNEL法は、ApopTagインサイツアポトーシス検出キット(Intergen)を用いて実施した。Irwin等の記載の方法に従い、サンプルを、TUNEL陽性核を検出するためペルオキシダーゼ/ジアミノベンジジンで染色し、全核をマークするためにHoechst 33258 (Sigma)で対比染色した。ランダムに選択した線維における、総ての及びTUNEL陽性の核の数を、Leica DC 500 カメラを備えるZeiss Axioplan顕微鏡を用いて検出した。
[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAがエキソビボで膜透過性遷移孔(PTP)に与える影響
[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA又はプラセボ製剤で処理した後、Col6a1-/-マウスから単離した肝臓及び後肢筋由来の活性化(Energize)ミトコンドリアを、ミトコンドリア外Ca2+を観測するカルシウムグリーン−5Nの存在下でインキュベートした。一連のCa2+パルスをその後投与し、濃度閾値まで取り込ませた各パルスは、PTPの開口を引き起こすに至った。このプロトコルはPTP増感剤及び脱感剤双方の影響について詳細な分析ができる(Fontaine et al. 1998)。結果は、PTPの開口のCa2+閾値の上昇で示されるように、[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAで処理したマウス由来の肝臓及び筋のミトコンドリアにおいては、PTPのCa2+及びPiに対する顕著な脱感作を示した(図2)。この影響は特に筋ミトコンドリアで際立っており、CRCは、インキュベーション培地への[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAの直接添加により達成される最大レベル近傍に到達した。パネルBIIのトレースdとトレースd'を比較して見る。4匹の[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理(マウス番号24〜27)及び4匹のプラセボ処理(マウス番号28〜31)由来のミトコンドリア分析から得られた結果の概括を図3に示す。
ミトコンドリア膜電位を、分極ミトコンドリアに蓄積し、膜電位が減少すると放出される蛍光プローブである、テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)のミトコンドリア蛍光変化により評価した。Col6a1-/-マウス線維におけるミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアF1 F0−ATPシンターゼの阻害剤である、オリゴマイシンによって明らかにされることが以前に示されている。プラセボ処理したCol6a1-/-マウスから単離した線維へのオリゴマイシン添加は、大多数の線維において、予想通りのTMRM蛍光の増加をもたらした(図4)。インビボで、[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAでの処理は、そこでミトコンドリア脱分極が観察され得る線維の数を、顕著に減少させた(図4B)。表1は、プラセボ又は[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理した各マウスの結果をそれぞれまとめたものである。
[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理(番号24〜27)又はプラセボ処理(番号28〜31)した、各Col6a1-/-マウス由来の横隔膜を切片化した。動物当たり20から30の切片をTUNELアッセイにより調べた。[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理マウス由来の横隔膜線維は、プラセボ処理のものと比較し、アポトーシス核の劇的な減少を示した(図5)。インビボ[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理は、CsAでの処理と同程度の効果があった。
[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsA処理(番号24〜27)又はプラセボ処理(番号28〜31)したCol6a1-/-マウス由来の横隔膜筋のサンプルを、固定化の際収縮しないよう歯科用ワックスの補助のもと、徐々に伸展させた。固定化のため、サンプルを、2.5%グルタルアルデヒド含有の0.1 Mリン酸バッファ(pH 7.4)中で3時間、40℃でインキュベートし、0.15 Mリン酸バッファ中で一昼夜洗浄し、ベローナル中の1%四酸化オスミウムで固定後、脱水し、Epon 812エポキシ樹脂に埋め込んだ。超薄切片を酢酸ウラニルで染色し、クエン酸塩を誘導し、Philips EM 400膜電位顕微鏡を、100キロボルトで操作しながら観察した。統計解析のため、各サンプル組織の3つの異なるブロック由来の300の筋線維を調べた(図6)。コントロールマウス(番号28〜31)と比較した場合、[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAマウス(番号24〜27)において、膨張した外観を示し、あるいは電子密度内包(electrodense inclusions)を呈する変化したミトコンドリアを伴う、極度に低下した線維数がカウントされた。
5人の患者が登録し、そのうち4人がUCMDで1人がBMに罹患していた。患者等は、それぞれCOL6A1、COL6A2又はCOL6A3遺伝子に突然変異があった。治験は、CsAでの処置が、筋線維におけるミトコンドリアの脱分極を引き起こすことができるオリゴマイシンにより評価される、ミトコンドリア機能不全の低減に対して効果的であるかを試験するよう設計された。脱分極は、TMRM蛍光の変化として検出した。患者を、1日経口用量5mg/kgのCsAで、30日間にわたり処置した。筋生検を処置期間の前後で迅速に採取し、TMRMアッセイ用に処理した。5人の患者を平均した結果、オリゴマイシンは、処置前には筋細胞の90%を脱分極に誘導したのに対し、処理後は37%しか誘導しなかった。すなわち、CsAでの短期の処置は、オリゴマイシン誘導性脱分極により評価される、ミトコンドリア機能不全を実質的に軽減させることができた。
Claims (13)
- 式Iの非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体の使用であって、ウールリッヒ型先天筋ジストロフィー又はベツレムミオパシー(Bethlem myopathy)に罹患する患者の細胞における、ミトコンドリア機能不全及びアポトーシス速度を低下させるための、使用。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIのシクロスポリン誘導体である、請求項1に記載の使用。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIIの非免疫抑制性シクロスポリン[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAである、請求項1に記載の使用。
- 式Iの非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体の使用であって、ウールリッヒ型先天筋ジストロフィー又はベツレムミオパシーの処置を目的とした医薬の製造のための、使用。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIのシクロスポリン誘導体である、請求項4に記載の使用。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIIの非免疫抑制性シクロスポリン[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAである、請求項4に記載の使用。
- 患者における、ウールリッヒ型先天筋ジストロフィー又はベツレムミオパシーの処置のための方法であって、式Iの非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体の有効量を患者に投与することを含んでなる、方法。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIのシクロスポリン誘導体である、請求項7に記載の方法。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIIの非免疫抑制性シクロスポリン[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAである、請求項7に記載の方法。
- ウールリッヒ型先天筋ジストロフィー又はベツレムミオパシーの処置のための医薬組成物であって、式Iの非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体の有効量、医薬的に許容可能な担体を含んでなるとともに、任意に賦形剤及び希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIのシクロスポリン誘導体である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 非免疫抑制性シクロスポリンA誘導体が、式IIIの非免疫抑制性シクロスポリン[D−MeAla]3−[EtVal]4−CsAである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 追加の活性成分をさらに含んでなる、請求項10〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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