JP2010513456A - セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用な式(I)の化合物ならびに2型糖尿病、1型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群(X症候群と呼ばれることがある)、耐糖能異常、クッシング病、心臓血管疾患、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、敗血症、肝損傷、網膜変性障害、悪液質、肺気腫、C型肝炎感染、HIV感染および炎症性障害を治療または改善する方法および哺乳動物においてHDL血漿レベルを上昇させるための方法におけるそれらの使用を提供する。本発明の化合物を使用し、膵島β細胞の損傷または喪失(インスリン依存性糖尿病に関連するものを包含する膵β細胞アポトーシスの場合など)を予防することもできる。
【化1】
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Description
本発明は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用なインドリン−2−オン、ベンゾイミダゾール−2−オンおよびベンゾオキサゾール−2−オン化合物、それらを含有する医薬組成物ならびに2型糖尿病、1型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群、耐糖能異常および心臓血管疾患を包含する疾患を治療もしくは改善する方法または哺乳動物において高密度リポタンパク質(HDL)血漿レベルを上昇させる方法におけるそれらの使用に関する。
セリンパルミトイルトランスフェラーゼ(SPT)は、スフィンゴ脂質合成に最初に関与する段階を触媒する。SPTは、パルミトイル補酵素Aのパルミチン酸をセリンと縮合させ、すべてのスフィンゴ脂質に特徴的である独特なアミノ脂質骨格への最初の前駆体であるケトスフィンガニンを産生する(K.Hanada他、J.Biol.Chem.1997;272(51):32108〜14)。SPTは、2つの異なるサブユニット、LCB1およびLCB2からなる(B.WeissおよびW.Stoffel、Eur.J.Biochem.1997;249(1):239〜47;WO99/49021も参照)。LCB1およびLCB2遺伝子は、細胞の生存に不可欠であり、SPT活性の変化は、ミバエおよび糸状菌の発育不全(J.Cheng他、Mol.Cell.Biol.2001;21(18):6198〜209;およびT.Adachi−Yamada他、Mol.Cell.Biol.1999;19(10):7276〜86)、およびヒトにおけるI型遺伝性感覚性ニューロパシー(J.L.Dawkins他、Nat.Genet.2001;27(3):309〜12;およびK.Bejaoui他、Nat.Genet.2001;27(3):261〜2)をもたらす。
スフィンゴミエリンは、血漿リポタンパク質および細胞膜における主要なリン脂質の1つである。in vitro研究は、スフィンゴミエリンおよび関連スフィンゴ脂質が、様々な環境において催アテローム発生性であることを証明し、血漿スフィンゴミエリン(SM)含有量と冠状動脈疾患の発生率との間の正の相関を特定している(X.Jiang他、Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000;20:2614〜2618;およびR.D.Williams、他、J.Lipid Res.1986.27:763〜770)。SMおよびその誘導体は、ヒトおよび実験的アテローム硬化性病変において蓄積される(S.L.Schissel他、J Clin Invest.1996;98(6):1455〜64)。
SMとアテローム性動脈硬化症の間の直接的な機序の関連は確立されていないが、入手可能なin vitroデータは、SMが、以下の催アテローム発生性の特性を有することを示唆している。第1に、例えば、HDLおよびトリグリセリドに富んだリポタンパク質のSM含有量の増加は、それぞれレシチン:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)(D.J.BolinおよびA.Jonas、J.Biol.Chem.1996;271(32);19152〜8)およびリポタンパク質リパーゼ(LPL)(I.Arimoto他、J.Lipid Res.1998;39(1):143〜51;I.Arimoto他、Lipids 33:773〜779(1996);およびH.Saito他、Biochimica et Biophysica Acta 1486(2000)312〜320)の活性を妨害することにより、コレステロール逆輸送およびトリグリセリドに富んだリポタンパク質のクリアランスを妨げることが分かっている。マクロファージ膜中のSMが、コレステロール逆輸送を妨害することも証明されている(A.R.Leventhal他、J.Biol.Chem.2001;276(48):44976〜83)。
第2に、SMに富んだリポタンパク質は、動脈壁中のスフィンゴミエリナーゼにより泡沫細胞基質に変換され(S.L.Schissel他、J.Biol.Chem.1998;273(5):2738〜46)、それによって泡沫細胞形成を促進することがある。第3に、セラミドならびにSMの合成および分解の関連産生物は、細胞増殖、活性化およびアポトーシスの強力なレギュレーターであるため(M.Maceyka他、Biochim.Biophys.Acta.2002;1585(2〜3):193〜201)、粥腫の成長および安定性に影響を及ぼすことがある。
スフィンゴ脂質の他の催アテローム発生性作用は、LDL中のSMが、動脈壁においてマクロファージにより放出されるスフィンゴミエリナーゼとのLDLの反応性を高めるという知見を包含する(Ts.Jeong他、J.Clin.Invest.1998;101(4):905〜912)。このプロセスは、LDL凝集と、続く泡沫細胞形成をもたらす(S.L.Schissel他、J.Clin.Invest.1996;98(6):1455〜1464)。形質膜におけるスフィンゴミエリン含有量の増加は、細胞コレステロールのHDLへの転送を妨害することによりコレステロール逆輸送を減らすことも知られている(R.Kronqvist他、Eur.J.Biochem.1999;262:939〜946)。さらに、SPT活性化は、Fas媒介性アポトーシスに強く関与し、粥腫の不安定化を促進する可能性がある。Fas活性化は、マクロファージ(P.M.YaoおよびI.Tabas、J.Biol.Chem.2000;275:23807〜23813)および平滑筋細胞(A.C.Knapp他、Athero.2000;152:217〜227)においてアポトーシスを引き起こす。Fas活性化は、SPTの産生物かつSM前駆体であるセラミドのde novo合成に依存する(A.Cremesti他、J.Biol.Chem.2001;276:23954〜23961)。
コレステロール合成を調節する遺伝子は、それらのプロモーター領域にステロール調節エレメント(SRE)を含有する(J.D.Horton、J.L.GoldsteinおよびM.S.Brown、J.Clin.Invest.2002;109(9):1125〜31)。SREは、いくつかの中間段階を経て、細胞内遊離コレステロールにより制御される(M.S.BrownおよびJ.L.Goldstein、Cell.1997;89(3):331〜40)。主要な形質膜成分であるSMは、遊離コレステロールに高い親和性を有する(T.S.Worgall他、J.Biol.Chem.200;277(6):3878〜85;およびV.Puri他、J.Biol.Chem.2003;278(23):20961〜70)。スフィンゴミエリナーゼ処理によるSM枯渇は、小胞体へのコレステロール移行の増加およびSREBP切断の抑制を引き起こすことが報告されている(S.Sheek、M.S.BrownおよびJ.L.Goldstein、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997;94(21):11179〜83)。
SPT阻害薬は、セラミド産生、および結果として生じる心筋細胞(D.Dyntar他、Diabetes 2001;50:2105〜2113)およびインスリン産生膵β細胞(M.Shimabukuro他、Proc.Nat.Acad.Sci.1998;95(5):2498〜2502)におけるアポトーシスをブロックすることが知られている。SPT阻害は、前糖尿病fa/faラットの島細胞のアポトーシスを予防する(M.Shimabukuro他、J.Biol.Chem.1998;273(49):32487〜90)。最近の知見は、パルミテートが、セラミド生合成を介してプレプロインスリン遺伝子発現を阻害することも証明した。SPT阻害は、ラット島細胞培養においてプレプロインスリンの発現を回復させ、インスリン産生を改善した(C.L.Kelpe他、J.Biol.Chem.2003;278(32):30015〜21)。
ミリオシンは、真菌(Y.Miyake他、Biochem.Biophys.Res.Commun.1995;211(2):396〜403)から単離された知られているセリンパルミトイルトランスフェラーゼ(SPT)阻害薬であり(K.Hanada他、Biochem.Pharmacol.2000;59:1211〜1216;およびJ.K.Chen他、Chemistry & Biology 1999;6:221〜235)、市販されており、強力な免疫抑制活性を有することが知られている(T.Fujita他、J.Antibiot.(Tokyo)1994;47(2):208〜15)。ミリオシンは、SPTを阻害するその能力と無関係にTリンパ球における成長阻害を介して免疫調節特性を有することが明らかにされている。
Serine palmitoyl transferase inhibitor suppresses HCV replication in a mouse model、Biochemical and Biophysical Research Communications、2006、Jul 21;346(1):67〜73という論文は、C型肝炎感染の治療におけるSPT阻害の可能性について記載している。抗ウイルス応用例も、Sakamoto,H.、Okamoto,K.、Aoki,M.、Kato,H.、Katsume,A.、Ohta,A.、Tsukuda,T.、Shimma,N.、Aoki,Y.、Arisawa,M.、Korara,M.、およびSudoh,M.Host sphingolipid biosynthesis as a target for hepatitis C virus therapy.Nature Chemical Biology 1:333〜337(2005)およびMizrachi,Y.、Harish,Z.、Sundaram,S.K.、およびRubinstein,A.L−Cycloserin,and inhibitor of sphingolipid biosynthesis,inhibits HIV−1 cytopathic effects,replication,and infectivity.J.Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovology 11:137〜141(1996)で論じられている。
セラミド活性の阻害は、肺気腫の治療に有用である可能性がある。Petrache,I.、Natarajan,V.、Zhen,L.、Medler,T.R.、Richter,A.T.、Cho,C.、Hubbard,W.C.、Berdyshev,E.V.、およびTuder,R.M.Ceramide upregulation causes pulmonary cell apoptosis and emphysema−like disease in mice.Nature Medicine 11、No.5:491〜498(2005)。
アポトーシスは、敗血症における複数の臓器機能不全の一因となる。セラミドは、アポトーシス経路の重要なメディエーターである。したがって、SPT阻害薬は、敗血症においてセラミドレベルを下げて疾患を管理するための新規な療法である可能性がある。Power,C.、Fanning,N.、およびRedmond,H.P.Cellular Apoptosis and organ injury in sepsis:A review.Shock 18:197〜211(2002);Russell,J.A.Management of Sepsis.N.Engl.J.Med.355:1699〜1713(2006);およびThevissen,K.、Francois,I.E.J.A.、Winderickx,J.、Pannecouque,C.、およびCammune,B.P.A.Ceramide involvement in apoptosis and apoptotic diseases.Mini−Rev.in Med.Chem.6:699〜709(2006)を参照されたい。
イオン化放射線または他の細胞ストレス、例えば、頭頸部癌を治療するのに使用されるイオン化放射線に起因する口腔粘膜炎に関連する毒性は、SPT阻害薬で治療される可能性がある。Hwang,D.、Popat,R.、Bragdon,C.、O’Donnell,K.E.、Sonis,S.T.Effects of ceramide inhibition on experimental radiation−induced oral mucositis.Oral Surg.Med.Oral Pathol.Radiol.Endod.100:321〜329(2005)を参照されたい。
網膜変性の治療管理におけるスフィンゴ脂質代謝の酵素の使用は、Acharya,U.、Patel,S.、Koundakjian,E.、Nagashima,K.、Han,X.、およびAcharya,J.K.Modulating sphingolipid biosynthetic pathway rescues photoreceptor degeneration.Science 299:1740〜1743(2003)で論じられている。
インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、感染に対する感受性、創傷治癒遅延および高血圧症を包含する代謝X症候群、2型糖尿病ならびにクッシング病の病理に対する異常なセラミド蓄積の寄与についての再検討は、Summers,S.A.およびNelson,D.H.A role for sphingolipids in producing the common features of type 2 diabetes,metabolic syndrome X and Cushing’s syndrome.Diabetes 54:591〜602(2005)で論じられている。
特にメタボリック症候群との関連で、スフィンゴ脂質についての催アテローム発生性の役割は、Rekhter,M.およびKarathanasis,S.Sphingolipids in atherosclerosis:a metabolic underpinning of vascular disease.Future Lipidol.1(5):605〜614(2006)で論じられている。
WO01/80903は、血漿スフィンゴミエリン濃度に基づいたアテローム性動脈硬化症の検出および治療を開示している。WO02/074924および米国特許第2002/0197654号、Thromb.Haemost.、2001;86:1320〜1326は、哺乳類の細胞において正常および過増殖性のセリンパルミトイルトランスフェラーゼ発現のレベルを比較して測定するための方法および癌を検出することまたは再狭窄を治療することなどのその用途を開示している。米国特許第2003/9996022号は、スフィンゴ脂質およびそれらの代謝産物、特に、スフィンゴシン(SPH)およびスフィンゴシン1−リン酸(S−1−P)の産生および/または生物学的活性を妨害する薬剤を使用することにより心臓血管または脳血管の疾患を治療または予防するのに有用な方法および組成物を開示している。WO01/80715は、対象において急性の臨床的血管事象を予防するのに有用な化合物を特定するための方法を開示している。米国特許第6,613,322号;米国特許第2003/0026796号およびWO99/11283は、アテローム硬化性血管疾患に罹患している対象を治療するための方法であって、対象において細胞外亜鉛スフィンゴミエリナーゼ活性を下げるのに有効な量の亜鉛スフィンゴミエリナーゼ阻害薬を対象に投与することを含む方法を開示している。
SPTのこれらの生理学的活性に鑑みて、医薬品として有用なSPT阻害薬を特定する必要性が残っている。
本発明は、式
式中、
E1は、NまたはCHから選択され、
E2は、NR、OまたはCRaRbから選択され、
Rは、H、C1〜C3アルキル、−CH2−COOH、−CH2−COO−C1〜C6アルキルであり、
RaおよびRbは、HまたはC1〜C3アルキルから独立して選択され、
Yは、連結基
rは、0〜2の整数であり、
r’は、1〜3の整数であり、
r’’は、1〜3の整数であり、
Xは、H、ハロゲン、OH、オキソまたは=NOR’であり、R’は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(C1〜C3アルキル)−C3〜C6シクロアルキルであり、
B環は、
mおよびnは、各々独立して0〜2であり、
Aは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、炭素環、またはヘテロ環であり、アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環基の各々は、R3およびR4により置換されていてもよく、
R1は、
a)H、ハロゲン、CN、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、S(O)2NR5R6、およびOHにより置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または
b)式
Lは、結合、C1〜C3アルキレン基、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(O)O−、−S(O)p−および−S(O)2NR5−から選択される連結基であり、
pは、0〜2であり、
Dは、−(CH2)0〜3−炭素環および−(CH2)0〜3−ヘテロ環から選択される部分を表し、各々は、OH、オキソ、CN、NH2、NO2、CF3、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−NHC(O)R5、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−(CH2)0〜3−C(O)R5、−(CH2)0〜3−C(O)OR5、−(CH2)0〜3−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、およびS(O)2NR5R6から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、および−S−C1〜C3アルキル基は、OHにより置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基は、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、−(CH2)0〜3−炭素環および−(CH2)0〜3−ヘテロ環から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニルの群から選択され、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニル基は、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、NRyRz、−C(O)NRyRz、COORy、−C1〜C3アルキル−OH、−S(O)r’’’−Ryから独立して選択され、
RyおよびRzは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
r’’’は、1または2から選択される整数であり、
またはR3およびR4は、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
本明細書で使用するスピロ、スピロ環またはスピロ環式という用語は、両方に共通している炭素原子により結ばれている2つの環を指す。
本明細書で使用する炭素環または炭素環式という用語は、炭素環原子のみを有する完全飽和、部分飽和または不飽和のC3〜C10単環式または二環式環を示す。二環式炭素環は、縮合型またはスピロ環式の環系であってよい。C3〜C10炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル環などの完全飽和シクロアルキル環;シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセン環などの部分飽和炭素環式基;インデン、2,3−ジヒドロ−インデンおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン基などの二環式部分;ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[3.2.1]オクタンおよびビシクロ[3.1.1]ヘプタン基などの架橋部分;ならびにスピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘキサン、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[3.4]オクタン、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカンおよびスピロ[5.5]ヘンデカンなどのスピロ環式炭素環を包含する。不飽和炭素環式部分は、フェニルおよびナフチル基を包含する。
本明細書で使用するヘテロ環またはヘテロ環式という用語は、O、SまたはNから選択される1〜5個の環ヘテロ原子を有する完全飽和、部分飽和または不飽和の3〜12員の単環式または二環式環を示す。二環式ヘテロ環は、縮合型またはスピロ環式の環系であってよい。単環式または二環式のヘテロ環は、上記に記載されているように、単独およびR3およびR4から形成される縮合型またはスピロ環式の基と一緒に、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、アジリン、チレン(thirene)、オキセタン、オキサゼチジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサチアゾール、オキサジアゾロン、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソピラゾール、ジアジン、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、オキサチアゾール、トリアジン、チアジン、ジチアジン、テトラジン、ペンタジン(pentazine)、ピラゾリジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、イソチオフェン、テトラジン、トリアジン、モルホリン、チアジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピリジン、ピラン、チオピラン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、アゼパン、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタピロール、アザ−ビシクロ−ノナン、インドール、インドリン、イソインドリン、インドリジン、オクタヒドロ−イソインドール、2−アザスピロ[4.5]デカン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、8−アザスピロ[4.5]デカン、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン、1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランを包含する。スピロ環式ヘテロ環の例は、オキサスピロ[2.3]ヘキサン、1−オキサスピロ[3.4]オクタン、1−オキサスピロ[2.5]オクタン、2−オキサスピロ[4.5]デカン、2,6−ジアザスピロ[3.2]ヘプタン、アザスピロ[2.5]オクタン、6−アザ−スピロ[2.5]オクタン、1,6−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン、7−アザ−スピロ[3.5]ノナン、3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン、8−アザスピロ[4.5]デカン、1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8−ジアザスピロ[5.5]ヘンデカン、3,9−ジアザスピロ[5.5]ヘンデカンおよび1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンを包含する。
ヘテロ環について上記に列挙されている用語は、列挙されている基について各々の可能な原子配向を包含することが理解されるであろう。例えば、オキサジアゾールという用語は、1,2,3−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾールおよび1,2,4−オキサジアゾールを包含し、チアジアゾールという用語は、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,5−チアジアゾールおよび1,3,4−チアジアゾールを包含し、ジアゼピンという用語は、1,3−ジアゼピンおよび1,4−ジアゼピン基を包含する。
ハロまたはハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIを指す。ハロアルキルという用語は、1個のハロゲン置換基から原子価要件により許される最大数のハロゲン置換基までを有するアルキル基を指す。例は、−CH2F、−CF3、−CH2−CF3、−CF2−CF3を包含する。
アルキル基、アルケニル基ならびに本明細書で論じられているアルコキシおよびチオアルコキシ基のアルキル部分は、指示されている炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖基を包含し、例えば、メチル、メトキシ、チオメチル、エチル、スチレン、プロピル、イソプロピル、イソプロピルオキシ、アリル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペニル(penyl)、イソペンチルおよび2−メチルブチル基を包含する。
R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成することができる。ヘテロ環式スピロ環リングは、O、SまたはNから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有することがあり、それらの例は、縮合したモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびジヒドロフラン基を包含する。
mまたはnが0である場合は、説明においてBに相当する環の3と5位の炭素原子または2と6位の炭素原子間の単結合、すなわち、それぞれ3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン環または6−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを示すことが理解されるであろう。
化合物の別の群は、式(II)
化合物の他の群は、式(III)
化合物のある群は、式IV
式中、
Rは、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R2は、H、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニルの群から選択され、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニル基は、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基は、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Aは、5または6員の炭素環またはヘテロ環であり、各々は、R3およびR4により置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキル、NRyRz、−C(O)NRyRz、COORy、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、
Ryは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび−CH2−C3〜C6シクロアルキルから選択され、
Rzは、HまたはC1〜C6アルキルであり、
またはR3およびR4は、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する。
Rが、HまたはC1〜C3アルキルであり、
R2が、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルの群から選択され、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキル基が、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基が、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6が、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Aが、R3およびR4により置換されていてもよい5または6員のシクロアルキル基であり、
R3およびR4が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、
またはR3およびR4が、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する別の群、または薬学的に許容できるその塩は、式IVの化合物の群の範囲内にある。
R2が、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルの群から選択され、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキル基が、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基が、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6が、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
Aが、R3およびR4により置換されていてもよい5または6員のシクロアルキル基であり、
R3およびR4が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、
またはR3およびR4が、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する別の群、または薬学的に許容できるその塩は、式IVの化合物の群の範囲内にある。
Rが水素であり、R2が、ハロゲンまたはCF3であり、R5およびR6が、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され、Aが、R3およびR4により置換されているシクロヘキシル基であり、R3およびR4が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、またはR3およびR4が、一緒になって、スピロの3、4、5または6員の炭素環式を形成する化合物の他の群、または薬学的に許容できるその塩は、式IVにより表される上記の群の各々の範囲内にある。
化合物の別の群は、式V
R2が、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルから選択され、C1〜C3アルコキシおよびC1〜C3アルキル基が、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R5が、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基が、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6が、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
部分
R5が、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基が、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6が、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
部分
R3およびR4が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、
またはR3およびR4が、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、式Vにより表される化合物の群の範囲内にある。
R2が、H、ハロゲンまたはCF3であり、R5およびR6が、HおよびC1〜C6アルキルから独立して選択され、Aが、(3aS、6aR)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール基またはR3およびR4により置換されているピペリジンもしくはピロリジン基であり、R3およびR4が、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、および−C1〜C3アルキル−OHから独立して選択され、またはR3およびR4が、一緒になって、スピロの3、4、5または6員の炭素環式を形成する化合物の他の群、または薬学的に許容できるその塩は、式Vにより表される上記の群の各々の範囲内にある。式Vにより表される上記に記載されている化合物の範囲内にある他の群は、R2およびR5が、水素であり、R6が、C1〜C6アルキルである化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩である。
R1が、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)NH−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)、または少なくとも1個の環窒素原子を有する上記で定義されているようなヘテロ環である別の群は、本明細書に記載されている群の各々の範囲内にある。窒素含有ヘテロ環の非限定的な例は、アジリジン、アゼチジン、アジリン、オキサゼチジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサチアゾール、オキサジアゾロン、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソピラゾール、ジアジン、オキサジン、ジオキサジン、オキサジアジン、チアジアジン、オキサチアゾール、トリアジン、チアジン、ジチアジン、テトラジン、ペンタジン、ピラゾリジン、テトラジン、トリアジン、モルホリン、チアジン、ピペラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピリジン、アゼピン、ジアゼピン、トリアゼピン、アゼパン、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ−ビシクロ−ノナン、インドール、インドリン、イソインドリン、インドリジン、オクタヒドロ−イソインドール、2−アザスピロ[4.5]デカン、6−アザスピロ[2.5]オクタン、7−アザスピロ[3.5]ノナン、8−アザスピロ[4.5]デカン、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン、1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン、プリン、インダゾール、2,6−ジアザスピロ[3.2]ヘプタン、アザスピロ[2.5]オクタン、6−アザ−スピロ[2.5]オクタン、1,6−ジアザ−スピロ[2.5]オクタン、7−アザ−スピロ[3.5]ノナン、3−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン、8−アザスピロ[4.5]デカン、1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8−ジアザスピロ[5.5]ヘンデカン、3,9−ジアザスピロ[5.5]ヘンデカンおよび1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンを包含する。
本発明の別の態様は、
E2が、CRaRbであり、
RaおよびRbが、Hであり、
R2が、Hまたはフルオロであり、
R1が、−C(O)NR5R6であり、
R5およびR6が、Hであり、
Xが、オキソであり、
R3およびR4が、Hであり、
Aが、オクタヒドロ−シクロペンタピロールである上記に記載されているような式IIの化合物、
または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
E2が、CRaRbであり、
RaおよびRbが、Hであり、
R2が、Hまたはフルオロであり、
R1が、−C(O)NR5R6であり、
R5およびR6が、Hであり、
Xが、オキソであり、
R3およびR4が、Hであり、
Aが、オクタヒドロ−シクロペンタピロールである上記に記載されているような式IIの化合物、
または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。
好ましい化合物は、1−(1−{2−[ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
好ましい化合物は、1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
好ましい塩は、構造
本発明の化合物は、哺乳動物においてセリンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害または変調するのに有用である。それらは、2型糖尿病、1型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群(X症候群と呼ばれることがある)、クッシング病、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、網膜変性障害、肺気腫、敗血症、肝損傷、悪液質、C型肝炎およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)を包含するウイルス感染症ならびに炎症性障害を治療または改善する方法で使用することができる。本発明の化合物を使用し、膵島β細胞の損傷または喪失(インスリン依存性糖尿病に関連するものを包含する膵β細胞アポトーシスの場合などで)を予防することもできる。これらの方法の各々における本発明の化合物の使用は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む。
本発明の化合物を使用して、ウイルス、アルコール関連または再灌流傷害による肝損傷を治療、最小化または予防することもできる。それらは、島移植または肝移植などにおける移植前、移植中および移植後の組織の保護に有益であることもある。本発明の化合物を使用し、培養中の肝臓の細胞および組織を保存することができる。
本発明は、哺乳動物において高密度リポタンパク質(HDL)血漿レベルを上昇させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む方法も含む。
薬学的に許容できる本発明の化合物の塩は、それらの酸付加塩および塩基塩(二塩を包含する)を包含し、当技術分野においてよく知られている方法により製造することができる。適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を包含する。適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。適当な塩の総説については、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Phamaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたい。薬学的に許容できるこれらの化合物の塩は、必要に応じて、化合物の溶液と望ましい酸または塩基を混ぜ合わせることにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過により集めるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物、および結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであってよい他の溶媒和物を包含する。
本発明の化合物は、それらの多形性および異性形態(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する)ならびにそれらの同位体標識形態を包含する。
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有していないことがある式(I)の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば、加水分解切断により、望ましい活性を有する式(I)の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。[プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見いだすことができる。]
プロドラッグは、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているような「プロモイエティ(pro−moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより製造することができる。そのようなプロドラッグの一部の例は、(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合はそのエステル、例えば、水素の、(C1〜C8)アルキルまたはベンジル基による置き換え、(ii)化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合はそのエーテル、例えば、水素の、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによる置き換え、および(iii)化合物が一級または二級アミノ官能基(−NH2またはRがHではない−NHR)を含有する場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の、(C1〜C10)アルカノイルによる置き換えを包含する。
1個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することがある。ある化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基またはシクロアルキル基を含有する場合、幾何学的なcis/trans(すなわちZ/E)異性体が可能である。その化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性の異性(「互変異性」)が存在することがある。その結果、単一の化合物が2種以上のタイプの異性を示すことがある。2種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの1個または複数の混合物を包含する式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、特許請求の範囲に記載されている本発明の化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、D−乳酸塩もしくはL−リシンであるか、またはラセミである、例えば、DL−酒石酸塩もしくはDL−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離することができる。個々の鏡像異性体を調製/分離するための従来技法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割を包含する。代替方法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段により対応する純粋な1個または複数の鏡像異性体に変換することができる。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、不斉固定相ならびにイソプロパノール0〜50%、典型的には、2%〜20%、およびアルキルアミン0〜5%、典型的には、ジエチルアミン0.1%を含有する炭化水素、典型的には、ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による樹脂上のクロマトグラフィー、典型的には、HPLCを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来技法により分離することができる。[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)を参照されたい。]
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という用語は、互換的に使用され、疾患の発症遅延および/または発症するか、もしくは発症することが予想されるような症状の重症度の軽減を示すことが意図されている。用語は、存在する疾患症状を改善すること、追加の症状を予防すること、および症状の根底にある代謝的原因を改善または予防することをさらに包含する。患者の疾患および状態に応じて、本明細書で使用する「治療」という用語は、治癒的、姑息的および予防的な治療のうちの1つまたは複数を包含することがある。
薬学的使用を意図した本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤(solid plugs)、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
薬学的に有効な量の本発明の1種または複数の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む薬学的に有用な製剤は、よく知られている方法により調製することができる。そのような担体、賦形剤および方法の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。適当な製剤は、経口、局所、経皮、全身および非経口製剤を包含する。例えば、有用な剤形は、すべてが薬学技術において知られている方法を用いる丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤、乳剤、液剤、懸濁剤、食用フィルム剤、経皮形態、注射剤、静脈内および他の従来剤形を包含する。本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤;ロゼンジ剤(液体入りを包含する)、咀嚼剤(chews);多粒子剤およびナノ粒子剤;ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤(粘膜付着性を包含する)、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
液状製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えば、サシェから、固体の再構成により調製することもできる。
本発明の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には、剤形の5重量%〜60重量%を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは、5重量%〜20重量%を占めるものとする。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第2リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を占め、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めることがある。また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは、0.5重量%〜3重量%を占める。他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。例示的錠剤は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%〜約90重量%、希釈剤約0重量%〜約85重量%、崩壊剤約2重量%〜約10重量%、および滑沢剤約0.25重量%〜約10重量%を含有する。錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。代替方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すことができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。錠剤の製剤化は、当技術分野においてよく知られている。議論は、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻」、Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.、1980(ISBN 0−8247−6918−X)中に見いだされる。
上記で論じられている様々なタイプの投与のための上記製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
本明細書の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Verma他、Pharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001)中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、WO00/35298に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、経皮的に(dermally)または経皮的に(transdermally)投与することもできる。この目的にとって典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる[例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(October 1999)を参照。]
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全1日量は、典型的には、言うまでもなく投与方法に応じて、約10mg〜約750mgの範囲、約50mg〜約600mgの範囲または約100mg〜約500mgの範囲にある。全1日量は、1回量または分割量で投与することができる。これらの用量は、約65〜70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
本発明の化合物は、インスリン、インスリン類似体、インクレチン、インクレチンの類似体および模倣体(エクセネチド(exenetide)、リラグルチドおよびCJC−1131など)、グルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド類似体、エキセンジン、エキセンジン類似体、PACAPおよびVIP類似体、スルホニル尿素(トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクラジド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリキドンおよびグリメピリドなど)、ビグアナイド(メトホルミンなど)、cr−グルコシダーゼ阻害薬、アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害薬、カスパーゼ阻害薬、およびPPARリガンド(チアゾリジンジオン ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンなど)を包含するそのような状態を治療するための当技術分野において知られている薬学的に有用な用量の薬剤と組み合わせて、上記に記載されている方法で使用することができる。
これらの知られている薬剤は、それらが現在使用されている用量およびレジメンで本明細書に記載されている化合物を併せて投与することができる。用量およびレジメンの説明は、2006 Physicians’ Desk Reference(第60版、ISBN 1563635267)、Thompson PDR刊行、Montvale、NJ 07645−1742などにおいて、当技術分野において容易に入手可能である。
本発明の化合物の調製
本発明は、有機合成の熟練者が様々な方法で調製することができる化合物を含有している。本明細書に概説されている化合物は、合成有機化学者により典型的に使用される方法と一緒に、以下に記載されている方法、および合成化学の当業者に一般的に知られているそれらの方法の組合せまたは変形例に従って合成することができる。本発明における化合物の合成経路は、以下に示すスキームに概説されている方法に限定されるものではない。当業者は、以下に示される合成スキームを用い、本発明において特許請求の範囲に記載されている化合物を合成することができるであろう。個々の化合物は、様々な官能基を容易にするために、反応条件の操作を必要とすることがある。当業者に知られている様々な保護基が必要とされることがある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラムで行うことができる。また、逆相HPLCまたは再結晶を用いることができる。以下の非限定的な説明は、本発明の化合物を合成するための方法も明らかにしている。本明細書の説明において使用される一般的な検出方法:本明細書の1H NMRスペクトルデータは、Varian 400U(400MHz核磁気共鳴)機器を用いることにより取得した。液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)データは、Agilent 1100 Series LC/MSDシステムを用いて取得し、発色団を有する化合物についての保持時間(分)は、標準的な分析用LC法:グラジエント=4分かけて0〜100%溶媒B。流速=1.5mL/分。溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む水、溶媒B=0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。カラム=Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mm、45℃を用いることにより決定した。陽イオンおよび陰イオンの大気圧化学イオン化(APCI)質量得分析スペクトルは、オープンアクセスモードで操作するMicromass Platform LC質量分析計で取得した。試料は、Gilson 215オートサンプラーを用いてループ注入により、Hewlett−Packard HP1100 HPLCにより送達される200μL/分で流れる80:20アセトニトリル:水の移動相中に導入した。質量分析計のソースおよびプローブ温度は、それぞれ150℃および450℃とした。コーン電圧は、望ましいフラグメンテーションパターンに応じて10〜30Vとし、一方、コロナピンは、陽イオンでは3.5kVに、陰イオンモードでは3.0kVに保った。
本発明は、有機合成の熟練者が様々な方法で調製することができる化合物を含有している。本明細書に概説されている化合物は、合成有機化学者により典型的に使用される方法と一緒に、以下に記載されている方法、および合成化学の当業者に一般的に知られているそれらの方法の組合せまたは変形例に従って合成することができる。本発明における化合物の合成経路は、以下に示すスキームに概説されている方法に限定されるものではない。当業者は、以下に示される合成スキームを用い、本発明において特許請求の範囲に記載されている化合物を合成することができるであろう。個々の化合物は、様々な官能基を容易にするために、反応条件の操作を必要とすることがある。当業者に知られている様々な保護基が必要とされることがある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系で溶出されるシリカゲルカラムで行うことができる。また、逆相HPLCまたは再結晶を用いることができる。以下の非限定的な説明は、本発明の化合物を合成するための方法も明らかにしている。本明細書の説明において使用される一般的な検出方法:本明細書の1H NMRスペクトルデータは、Varian 400U(400MHz核磁気共鳴)機器を用いることにより取得した。液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)データは、Agilent 1100 Series LC/MSDシステムを用いて取得し、発色団を有する化合物についての保持時間(分)は、標準的な分析用LC法:グラジエント=4分かけて0〜100%溶媒B。流速=1.5mL/分。溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む水、溶媒B=0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。カラム=Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mm、45℃を用いることにより決定した。陽イオンおよび陰イオンの大気圧化学イオン化(APCI)質量得分析スペクトルは、オープンアクセスモードで操作するMicromass Platform LC質量分析計で取得した。試料は、Gilson 215オートサンプラーを用いてループ注入により、Hewlett−Packard HP1100 HPLCにより送達される200μL/分で流れる80:20アセトニトリル:水の移動相中に導入した。質量分析計のソースおよびプローブ温度は、それぞれ150℃および450℃とした。コーン電圧は、望ましいフラグメンテーションパターンに応じて10〜30Vとし、一方、コロナピンは、陽イオンでは3.5kVに、陰イオンモードでは3.0kVに保った。
スキーム1は、本発明のベンゾイミダゾール化合物を調製するための一般的方法について記載している。
反応条件:a)4−アミノ−1−BocN−ピペリジン、DIEA、DMF b)ラネーNi/CH2Cl2 c)CDI/CH2Cl2 室温、d)NaOH/MeOH e)HNR1R3、EDC、HOBt DMF、f)TFA/CH2Cl2、室温、g)R2C(O)CH2−ClまたはBr、DIEA、DMF 室温、h)NaBH4、EtOH、i)TFA/DCM、次いでR2C(O)CH2Cl、DIEA、DMF 室温、j)NaOH/MeOH
4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸メチルエステルの調製
tert−ブチル4−{[4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−{[2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
メチル1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの調製
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の調製
tert−ブチル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
N−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;トリフルオロ酢酸塩の調製
(実施例1)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例2)
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
CHN計算値(1.19HCl):C、56.19;H、5.18;N、11.91;総Cl、16.51 実測値:C、56.56;H、5.13;N、11.94;総Cl、16.8
メチル2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエート(Chem.Abst.登録番号125568−71−0)の調製
tert−ブチル4−{[5−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−{[2−アミノ−5−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
メチル1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの調製
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の調製
tert−ブチル4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
(実施例3)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例4)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例5)
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−4−[6−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−4−[6−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジニウムクロリド
(実施例6)
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−4−[6−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−4−[6−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジニウムクロリド
(実施例7)
4−(5−カルボキシ−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジニウムクロリド
4−(5−カルボキシ−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジニウムクロリド
(実施例8)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
2−ブロモ−1−(4−エチルフェニル)エタノン(Chem.Abstr.登録番号2632−14−6)の調製
(実施例9)
1−[2−(4−エチルフェニル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4−エチルフェニル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
(実施例10)
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
2−クロロ−1−シクロヘキシルエタノン(Chem.Abstr.登録番号1892−09−7)の調製
(実施例11)
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4,4−ジ−フルオロ−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
2−クロロ−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)エタノンの調製
(実施例12)
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
2−クロロ−1−(4−メチルシクロヘキシル)エタノンの調製
1HNMR(CDCl3):δ 4.16(s,2H)、1.72〜1.98(m,4H)、1.22〜1.65(m,6H)および0.85〜1.05(m,3H)。
(実施例13)
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4−tert−ブチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
1−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−2−クロロエタノンの調製
(実施例14)
1−{1−[2−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
2−クロロ−1−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エタノン(00−06)の調製
(実施例15)
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
4−メトキシ−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸の調製
1HNMR(CDCl3):δ 3.22(s,1H)、3.15(s,3H)、2.18〜2.36(m,1H)、1.9(d,2H)、1.5〜1.82(m,5H)、1.2〜1.32(m,2H)および1.1(s,3H)。質量分析:(M−1)171 C9H16O3としての計算値。
4−メトキシ−4−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
2−クロロ−1−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−エタノンの調製
(実施例16)
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−メチル−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製
2−クロロ−1−(1−メチル−シクロヘキシル)−エタノンの調製
(実施例17)
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
反応条件:a)ジ−t−ブチル−マロネート、NaH、DMF、0℃、b)ラネーNi/MeOH c)N−Cbz−4−ピペリドン、DCE、Na(OAc)3BH d)トルエンスルホン酸、トルエン還流 e)NaOH/MeOH、80℃、f)NH2CH3、EDC、HOBt、DMF g)10%Pd/C、H2、h)RC(O)CH2Cl、DIEA、DMF 室温、i)NaBH4、EtOH。CDI/DCM 室温
メチル3−フルオロ−4−ニトロベンゾエートの調製
ジ−tert−ブチル[5−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]マロネートの調製
ジ−tert−ブチル[2−アミノ−5−(メトキシカルボニル)フェニル]マロネートの調製
ジ−tert−ブチル[2−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−5−(メトキシカルボニル)フェニル]マロネートの調製
メチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレートの調製
1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸の調製
ベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
N−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イルインドリン−5−カルボキサミドの調製
(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールの調製
4,4−ジメチルピペリジンの調製
2−クロロ−1−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−エタノンの調製
(実施例18)
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
(実施例19)
1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
(実施例20)
1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウム硫酸水素塩
1)4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4−アミノ安息香酸メチル(10.11g、66.88ミリモル)、ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(18.58g、79.61ミリモル)および酢酸(4.0mL、69.88ミリモル)をジクロロメタン(100mL)に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.05g、99.32ミリモル)を2時間かけて少量ずつ加えた。混合物を4時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、5%水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。混合物を1時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄して濃縮乾固した。メチルt−ブチルエーテル(100mL)と、続いて、ヘプタン(100mL)を加えた。スラリーを撹拌して濾過した。ケーキを1:1ヘプタン/メチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率80%で白色の粉末として4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(19.71g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)369(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85(d,2H)、7.35(m,5H)、6.54(d,2H)、5.13(s,2H)、4.15(m,2H)、3.84(s,3H)、3.51(m,1H)、3.01(m,2H)、2.06(m,2H)、1.38(m,2H)。
1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウム硫酸水素塩
1)4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4−アミノ安息香酸メチル(10.11g、66.88ミリモル)、ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(18.58g、79.61ミリモル)および酢酸(4.0mL、69.88ミリモル)をジクロロメタン(100mL)に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.05g、99.32ミリモル)を2時間かけて少量ずつ加えた。混合物を4時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、5%水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと加えた。混合物を1時間にわたって撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄して濃縮乾固した。メチルt−ブチルエーテル(100mL)と、続いて、ヘプタン(100mL)を加えた。スラリーを撹拌して濾過した。ケーキを1:1ヘプタン/メチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率80%で白色の粉末として4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(19.71g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)369(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85(d,2H)、7.35(m,5H)、6.54(d,2H)、5.13(s,2H)、4.15(m,2H)、3.84(s,3H)、3.51(m,1H)、3.01(m,2H)、2.06(m,2H)、1.38(m,2H)。
2)4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(101.00g、274ミリモル)、ピリジン(33.3mL、412ミリモル)を酢酸エチル(1L)に加えた。塩化クロロアセチル(33.0mL、414ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。水を加え、混合物を10分にわたって撹拌した。有機層を分離し、10%水性塩化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。メチルt−ブチルエーテル(600mL)を加えた。スラリーを1時間にわたって室温にて撹拌し、濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率90%で白色の粉末として4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(109.71g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)446(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(d,2H)、7.28(m,5H)、7.21(d,2H)、5.02(brs,2H)、4.77(m,1H)、4.21(m,2H)、3.95(s,3H)、3.67(m,2H)、2.86(m,2H)、1.82(m,2H)、1.25(m,2H)。
4−(4−メトキシカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(101.00g、274ミリモル)、ピリジン(33.3mL、412ミリモル)を酢酸エチル(1L)に加えた。塩化クロロアセチル(33.0mL、414ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。水を加え、混合物を10分にわたって撹拌した。有機層を分離し、10%水性塩化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。メチルt−ブチルエーテル(600mL)を加えた。スラリーを1時間にわたって室温にて撹拌し、濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率90%で白色の粉末として4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(109.71g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)446(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(d,2H)、7.28(m,5H)、7.21(d,2H)、5.02(brs,2H)、4.77(m,1H)、4.21(m,2H)、3.95(s,3H)、3.67(m,2H)、2.86(m,2H)、1.82(m,2H)、1.25(m,2H)。
3)メチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート
4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(90g、202.3ミリモル)、Pd(OAc)2(2.27g、10.1ミリモル)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.04g、20.23ミリモル)を2−メチルテトラヒドロフラン(900mL)およびイソプロパノール(180mL)に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン(42.3mL 303.4ミリモル)を加えた。混合物を80℃まで加熱し、2時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物をセライトに通して熱時濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を15℃まで冷却して1時間にわたって撹拌した。スラリーを濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率80%で灰色がかった白色の粉末としてメチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート(66.1g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)409(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.95(dd,1H)、7.90(d,1H)、7.38(m,5H)、6.96(d,1H)、5.16(s,2H)、4.42(m,3H)、3.89(s,3H)、3.55(s,2H)、2.90(m,2H)、2.33(m,2H)、1.72(m,2H)。
4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(90g、202.3ミリモル)、Pd(OAc)2(2.27g、10.1ミリモル)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(6.04g、20.23ミリモル)を2−メチルテトラヒドロフラン(900mL)およびイソプロパノール(180mL)に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン(42.3mL 303.4ミリモル)を加えた。混合物を80℃まで加熱し、2時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物をセライトに通して熱時濾過し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を15℃まで冷却して1時間にわたって撹拌した。スラリーを濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率80%で灰色がかった白色の粉末としてメチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート(66.1g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)409(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.95(dd,1H)、7.90(d,1H)、7.38(m,5H)、6.96(d,1H)、5.16(s,2H)、4.42(m,3H)、3.89(s,3H)、3.55(s,2H)、2.90(m,2H)、2.33(m,2H)、1.72(m,2H)。
4)1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸
メチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート(27.0g、66.1ミリモル)をアセトニトリル(270mL)および水(270mL)に加えた。混合物を60℃まで加熱した。1N水性水酸化ナトリウム(67mL、67ミリモル)を加えた。混合物を2時間にわたって72℃にて撹拌した。混合物を50℃まで冷却した。水(100mL)中の酢酸(14mL、244.6ミリモル)の溶液を加えた。スラリーを1時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを水で洗浄して真空下で乾燥すると、収率89%で灰色がかった白色の粉末として1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸(23.2g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)395(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(dd,1H)、8.00(d,1H)、7.42(m,5H)、7.04(d,1H)、5.21(s,2H)、4.47(m,3H)、3.61(s,2H)、2.95(m,2H)、2.35(m,2H)、1.72(m,2H)。
メチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート(27.0g、66.1ミリモル)をアセトニトリル(270mL)および水(270mL)に加えた。混合物を60℃まで加熱した。1N水性水酸化ナトリウム(67mL、67ミリモル)を加えた。混合物を2時間にわたって72℃にて撹拌した。混合物を50℃まで冷却した。水(100mL)中の酢酸(14mL、244.6ミリモル)の溶液を加えた。スラリーを1時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを水で洗浄して真空下で乾燥すると、収率89%で灰色がかった白色の粉末として1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸(23.2g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)395(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.07(dd,1H)、8.00(d,1H)、7.42(m,5H)、7.04(d,1H)、5.21(s,2H)、4.47(m,3H)、3.61(s,2H)、2.95(m,2H)、2.35(m,2H)、1.72(m,2H)。
5)ベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸(30.0g、76.1ミリモル)およびCDI(19.0g、117ミリモル)をアセトニトリル(300mL)に加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。テトラヒドロフラン中2Mメチルアミン溶液(90mL、180ミリモル)を加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。1N水性塩酸(300mL)を加えた。混合物を真空蒸留してアセトニトリルを除去した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を0.3N水性水酸化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。酢酸エチル(120mL)と、続いて、ヘプタン(120mL)を加えた。スラリーを2時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを1:1酢酸エチル/ヘプタンで洗浄して真空下で乾燥すると、収率84%で灰色がかった白色の粉末としてベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(26.0g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)408(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.33(brs,1H)、7.74(d,1H)、7.70(s,1H)、7.37(m,5H)、7.11(d,1H)、5.14(s,2H)、4.31(m,3H)、3.56(s,2H)、2.95(m,2H)、2.88(s,3H)、2.35(m,2H)、1.71(m,2H)。
1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボン酸(30.0g、76.1ミリモル)およびCDI(19.0g、117ミリモル)をアセトニトリル(300mL)に加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。テトラヒドロフラン中2Mメチルアミン溶液(90mL、180ミリモル)を加えた。混合物を1時間にわたって室温にて撹拌した。1N水性塩酸(300mL)を加えた。混合物を真空蒸留してアセトニトリルを除去した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を0.3N水性水酸化ナトリウムで洗浄して濃縮乾固した。酢酸エチル(120mL)と、続いて、ヘプタン(120mL)を加えた。スラリーを2時間にわたって室温にて撹拌して濾過した。ケーキを1:1酢酸エチル/ヘプタンで洗浄して真空下で乾燥すると、収率84%で灰色がかった白色の粉末としてベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(26.0g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)408(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.33(brs,1H)、7.74(d,1H)、7.70(s,1H)、7.37(m,5H)、7.11(d,1H)、5.14(s,2H)、4.31(m,3H)、3.56(s,2H)、2.95(m,2H)、2.88(s,3H)、2.35(m,2H)、1.71(m,2H)。
6)(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール
3−アザビシクロ[3,3,0]オクタンHCl(10.0g、67.7ミリモル)をジクロロメタン(120mL)に加えた。混合物を5℃まで冷却した。2M水性炭酸カリウム(69.8mL、139.6ミリモル)を、混合物を10℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を5℃まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)中の塩化クロロアセチル(8.4g)の溶液を、混合物を10℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を10℃にて2時間にわたって撹拌した。有機層を単離し、2M水性炭酸カリウムおよび塩水で洗浄し、濃縮乾固すると、収率95%で明るい褐色の油として(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(12.07g)が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS APCI(m/z)189(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.14(s,2H)、3.73(m,1H)、3.61(m,1H)、3.35(m,1H)、3.28(m,1H)、2.77(m,1H)、2.67(m,1H)、1.87(m,2H)、1.75(m,1H)、1.63(m,1H)、1.47(m,2H)。
3−アザビシクロ[3,3,0]オクタンHCl(10.0g、67.7ミリモル)をジクロロメタン(120mL)に加えた。混合物を5℃まで冷却した。2M水性炭酸カリウム(69.8mL、139.6ミリモル)を、混合物を10℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を5℃まで冷却し、ジクロロメタン(20mL)中の塩化クロロアセチル(8.4g)の溶液を、混合物を10℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を10℃にて2時間にわたって撹拌した。有機層を単離し、2M水性炭酸カリウムおよび塩水で洗浄し、濃縮乾固すると、収率95%で明るい褐色の油として(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(12.07g)が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS APCI(m/z)189(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.14(s,2H)、3.73(m,1H)、3.61(m,1H)、3.35(m,1H)、3.28(m,1H)、2.77(m,1H)、2.67(m,1H)、1.87(m,2H)、1.75(m,1H)、1.63(m,1H)、1.47(m,2H)。
7)N−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イルインドリン−5−カルボキサミド
ベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(20.0g、49.1ミリモル)、10%Pd/c(50%濡れ、5.0g)およびメタノール(300mL)を500mLのパールボトルに加えた。混合物を、3時間にわたって40psiの水素下で振盪した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固すると、収率100%で無色の油としてN−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イルインドリン−5−カルボキサミド(13.42g)が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS APCI(m/z)274(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.75(d,1H)、7.71(s,1H)、7.30(d,1H)、4.34(m,1H)、3.28(s,2H)、3.15(m,2H)、2.88(s,3H)、2.70(m,2H)、2.39(m,2H)、1.67(m,2H)。
ベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(20.0g、49.1ミリモル)、10%Pd/c(50%濡れ、5.0g)およびメタノール(300mL)を500mLのパールボトルに加えた。混合物を、3時間にわたって40psiの水素下で振盪した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固すると、収率100%で無色の油としてN−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イルインドリン−5−カルボキサミド(13.42g)が得られた。この油は、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LC−MS APCI(m/z)274(M+H)+;1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.75(d,1H)、7.71(s,1H)、7.30(d,1H)、4.34(m,1H)、3.28(s,2H)、3.15(m,2H)、2.88(s,3H)、2.70(m,2H)、2.39(m,2H)、1.67(m,2H)。
8)1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
9)1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウム硫酸水素塩
上記化合物についての粉末X線回折を集めるための方法
粉末X線回折パターン
粉末X線回折パターンは、銅放射線源、固定スリット(発散1.0mm、散乱防止1.0mm、受光0.6mm)およびSolex固体検出器を備えたBruker D5000回折計(Madison Wisconsin)を用いて上記化合物について集めた。データは、0.040度のステップサイズおよび1秒のステップ時間を用いて3.0度2θから40.0度2θまで、銅波長Kα1=1.54056およびKα2=1.54439(相対強度0.5)にて平板試料ホルダーからθ−2θゴニオメーター配置で集めた。X線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定されることが好ましい。データを集め、Bruker DIFFRAC Plusソフトウエアを用いて分析した。試料は、試料を石英ホルダーに入れることにより調製した。(Bruker D5000回折計は、SiemansモデルD5000と操作が同様であることに留意されたい。)結果は、0.40の反射幅および1.0の閾値を用いて8%以上の相対強度を有する反射(線)のすべてについて2θ値および相対強度を提供する表1に要約する。
粉末X線回折パターン
粉末X線回折パターンは、銅放射線源、固定スリット(発散1.0mm、散乱防止1.0mm、受光0.6mm)およびSolex固体検出器を備えたBruker D5000回折計(Madison Wisconsin)を用いて上記化合物について集めた。データは、0.040度のステップサイズおよび1秒のステップ時間を用いて3.0度2θから40.0度2θまで、銅波長Kα1=1.54056およびKα2=1.54439(相対強度0.5)にて平板試料ホルダーからθ−2θゴニオメーター配置で集めた。X線管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定されることが好ましい。データを集め、Bruker DIFFRAC Plusソフトウエアを用いて分析した。試料は、試料を石英ホルダーに入れることにより調製した。(Bruker D5000回折計は、SiemansモデルD5000と操作が同様であることに留意されたい。)結果は、0.40の反射幅および1.0の閾値を用いて8%以上の相対強度を有する反射(線)のすべてについて2θ値および相対強度を提供する表1に要約する。
代替方法として、実施例20の化合物は、以下の3つのステップと、続く、上記に記載されているステップ6〜9により製造することができる。
1)4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素
4−アミノ−N−メチルベンズアミド(7.51g、50.00ミリモル)、ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(14.0g、60.0ミリモル)および酢酸(2.86mL、50.0ミリモル)をジクロロメタン(90mL)に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.9g、75ミリモル)を6時間かけて3回に分けて加えた。混合物を18時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、水(20mL)にゆっくりと加えた。3M水性水酸化ナトリウム(50mL)を加えてpHを13まで調整した。有機層を単離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を濃縮乾固した。メタノール(90mL)を加えた。溶液を70℃まで加熱した。イソプロパノール中4.5M塩化水素(12mL、54ミリモル)を加えた。スラリーを2時間にわたって70℃にて、1時間にわたって22℃にて撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率86%で白色の粉末として4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素(17.4g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)368(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.21(brs,1H)、7.69(d,2H)、7.32(m,5H)、6.92(brs,2H)、5.03(s,2H)、3.96(d,2H)、3.53(m,1H)、2.91(brs,2H)、2.70(s,3H)、1.86(d,2H)、1.36(m,2H)。
1)4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素
4−アミノ−N−メチルベンズアミド(7.51g、50.00ミリモル)、ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(14.0g、60.0ミリモル)および酢酸(2.86mL、50.0ミリモル)をジクロロメタン(90mL)に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.9g、75ミリモル)を6時間かけて3回に分けて加えた。混合物を18時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、水(20mL)にゆっくりと加えた。3M水性水酸化ナトリウム(50mL)を加えてpHを13まで調整した。有機層を単離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を濃縮乾固した。メタノール(90mL)を加えた。溶液を70℃まで加熱した。イソプロパノール中4.5M塩化水素(12mL、54ミリモル)を加えた。スラリーを2時間にわたって70℃にて、1時間にわたって22℃にて撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率86%で白色の粉末として4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素(17.4g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)368(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.21(brs,1H)、7.69(d,2H)、7.32(m,5H)、6.92(brs,2H)、5.03(s,2H)、3.96(d,2H)、3.53(m,1H)、2.91(brs,2H)、2.70(s,3H)、1.86(d,2H)、1.36(m,2H)。
2)4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メチルアミノカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素(8.90g、22.0ミリモル)、ピリジン(5.0mL、61.7ミリモル)を酢酸エチル(107mL)に加えた。溶液を15℃まで冷却した。塩化クロロアセチル(2.63mL、33.1ミリモル)を、温度を25℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を3時間にわたって22℃にて撹拌した。水(925mL)を加え、混合物を10分にわたって撹拌した。有機層を分離し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮乾固すると、収率100%で明るい褐色の油として4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メチルアミノカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(9.8g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)445(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.83(d,2H)、7.26(m,5H)、7.15(d,2H)、6.57(d,1H)、5.00(brs,2H)、4.72(m,1H)、4.17(m,2H)、3.63(s,2H)、2.97(d,3H)、2.82(m,2H)、1.77(m,2H)、1.16(m,2H)。
4−(4−メチルアミノカルボニル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩化水素(8.90g、22.0ミリモル)、ピリジン(5.0mL、61.7ミリモル)を酢酸エチル(107mL)に加えた。溶液を15℃まで冷却した。塩化クロロアセチル(2.63mL、33.1ミリモル)を、温度を25℃未満に保つためにゆっくりと加えた。混合物を3時間にわたって22℃にて撹拌した。水(925mL)を加え、混合物を10分にわたって撹拌した。有機層を分離し、2N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮乾固すると、収率100%で明るい褐色の油として4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メチルアミノカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(9.8g)が得られた。LC−MS APCI(m/z)445(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.83(d,2H)、7.26(m,5H)、7.15(d,2H)、6.57(d,1H)、5.00(brs,2H)、4.72(m,1H)、4.17(m,2H)、3.63(s,2H)、2.97(d,3H)、2.82(m,2H)、1.77(m,2H)、1.16(m,2H)。
3)ベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メチルアミノカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4.5g、10.1ミリモル)、Pd(OAc)2(114mg、0.51ミリモル)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(302mg、1.01ミリモル)を2−メチルテトラヒドロフラン(45mL)およびイソプロパノール(9mL)に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン(2.12mL、15.2ミリモル)を加えた。混合物を65℃まで加熱し、23時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物を22℃まで冷却して真空下で濃縮した。ジクロロメタン(60mL)を加えた。混合物を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。混合物を1時間にわたって硫酸マグネシウムおよびDarco KBと共に撹拌し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣に、酢酸エチル(20mL)、水(15mL)およびメチルt−ブチルエーテル(20mL)を加えた。スラリーを2時間にわたって22℃にて撹拌して濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率60%で灰色がかった白色の粉末としてベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.46g)が得られた。
4−[(2−クロロ−アセチル)−(4−メチルアミノカルボニル−フェニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4.5g、10.1ミリモル)、Pd(OAc)2(114mg、0.51ミリモル)および2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(302mg、1.01ミリモル)を2−メチルテトラヒドロフラン(45mL)およびイソプロパノール(9mL)に加えた。系を窒素でパージした。トリエチルアミン(2.12mL、15.2ミリモル)を加えた。混合物を65℃まで加熱し、23時間にわたってこの温度にて撹拌した。混合物を22℃まで冷却して真空下で濃縮した。ジクロロメタン(60mL)を加えた。混合物を1N水性塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。混合物を1時間にわたって硫酸マグネシウムおよびDarco KBと共に撹拌し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。残渣に、酢酸エチル(20mL)、水(15mL)およびメチルt−ブチルエーテル(20mL)を加えた。スラリーを2時間にわたって22℃にて撹拌して濾過した。ケーキをメチルt−ブチルエーテルで洗浄して真空下で乾燥すると、収率60%で灰色がかった白色の粉末としてベンジル4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.46g)が得られた。
1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
1口の2Lの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、4−(5−メチルカルバモイル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(22.4g、82.0ミリモル)、およびMeCN(230mL)を充填した。H2O(150mL)中のKHCO3(16.2g、164.1ミリモル、2.0当量)およびKI(2.7g、1.6ミリモル、0.2当量)の溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら60℃の油浴中で加熱した。MeCN(50mL)中の(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールの溶液を1時間かけて滴加した。添加後、混合物を1時間にわたって同じ温度にて撹拌した。混合物を濃縮してMeCNの大部分を除去すると、固体が形成した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで45℃にて乾燥すると、黄色の固体、33.93g(97.5%)が得られた。固体をアセトン(100mL)に懸濁して15分にわたって撹拌した。固体を濾過により集めて乾燥すると、明るい黄色の固体、31.86g(91.6%)が得られた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc−MeOH/90:10)によりさらに精製すると、1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;23.64g(68.0%)が得られた、LC−MS APCI(m/z)425(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.25(d,1H)、7.72(d,1H)、7.69(s,1H)、7.10(d,1H)、4.03(m,1H)、3.60(d,d,1H)、3.54(s,2H)、3.42〜3.35(m,3H)、3.13〜3.10(m,2H)、3.08〜3.03(d,1H)、2.92〜2.89(d,2H)、2.71(d,3H)、2.63〜2.45(m,2H)、2.33〜2.29(m,2H)、2.28〜2.15(m,2H)、1.74〜1.14(m,8H)。
1口の2Lの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、4−(5−メチルカルバモイル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(22.4g、82.0ミリモル)、およびMeCN(230mL)を充填した。H2O(150mL)中のKHCO3(16.2g、164.1ミリモル、2.0当量)およびKI(2.7g、1.6ミリモル、0.2当量)の溶液を加えた。反応混合物を撹拌しながら60℃の油浴中で加熱した。MeCN(50mL)中の(3aR,6aS)−2−(クロロアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールの溶液を1時間かけて滴加した。添加後、混合物を1時間にわたって同じ温度にて撹拌した。混合物を濃縮してMeCNの大部分を除去すると、固体が形成した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで45℃にて乾燥すると、黄色の固体、33.93g(97.5%)が得られた。固体をアセトン(100mL)に懸濁して15分にわたって撹拌した。固体を濾過により集めて乾燥すると、明るい黄色の固体、31.86g(91.6%)が得られた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc−MeOH/90:10)によりさらに精製すると、1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;23.64g(68.0%)が得られた、LC−MS APCI(m/z)425(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.25(d,1H)、7.72(d,1H)、7.69(s,1H)、7.10(d,1H)、4.03(m,1H)、3.60(d,d,1H)、3.54(s,2H)、3.42〜3.35(m,3H)、3.13〜3.10(m,2H)、3.08〜3.03(d,1H)、2.92〜2.89(d,2H)、2.71(d,3H)、2.63〜2.45(m,2H)、2.33〜2.29(m,2H)、2.28〜2.15(m,2H)、1.74〜1.14(m,8H)。
1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウム硫酸水素塩
1口の1Lの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(23.8g、56.1ミリモル)、およびMeCN(500mL、45mg/mL)を充填した。H2O(15mL)およびMeCN(45mL)中のH2SO4(5.5M、9.8mL、53.8ミリモル、0.96当量)の溶液を、添加ロートを介して滴加した。添加後、混合物を2時間にわたって周囲温度にて撹拌すると、ガムがまず形成し、次いで、固体に変わった。固体を濾過し、MeCN(2×50mL)で洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで45℃にて乾燥すると、灰色がかった白色の固体;27.6g(94.2%)が得られた。LC−MS APCI(m/z)425(M+H)+。
1口の1Lの丸底フラスコに、添加ロートおよび磁気撹拌子を取り付け、1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド(23.8g、56.1ミリモル)、およびMeCN(500mL、45mg/mL)を充填した。H2O(15mL)およびMeCN(45mL)中のH2SO4(5.5M、9.8mL、53.8ミリモル、0.96当量)の溶液を、添加ロートを介して滴加した。添加後、混合物を2時間にわたって周囲温度にて撹拌すると、ガムがまず形成し、次いで、固体に変わった。固体を濾過し、MeCN(2×50mL)で洗浄し、一夜にわたって真空オーブンで45℃にて乾燥すると、灰色がかった白色の固体;27.6g(94.2%)が得られた。LC−MS APCI(m/z)425(M+H)+。
メチル2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエートの調製
ジ−tert−ブチル[4−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)−2−ニトロフェニル]マロネートの調製
ジ−tert−ブチル[2−アミノ−4−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)フェニル]マロネートの調製
ジ−tert−ブチル[2−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)−4−フルオロ−5−(メトキシカルボニル)フェニル]マロネートの調製
メチル1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソインドリン−5−カルボキシレートの調製
1−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソインドリン−5−カルボン酸の調製
ベンジル4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−ピペリジン−4−イルインドリン−5−カルボキサミドの調製
(実施例21)
4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジニウムクロリド
4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジニウムクロリド
(実施例22)
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
(実施例23)
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
ベンジル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート
6−アゾニアスピロ[2.5]オクタンクロリド
6−(クロロアセチル)−6−アザスピロ[2.5]オクタン
(実施例24)
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド
(実施例25)
1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
tert−ブチル(4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)アセテートの調製
(4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)酢酸の調製
(実施例26)
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{6−フルオロ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
(実施例27)
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例28)
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例29)
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例30)
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例31)
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例32)
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
tert−ブチル4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
tert−ブチル4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムトリフルオロアセテートの調製
(実施例33)
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
(実施例34)
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−4−{5−[(エチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジニウムクロリド
反応条件:a)4−アミノ N−1−Bocピペリジン、DIEA、DMF、室温、3日 b)10%Pd/C、EtOH、50℃、8時間、c)N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)60℃、2.5時間、THF、d)MeOH、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(NH2OH HCl)、60℃一夜にわたって。e)DMF、ピリジン、2−エチルヘキシルクロロホルメート 0℃、2時間、f)30%(v/v)TFA/DCM、次いで、DMF、0℃、トリエチルアミン(TEA)、4’−クロロフェナシルブロマイドを添加、g)NaBH4、EtOH、h)ジブチルスズオキシド、トリメチルシリルアジド、110℃、一夜にわたって、i)30%(v/v)TFA/DCM、次いで、DMF、0℃、TEA、RC(O)CH2Cl j)NaBH4、EtOH。
tert−ブチル4−[(4−シアノ−2−ニトロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−[(2−アミノ−4−シアノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−(5−シアノ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−[2−オキソ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
(実施例35)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例36)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
tert−ブチル4−{5−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[2−オキソ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
(実施例37)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例38)
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
反応条件:a)4−アミノ−1−BocN−ピペリジン、DIEA、DMF、室温、一夜にわたって b)ラネーNi/THF c)CDI/DCM 室温、d)TFA/DCM、室温、e)RC(O)CH2Cl、DIEA、DMF 室温、
1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−2−ニトロベンゼンの調製
tert−ブチル4−{[4−(メチルスルホニル)−2−ニトロフェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−{[2−アミノ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
tert−ブチル4−[5−(メチルスルホニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
5−(メチルスルホニル)−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オントリフルオロ酢酸塩
(実施例39)
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
CHN計算値:C、58.91;H、7.19;N、12.49
実測値:C、58.73;H、7.34;N、12.12
(実施例40)
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩
CHN計算値(1.05HCl、0.75H2O):C、52.81;H、6.96;N、11.20;総Cl、7.44
実測値:C、52.50;H、7.26;N、10.85;総Cl、7.27
(実施例41)
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例42)
1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例43)
1−{1−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例44)
1−{1−[2−(4−トリフルオロメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−トリフルオロメチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例45)
1−{1−[2−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例46)
1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例47)
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(実施例48)
1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
反応条件:a)i)1N HCl、ii)NaOAc、ベンジルアミン、アセトン ジ−カルボン酸、b)NaOAc、NH2OH HCl、c)Na金属/EtOHΔ、HCl/MeOH、d)64、DIEA、DMF、0℃、e)RaNi、室温、f)CDI 室温、g)LiOH、MeOH H2O 室温、g)CH3NH2、TEA、HBTU、h)NH4COOH、Pd/C、MeOH、i)RC(O)CH2Cl、DMF、DIEA
8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンの調製
8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンオキシムの調製
8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミンの調製
メチル4−[(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミノ]−2−フルオロ−5−ニトロベンゾエートの調製
5−アミノ−4−(8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ)−2−フルオロ−安息香酸メチルエステルの調製
1−(8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルの調製
1−(8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸の調製
1−(8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミドの調製
1−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミドの調製
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
4−メトキシ−4−メチルピペリジントリフルオロアセテートの調製
1−(ブロモアセチル)−4−メトキシ−4−メチルピペリジンの調製
(実施例49)
6−フルオロ−1−{8−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
6−フルオロ−1−{8−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
1HNMR(DMSO):δ 11.25(s,1H)、9.75(s,1H)、7.95〜8.08(m,1H)、7.72(d,1H)、7.18〜7.3(m,1H)、4.62〜4.76(m,1H)、3.95〜4.26(m,4H)、3.32〜3.8(m,4H)、3.06〜3.32(m,4H)、3.02(t,1H)、2.64〜2.9(m,5H)、1.6〜2.44(m,9H)、1.32〜1.6(m,2H)および1.12(s,3H)。LC−MS APCI(m/z)=488(M+H)+。
tert−ブチル4−(5−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−アセチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
5−アセチル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;TFA塩
(実施例55)
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;HCl塩
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;HCl塩
セリンパルミトイルトランスフェラーゼは、スフィンゴ脂質生合成経路の第1段階、すなわち、3−ケトジヒドロスフィンゴシン、続いて、セラミドおよびスフィンゴミエリンを産生する、セリンとパルミトイルCoAとの縮合を触媒する。SPT活性を阻害する化合物を特定するためにこのアッセイを開発したのは、リポタンパク質のスフィンゴミエリン含有量を下げることが、トリグリセリドを下げ、HDLを上げ、かつ/または粥腫形成を予防もしくは安定化することがあるレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)およびリポタンパク質リパーゼ(LPL)の活性を増加させることができるからである。このアッセイは、SPTのヒトLCB2サブユニットをコードする長鎖塩基2(LCB2)遺伝子が安定にトランスフェクトされたHEK293細胞に由来するミクロソームを利用する。SPTの長鎖塩基1(LCB1)サブユニットは、このヒト細胞系において内因的に発現される。2つのサブユニットがSPTを構成するが、LCB2サブユニットは、SPTの触媒活性を付与すると考えられている。リン脂質をコーティングしたフラッシュプレートを使用して反応を実行するのは、放射性標識セリン基質が、リン脂質プレートコーティングに結合せず、したがって、容易に洗い落とすことができ、一方、標識3−ケトジヒドロスフィンゴシンは、コーティングしたプレートと容易に結合するからである。
SPTフラッシュプレートアッセイ:
SPTフラッシュプレートアッセイは、SPT酵素源としてミクロソームを使用する。これらのミクロソームを、Perkin Elmerの96ウェルのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート(Flashplate Plus)中で基質(3H−セリンおよびパルミトイルCoA)、補因子(ピリドキサール5−リン酸)および標準薬剤または推定上の薬物候補で処理した。
SPTフラッシュプレートアッセイは、SPT酵素源としてミクロソームを使用する。これらのミクロソームを、Perkin Elmerの96ウェルのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート(Flashplate Plus)中で基質(3H−セリンおよびパルミトイルCoA)、補因子(ピリドキサール5−リン酸)および標準薬剤または推定上の薬物候補で処理した。
ミクロソームの調製:
HEK293 LCB2細胞を、10%ウシ胎児血清、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝液(20mM)およびグルタミン(2mM)を補充したダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)低グルコース中で培養した。HEK293 LCB2細胞の細胞ペーストを、125mMスクロース、3.0mMイミダゾールおよび5.0mMジチオスレイトール(DTT)を含有する氷冷ミクロソーム緩衝液pH7.4中でホモジナイズした。プロテアーゼ阻害薬のアプロチニン、0.2mg/mlおよびロイペプチン0.2mg/mlも加えた。細胞ペーストを、電動のガラスドウンスホモジナイザー17ストロークを用いてホモジナイズした。得られたスラリーをBeckman JA−20ローター中で20分にわたって8000rpm 4℃にて遠心分離した。次いで、上清を、氷上で、新たな管に移し、Beckman Coulter Ti−70ローター中で35,000rpmおよび4℃にて60分にわたって遠心分離した。次いで、得られたペレットを、電動のガラスDouceホモジナイザー17ストロークを用いて氷冷ミクロソーム緩衝液中でホモジナイズした。タンパク質含有量を、製造者の説明書に従い、Bio Radタンパク質アッセイ(カタログ番号500−0006)を用いてアッセイした。アリコートを、10〜20mg/mlのタンパク質濃度にて液体窒素中に保存した。
HEK293 LCB2細胞を、10%ウシ胎児血清、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝液(20mM)およびグルタミン(2mM)を補充したダルベッコの変法イーグル培地(DMEM)低グルコース中で培養した。HEK293 LCB2細胞の細胞ペーストを、125mMスクロース、3.0mMイミダゾールおよび5.0mMジチオスレイトール(DTT)を含有する氷冷ミクロソーム緩衝液pH7.4中でホモジナイズした。プロテアーゼ阻害薬のアプロチニン、0.2mg/mlおよびロイペプチン0.2mg/mlも加えた。細胞ペーストを、電動のガラスドウンスホモジナイザー17ストロークを用いてホモジナイズした。得られたスラリーをBeckman JA−20ローター中で20分にわたって8000rpm 4℃にて遠心分離した。次いで、上清を、氷上で、新たな管に移し、Beckman Coulter Ti−70ローター中で35,000rpmおよび4℃にて60分にわたって遠心分離した。次いで、得られたペレットを、電動のガラスDouceホモジナイザー17ストロークを用いて氷冷ミクロソーム緩衝液中でホモジナイズした。タンパク質含有量を、製造者の説明書に従い、Bio Radタンパク質アッセイ(カタログ番号500−0006)を用いてアッセイした。アリコートを、10〜20mg/mlのタンパク質濃度にて液体窒素中に保存した。
SPTアッセイ:
ミクロソーム、試験化合物、標準品、または対照品、および同位体を、Perkin Elmerのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート中で以下の通り合わせた。
ミクロソーム、試験化合物、標準品、または対照品、および同位体を、Perkin Elmerのリン脂質をコーティングしたフラッシュプレート中で以下の通り合わせた。
ミクロソーム(14ug/rx)、DTT(4.5mM最終濃度)、ピリドキサール−L−リン酸(45uM最終濃度)、HEPES/エチレンジアミン四酢酸(EDTA)緩衝液(90mM HEPES、2.3mM EDTA最終濃度)およびdH20を含有するミクロソームミックスを調製した。試験化合物およびミリオシン標準品をDMSOに溶かし、1.0〜2.5%までアッセイ緩衝液(上記参照)中で希釈した。同位体標識ミックスは、3Hセリン(0.5uCi/rx)、非標識セリン(3.5uM最終濃度)、パルミトイルCoA(150uM最終濃度)、オクチルグルコピラノシド(10mM最終濃度)およびdH20からなっていた。96ウェル丸底プレートを容器として用い、ミクロソームミックス35uLと、続いて、5uLの化合物、標準品または対照品と、次いで、標識混合物10uLをフラッシュプレートに加えた。すべての添加は、Beckman fx液体操作ロボットを用いて行った。次いで、プレートを、ホイルプレートシーラーを用いて密封し、18〜24時間にわたって室温にて振盪しながらインキュベートした。次いで、プレートを、96ウェルプレートウォッシャーを用いてダルベッコのリン酸緩衝溶液で4回洗浄し、過剰の水分を叩いて落とし、一夜にわたって空気乾燥し、フラッシュプレートモードでTri−Luxベータカウンターを使用し、またはPerkin Elmer Top Countを使用して読み取った。
参考文献:
1.Miyake Y. Kozutsumi Y.他 Serine Palmitoyltransferase is the primary target of a sphingosine−like immunosuppressant,ISP−1/myriocin Biochemical and biophysical research communications.1995;211:396〜403。
2.Jiang X. Paultre F.他 Plasma sphingomyelin level as a risk factor for coronary artery disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000;20:2614〜2618。
3.Hanada Kentaro H. Serine palmitoyltransferase,a key enzyme of sphingolipid metabolism.Biochimica et biophysica acta.2003;1632:16〜30。
1.Miyake Y. Kozutsumi Y.他 Serine Palmitoyltransferase is the primary target of a sphingosine−like immunosuppressant,ISP−1/myriocin Biochemical and biophysical research communications.1995;211:396〜403。
2.Jiang X. Paultre F.他 Plasma sphingomyelin level as a risk factor for coronary artery disease.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2000;20:2614〜2618。
3.Hanada Kentaro H. Serine palmitoyltransferase,a key enzyme of sphingolipid metabolism.Biochimica et biophysica acta.2003;1632:16〜30。
本明細書の説明の範囲内の追加化合物は、
1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−ブロモ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキシレート;
1−{1−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
ベンジルN−[(1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−β−アラニネート;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−{2−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]エチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−フリルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(メチルチオ)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−イソプロポキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(sec−ブチル)−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−プロポキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エトキシ−4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボチオアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル3−(1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N’−(アセチルオキシ)−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−N’−(ピルボイルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−アセチル−6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(5−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−[5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{(1R,5S)−8−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{(1R,5S)−8−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(エチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−イソブチリル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
メチル1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−(メチルスルホニル)−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボン酸;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
エチル2−オキソ−1−[1−(2−オキソ−2−スピロ[2.5]オクタ−6−イルエチル)ピペリジン−4−イル]インドリン−5−カルボキシレート;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチルシクロヘキシル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(cis−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
エチル6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;および
エチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物である。
1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−ブロモ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキシレート;
1−{1−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
ベンジルN−[(1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−β−アラニネート;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−{2−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]エチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−フリルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(メチルチオ)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−イソプロポキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(sec−ブチル)−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−プロポキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エトキシ−4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボチオアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル3−(1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N’−(アセチルオキシ)−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−N’−(ピルボイルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−アセチル−6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(5−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−[5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{(1R,5S)−8−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{(1R,5S)−8−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(エチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−イソブチリル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
メチル1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−(メチルスルホニル)−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボン酸;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
エチル2−オキソ−1−[1−(2−オキソ−2−スピロ[2.5]オクタ−6−イルエチル)ピペリジン−4−イル]インドリン−5−カルボキシレート;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチルシクロヘキシル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(cis−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
エチル6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;および
エチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物である。
Claims (12)
- 式
(式中、
E1は、NまたはCHから選択され、
E2は、NR、OまたはCRaRbから選択され、
Rは、H、C1〜C3アルキル、−CH2−COOH、−CH2−COO−C1〜C6アルキルであり、
RaおよびRbは、HまたはC1〜C3アルキルから独立して選択され、
Yは、連結基
Xに接続している破線
rは、0〜2の整数であり、
r’は、1〜3の整数であり、
r’’は、1〜3の整数であり、
Xは、H、ハロゲン、OH、オキソまたは=NOR’であり、R’は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは−(C1〜C3アルキル)−C3〜C6シクロアルキルであり、
B環は、
mおよびnは、各々独立して0〜2であり、
Aは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、炭素環、またはヘテロ環であり、アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環基の各々は、R3およびR4により置換されていてもよく、
R1は、
a)H、ハロゲン、CN、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、S(O)2NR5R6、およびOHにより置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または
b)式
Lは、結合、C1〜C3アルキレン基、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(O)O−、−S(O)p−および−S(O)2NR5−から選択される連結基であり、
pは、0〜2であり、
Dは、−(CH2)0〜3−炭素環および−(CH2)0〜3−ヘテロ環から選択される部分を表し、各々は、OH、オキソ、CN、NH2、NO2、CF3、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−NHC(O)R5、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−(CH2)0〜3−C(O)R5、−(CH2)0〜3−C(O)OR5、−(CH2)0〜3−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、およびS(O)2NR5R6から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、および−S−C1〜C3アルキル基は、OHにより置換されていてもよく、
R5は、H、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)から選択され、C1〜C6アルキル、および−(CH2)0〜3−(C3〜C7シクロアルキル)基は、OH、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−COOR6、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、ハロゲン、CF3、CN、−NC(O)R6、および−OC(O)R6から選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、
R6は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、−(CH2)0〜3−炭素環および−(CH2)0〜3−ヘテロ環から選択され、
R2は、H、ハロゲン、CF3、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニルの群から選択され、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキルおよびC2〜C3アルケニル基は、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、NRyRz、−C(O)NRyRz、COORy、−C1〜C3アルキル−OH、−S(O)r’’’−Ryから独立して選択され、
RyおよびRzは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
r’’’は、1または2から選択される整数であり、
またはR3およびR4は、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する)。 - 式
(式中、
Xは、H、ハロ、OHまたはオキソであり、
E2は、NR、CRaRbおよびOから選択され、
RaおよびRbは、HまたはC1〜C3アルキルから独立して選択され、
Aは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタピロールまたはアザ−ビシクロ−ノナン基であり、
R1は、
a)H、ハロゲン、CN、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、S(O)2NR5R6、およびOHにより置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または
b)式
Lは、結合、C1〜C3アルキレン基、−C(O)−、−C(O)NR5−、−C(O)O−、−S(O)p−および−S(O)2NR5−から選択される連結基であり、
pは、0〜2であり、
Dは、−(CH2)0〜3−炭素環、および−(CH2)0〜3−ヘテロ環から選択される部分を表し、これらの部分におけるシクロアルキル、フェニル、ヘテロ環およびヘテロアリール基は、OH、オキソ、CN、NH2、NO2、CF3、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−NHC(O)R5、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキル、−(CH2)0〜3−C(O)R5、−(CH2)0〜3−C(O)OR5、−(CH2)0〜3−C(O)NR5R6、−S(O)pR5、およびS(O)qNR5R6から独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよく、C1〜C3アルキル、−O−C1〜C3アルキル、−S−C1〜C3アルキルは、OHにより置換されていてもよく、
R2は、H、ハロ、CF3、C1〜C3アルコキシまたはC1〜C3アルキルの群から選択され、アルキル、アルコキシおよびアルケニル基は、1〜3個のハロゲン、OH、C1〜C3アルコキシまたはCN基により置換されていてもよく、
R3およびR4は、H、ハロ、CN、OH、オキソ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C3ハロアルキル、−O−C1〜C6アルキル、−S−C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、NRyRz、−C(O)NRyRz、COORy、−C1〜C3アルキル−OH、−S(O)r’’’−Ryから独立して選択され、
RyおよびRzは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−CH2−C3〜C6シクロアルキル、フェニル、ベンジルから独立して選択され、
r’’’は、1または2から選択される整数であり、
またはR3およびR4は、一緒になって、縮合型またはスピロの3、4、5または6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する)。 - 1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジ−ヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−エチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−エチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(6−アザ−スピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メチレン−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(3−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルアミド;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン塩酸塩;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{1−[2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{1−[2−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{1−[2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル−シクロヘキシル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{1−[2−(1−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{8−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{8−[2−(4,4−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−メタンスルホニル−1−{8−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{8−[2−(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−5−メタンスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−メタンスルホニル−3−{1−[2−(オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;および
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[3−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Hベンゾイミダゾール5−カルボン酸メチルアミド;
1−(1−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−2−オキソ−エチル}−ピペリジン−4−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−(1−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−2−オキソ−エチル}−ピペリジン−4−イル)−
6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
1−{1−[2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
trans−6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド;
cis−6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド
1−(2−シクロヘプチル−2−オキソ−エチル)−4−(6−フルオロ−5−メチルカルバモイル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジニウム;
1−(2−シクロペンチル−2−オキソ−エチル)−4−(6−フルオロ−5−メチルカルバモイル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジニウム;
4−(6−フルオロ−5−メチルカルバモイル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1−[2−(4−メチル−シクロヘキシル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジニウム;
の群から選択される請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態。 - 1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−クロロ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−ブロモ−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキシレート;
1−{1−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
ベンジルN−[(1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)カルボニル]−β−アラニネート;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−{2−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]エチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−フリルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(メチルチオ)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−イソプロポキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(sec−ブチル)−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−N−(2−プロポキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
3−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,8,8−トリメチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エトキシ−4−エチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[4−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピル−4−メトキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボチオアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル3−(1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N’−(アセチルオキシ)−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−N’−(ピルボイルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシミドアミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−アセチル−6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
N−メチル−1−{1−[2−(5−メチレンヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−5−[5−(トリクロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{(1R,5S)−8−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−アセチル−1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{(1R,5S)−8−[2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(エチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−イソブチリル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
メチル1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
5−イソブチリル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(1−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−イソプロピルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−(メチルスルホニル)−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−(1−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エチル}ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキサ−3−エン−1−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−メチル−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−5−(メチルスルホニル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
5−アセチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボン酸;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘキシル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−{1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−5−プロピオニル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−{1−[2−(3,3−ジメチルシクロブチル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−{1−[2−(4−エチルシクロヘキシル)−2−ヒドロキシエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(3−シクロヘキシル−2−オキソプロピル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−1−{1−[2−オキソ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]ピペリジン−4−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[1−(2−シクロヘプチル−2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−6−フルオロ−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−フルオロ−N−メチル−1−{1−[2−(オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
エチル2−オキソ−1−[1−(2−オキソ−2−スピロ[2.5]オクタ−6−イルエチル)ピペリジン−4−イル]インドリン−5−カルボキシレート;
エチル1−{1−[2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メチルシクロヘキシル)エチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル1−{1−[2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−6−フルオロ−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
6−フルオロ−1−{1−[2−(cis−4−メトキシ−4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル6−フルオロ−1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−2−オキソインドリン−5−カルボキシレート;
エチル6−フルオロ−1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;および
エチル1−{1−[2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート;
の群から選択される請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物。 - E2が、CRaRbであり、
RaおよびRbが、Hであり、
R2が、Hまたはフルオロであり、
R1が、−C(O)NR5R6であり、
R5およびR6が、Hであり、
Xが、オキソであり、
R3およびR4が、Hであり、
Aが、オクタヒドロ−シクロペンタピロールである請求項2に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。 - 化合物1−(1−{2−[ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
- 化合物1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩。
- 化合物1−(1−{2−[(3aR,6aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル]−2−オキソエチル}ピペリジン−4−イル)−N−メチル−2−オキソインドリン−5−カルボキサミド。
- 薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態、および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 2型糖尿病、1型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症の影響、メタボリック症候群、クッシング病、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓形成促進状態、心筋梗塞、高血圧症、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、敗血症、網膜変性障害、肺気腫、肝損傷、悪液質、C型肝炎感染、HIV感染および炎症性障害の群から選択される疾患を治療または改善する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物形態を投与することを含む方法。
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