JP2010513409A - 鉄クロロシスの治療のための新規生成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、鉄クロロシスを治療するための新規生成物を合成することからなる。これらの生成物は、現在知られている治療に対し、改善された特性を有しうる。新規生成物は、金属をキレート化可能な配位部位を５つだけ有している非対称のエチレンジアミノヒドロキシフェニル酢酸誘導体である。

Description

この発明は、新規な非対称エチレンジアミノヒドロキシフェニル酢酸誘導体に関する。これら生成物は鉄クロロシスの治療に有用である。
鉄クロロシスは、葉緑素量が低下し、通常は緑の植物組織を黄変又は白変させる栄養性植物病である。それは、多くの作物の成長に影響を及ぼして収穫率低下を引き起こす農業において広く知られた問題である。
元々は鉄塩の形態の、吸収可能な形態で鉄を植物に供給することにより、この鉄欠乏を矯正する試みが長期間にわたってなされている。鉄塩は、葉の浸透により、ある程度作用するが、土壌処理に使用される場合は、実質的に効果はない。鉄の浸透がクロロシスのコントロールに最も効果的であるのは、根を通過させる場合である。この関係で、単純な鉄塩は、キレート又は配位体として知られている単一有機分子の幾つかの点に鉄原子が結合してなる水溶性錯体である鉄キレートに置き換えられている。エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)又はジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)又はＮ,Ｎ'-エチレン-ビス-(ヒドロキシフェニル)グリシン類(ＥＤＤＨＡ)との鉄の錯体のような六座体として知られているこれら生成物の幾つかは、クロロシスに対して成功裏に使用されている。
Ｎ,Ｎ'-エチレン-ビス(２-ヒドロキシフェニル)グリシン(ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ)は、金属を錯化するための最も好ましい化合物の一つとしてしばしば記載されており、鉄に対する錯化親和性が特に強いため、植物栄養素又は肥料としての使用に最も適している。ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡの鉄キレートは６つの配位数を示し、植物栄養素又は植物肥料として農薬目的、更には作物におけるクロロシスの治療のために幅広く使用されている。
Ｎ,Ｎ'-エチレン-(２-ヒドロキシフェニル)-グリシニル-(４-ヒドロキシフェニル)グリシン(ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ)もまた従来から知られている。ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡとは異なり、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ異性体では、ヒドロキシ基の一つがベンゼン環のパラ位に存在している。このため、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡの鉄キレートは５つの配位数を示し、鉄に対するその錯化親和性はｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡよりも弱い。この化合物は、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡの製造プロセスによって生じる所望されない副産物としばしば見なされている。
Gomez-Gallegoら(Chem.Eur.J. 2005, 11, 5997-6005を参照)は、鉄キレートレダクターゼによるＦｅ(ＩＩＩ)-ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡキレートの還元を説明するためのモデルを提案している。それによれば、前記キレートの還元は８面体の閉形式の錯体では生じないが、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡの６つのキレート点はＦｅ(ＩＩＩ)に配位しているが、六配位においては、酸性ｐＨの根圏で開環種が形成される。前記報告のスキーム５に示されているように、オルト位にあるヒドロキシ基の一つはＦｅ(ＩＩＩ)と配位せず、よって水分子が埋まるであろう空位の配位部位が生じる。ヒドロキシ基の一つがパラ位に位置する錯体Ｆｅ(ＩＩＩ)-ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡは既に必要とされる開環形態であり、酵素により直接還元することができる。
国際公開第２００５／０９５３０５号には、(ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ)及び(ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ)の双方を含む異性体混合物が開示されており、農業作物の栄養素、及びかかる植物のクロロシスの治療剤としての、(ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ)対(ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ)のモル比は０．８：１より高い。
鉄欠乏関連植物病(例えば鉄クロロシス)を治療するのに現在使用されている商業的に入手可能なキレート剤、例えばＥＤＤＨＡをベースにしたもの、及びその既知の誘導体の特性は、完全には満足できるものではない。例えば、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡをベースにした現在のクロロシス治療は、植物において遅延化効果が示されることが知見されている。国際公開第２００５／０９５３０５号には、上述したｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡとｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡの異性体混合物を使用することにより、この問題を解決することが提案されている。しかしながら、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋は、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋よりも安定性が低いことが示されている。(Yuntaら Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2003, 51, 5391-5399)よって、土壌中でかなり反応性がある。
鉄クロロシスの治療に有用な化合物に望まれている特性は、Lucena, J.J. Iron Fertilizers in Correcting Iron Deficiencies in Plants. 第5章, In Iron Nutrition in Plants and Rhizospheric Microorganism 2006, pp 103-127, Springer-Verlag Academic Publishersに記載されている。
本発明により解決される課題は、鉄欠乏関連植物病の治療に有用な代替生成物を提供することである。これらの生成物は、現在知られている治療に関して、改善された特性を有しうる。
解決手段は、本発明者が、ＥＤＤＨＡのカルボキシル基の一つを除去し、ヒドロキシフェニル基を維持又は調節することにより、多価金属、特に鉄に対するキレート親和性が維持されると同時に、幾つかの他の特性、特にそれを鉄クロロシスの治療に有用なものにするものが改善されることを確認したことに基づく。更なる記載については、本明細書の実施例１−７を参照されたい。
従って、本発明の第一の態様は、式(Ｉ)：
Figure 2010513409
[上式中；
Ｘ１は、アルファ位にヒドロキシ基を有するＣ６又はＣ１０芳香族系であり、場合によってはホスホ、スルホ、ハロ、カルボキシ、アセトキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよく；
Ｘ２は、アルファ位にヒドロキシ基を有するＣ６又はＣ１０芳香族系、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子をアルファ位に有し、場合によってはその構造中に他のＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでいてもよく、０−３の二重結合を有する５又は６員の複素環であり、該芳香族系又は複素環系は、場合によってはホスホ、スルホ、ハロ、カルボキシ、アセトキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、直鎖状又は分枝状のＣ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される４までの置換基で置換されていてもよく；
Ｙは、(ＣＨ２)ｎ又は次の式：
Figure 2010513409
のキシリレン基であり；
ｎは、２、３及び４から選択される整数であり；
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールからなる群から独立して選択される]
の化合物に関する。
第二の態様では、本発明は、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物を調製する方法に関し、該方法は、式(ＩＩ)：
Figure 2010513409
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義された通りである]
の化合物を、還元剤の存在下、適切な溶媒系中で還元する工程を含む。
第三の態様では、本発明は、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物の、多価金属のための錯化剤としての使用に関する。
第四の態様では、本発明は、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物の一又は複数の多価金属とのキレートに関する。
第五の態様では、本発明は、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物、又はその多価金属キレートを含有する農薬組成物に関する。
第六の態様では、本発明は、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物、又はその多価金属キレートの、植物の病気に関連した鉄欠乏症を治療する組成物を調製するための使用に関する。
第七の態様では、本発明は、固形形態の式(ＩＩ)：
Figure 2010513409
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義した通りである]
の中間体に関する。
第八の態様では、本発明は、本発明の第七の態様とその対応する実施態様に記載された式(ＩＩ)の中間体の、本発明の第一の態様とその対応する実施態様に記載された式(Ｉ)の化合物の調製における使用に関する。
理論に縛られることを望むものではないが、Chem. Eur. J. 2005, 11, 5997に報告されているように、鉄クロロシスを軽減するＦｅ(ＩＩＩ)-ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡの効果は、空位の配位部位が生じていることを必要とする。この事実により、フェノール基の一つが金属を配位できない化合物ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡの高い有効性が説明される。有利には、本発明に記載の新規化合物は、金属と配位可能な基を５つのみ有している。この点がそれらの活性に必須であるはずである。
更に、従来から知られており、鉄欠乏関連植物病の治療に使用されるＥＤＨＡの殆どの誘導体は、ＥＤＤＨＡの異性体であるｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡを除き、対称化合物である。これに対して、式(Ｉ)の全ての化合物は、ＥＤＤＨＡの２つのカルボキシル基の一方を欠いているために、非対称化合物である。よって、ＥＤＤＨＡ誘導体を調製する既知の方法を、本発明の化合物に直接応用することはできない。このため、本発明者は式(Ｉ)の化合物を調製するための新規合成方法の開発を強いられた。
明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含有」なる用語と該用語の変形語、例えば「含有する」は、他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図したものではない。優先権が主張されている出願の内容、並びに基礎出願と本出願の要約書の内容は、参照としてここに援用される。
本発明の更なる目的、利点及び特徴は、本明細書を読むと当業者には明らかになるであろうし、あるいは本発明を実施することにより知得されうる。以下の実施例は、例証のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
試験化合物及びコントロールのそれぞれで処理した土壌で成長した植物に対する処理日数に対して表された第４レベルのＳＰＡＤインデックスを示す。 ３回のサンプリング時での、試験化合物とコントロールを用いた、土壌実験における芽の乾燥重量(グラムで表す)を示す。 ３回のサンプリング時の、試験化合物とコントロールを用いて処理された植物の葉における鉄濃度を示す。
(定義)
直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルとは、ここでは、４までの炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する。よって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが含まれる。
Ｃ１-Ｃ４アルコキシとは、ここでは酸素を介して結合した上述のアルキル基を意味し、具体例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ等が含まれる。
この発明において、ハロなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＣｌを意味する。
Ｃ６又はＣ１０芳香族系又はＣ６又はＣ１０アリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
(特定の実施態様の詳細な説明)
上で定義した通り、式(Ｉ)の化合物におけるＸ２は、アルファ位にヒドロキシ基を有するＣ６又はＣ１０芳香族系、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子をアルファ位に有し、場合によってはその構造中に他のＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでいてもよく、０−３の二重結合を有する５又は６員の複素環であり、該芳香族系又は複素環系は、場合によってはホスホ、スルホ、ハロ、カルボキシ、アセトキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される４までの置換基で置換されていてもよい。ここで意味する複素環には、非芳香族複素環(例えば、２-アゼチジニル、２-ピロリジル、２-ピペリジニル)及び芳香族複素環の双方が含まれる。好ましくは、前記複素環はヘテロ芳香環である。
式(Ｉ)の好ましい化合物は Ｘ２が２-ヒドロキシフェニル、２-ヒドロキシ-ナフチル、２-フリル、２-チエニル、２-ピロリル、２-ピリジル、４-ピリジミジニル、２-ピラジニルからなる群から選択され、場合によってはホスホ、スルホ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、アセトキシ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される２又は１の置換基で置換されていてもよいものである。好ましい任意的置換基には、メチル、フェニル、ホスホ、スルホ、カルボキシ、アセチルが含まれる。
式(Ｉ)のより好ましい化合物は、Ｘ１が２-ヒドロキシフェニル又は２-ヒドロキシナフチルで、場合によってはメチル又はメトキシからなる群から独立して選択される２又は１の置換基で置換されていてもよいものである。更に好ましくは、Ｘ１が２-ヒドロキシフェニルであるものである。
式(Ｉ)の化合物において、好ましくはＹは(ＣＨ２)ｎであり、より好ましくは、ｎは２である。Ｙが上述したようなキシリレン基である場合、好ましくはＲ１及びＲ２の双方がＨである。
好ましい実施態様では、式(Ｉ)の化合物は、Ｙが(ＣＨ２)ｎであり、より好ましくはｎが２であり、Ｘ１が２-ヒドロキシフェニルであり、Ｘ２が２-ヒドロキシフェニル、２-ヒドロキシナフチル、２-フリル、２-チエニル、２-ピロリル、２-ピリジル、４-ピリジミジニル、２-ピラジニルで、場合によってはＣ１-Ｃ４アルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、スルホ、アセトキシからなる群から独立して選択される２又は１の置換基で置換されていてもよいものからなる群から選択される。
最も好ましい化合物は：
２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸、
２-(２-((２-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸、
２-(２-((ピリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸、
２-(２-((１Ｈ-ピロール-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸、
からなる群から選択される。
限定されるものではないが、好ましい方法には、以下に記載のものが含まれる。反応は、使用される試薬及び材料に適しており、実施される変換に適した溶媒中で実施される。有機合成の専門家には、分子中に存在する官能基が提案された変換と一致していなければならないことが分かるであろう。このことは、幾つかの場合では、本発明の所望される化合物を得るために、合成工程の順番をかえ、又は他よりはむしろ特定の一方法を選択する必要がある場合がある。更に、以下に記載する手順の幾つかにおいては、本発明の化合物又は中間体に存在する試薬官能基を保護することが望ましいか又は必要である場合がある。様々な保護基とそれらを導入し除去する手順は、Greene及びWuts(Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley及びSons, 1999)に記載されている。ここに引用された全ての文献は、出典明示によりここに援用される。
上述の式(Ｉ)の化合物は、次の式(ＩＩ)：
Figure 2010513409
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義した通りである]
の化合物を、還元剤の存在下、適切な溶媒系中で還元する工程を含む方法により調製することができる。
反応は、様々な溶媒系で実施されうる。適切な溶媒系には、Ｃ１-Ｃ４アルコール類、例えばメタノール及びエタノール、酢酸、水、及びそれらの混合物が含まれる。好ましくは、反応はメタノール中で実施される。
適切な還元剤は、水素化物及び金属触媒を伴う水素である。好ましくは、還元剤は水素化ホウ素、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される。より良い結果は、使用される還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又はＰｄ水素化である場合に得られる。
反応は、好ましくは１５℃〜４０℃の範囲の温度で実施される。より良い結果は、１８℃〜２５℃で実施された場合に得られる。
好ましい実施態様では、本発明の第二の態様に係る式(Ｉ)の化合物の調製方法は、式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物と、適切な溶媒系で反応させることにより、前記式(ＩＩ)の化合物を調製する工程を予め更に含む：
Figure 2010513409
[上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義された通りである]。
式(ＩＩＩ)の化合物と式(ＩＶ)の化合物との反応は、種々の溶媒系で実施されうる。適切な溶媒系には、Ｃ１-Ｃ４アルコール類、例えばメタノール及びエタノール；水；ニトリル類、例えばアセトニトリル；ケトン類、例えば２-ブタノン；及びそれらの混合物が含まれる。反応は、メタノール、エタノール、水又はそれらの混合物において実施されるのが好ましい。
好ましい実施態様では、式(ＩＩＩ)の化合物と式(ＩＶ)の化合物との間の反応と、続いて得られた式(ＩＩ)の化合物を還元して式(Ｉ)の化合物を調製する反応は、ワンポット反応として実施される。
本方法を実施するための最も適切な条件は、当業者により考慮されるパラメータ、例えば出発物質、温度等により変化する。このような反応条件は、当業者であれば、常套的な試験により、またこの文献に含まれる実施例の教示により、容易に決定することができる。
式(ＩＩＩ)の化合物は文献に記載されており、及び／又は従来技術(例えば、米国特許第５６７９７０４号、独国特許出願公開第３３２９０２８Ａ１号、及び国際公開第２００６０４５８５２Ａ１号)において知られているものと類似した方法により、商業的に入手可能な製品から調製することができる。
上述の式(Ｉ)の化合物は、多価金属用の錯体形成剤として使用されうる。好ましくは、前記多価金属は、鉄、ニッケル、亜鉛、マンガン、イッテルビウム、ガドリニウム、コバルト及び銅からなる群から選択される少なくとも一の多価金属である。より好ましくは、前記金属は鉄である。
上述の式(Ｉ)の化合物は、一又は複数の多価金属とキレートを形成する場合がある。好ましくは、前記多価金属は、鉄、ニッケル、亜鉛、マンガン、イッテルビウム、ガドリニウム、コバルト、銅、パラジウム、白金及び金からなる群から選択される少なくとも一の多価金属である。このような鉄キレートは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム、中でもナトリウムを更に含みうる。
本発明のキレートは、唯一の活性成分として、又は植物栄養素又は植物用肥料等、他の農業用活性成分と組合せて、農業的に許容可能な組成物中の活性成分として使用することができる。よって、本発明の農薬組成物は、上述した式(Ｉ)の化合物又はその金属キレートを含有する。前記組成物は、農業的に許容可能な担体を更に含有していてもよい。組成物は、土壌に注入することにより、溶液又は懸濁液の形態で好ましくは適用される。
他の農業的に許容可能な活性成分は、付加的な肥料、微量栄養素供与体、又は植物の成長及び発育に影響を与える他の調製物、又は植物の保護用生成物、例えば選択的除草剤又は殺虫剤、消毒剤、殺菌剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤、又は所望するならば、このような調製物の幾つかの混合物でありうる。
また農業的に許容可能な活性成分には、他のキレート剤も含まれる。前記キレート剤には、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ、及びｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡが含まれる。一実施態様では、本発明の農薬組成物はｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡをまた含有する。
農業的に許容可能な担体は、天然又は再生鉱物、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、又はバインダーでありうる。このような担体及び添加剤は、例えば国際公開第９５／３０６５１号に記載されている。
本発明の式(Ｉ)の化合物は、鉄欠乏関連植物病の治療に有用である。好ましくは、前記植物病は鉄クロロシスである。
式(ＩＩ)の好ましい中間体は、Ｘ１が２-ヒドロキシフェニルであるものである。
実施例１：２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝２-ヒドロキシベンジル)
ｐＨ７．３の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、エタノール中の等モル量のサリチルアルデヒドを添加した。室温で１時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、８０％の収率で固形物として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、２．５，ｐｐｍ)：δ＝８．５４(ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．４８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ)、７．３４(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，Ａｒ)、７．３０(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ)、７．１８(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．９２-６．７０(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、４．６２(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．８３(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)、３．１５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、３．０２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、褐色の固形物として表題の生成物を得た(８０％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)、ｐｐｍ)：δ＝７．２０-７(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、６．７９-６．６６(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、４．３６(ｓ，ＣＨ)、３．８７(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．８４-２．６９(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例２：２-(２-((２-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝２-ヒドロキシ-１-ナフチル)
等モル量の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩及び１-ホルミル-β-ナフトールから出発する以外は、実施例１に従い、７０％の収率で黄色の固形物として表題のシッフ塩基を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２．５，ｐｐｍ)：δ＝９．１１(ｓ，１Ｈ，ＣＨ-Ｎ)、８．０５５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，Ａｒ)、７．７２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，Ａｒ)、７．６３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，Ａｒ)、７．４２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，Ａｒ)、７．２５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，Ａｒ)、７．１７(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，Ａｒ)、６．７５-６．６７(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．４３(ｓ，１Ｈ)、３．８６-３．７８(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．２-３．０２(ｍ，１Ｈ ＣＨ２)、２．９２-２．８(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((２-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
ＭｅＯＨ中の等モル量の工程１で得られたシッフ塩基、ＮａＢＨ３ＣＮ、及び触媒量のＺｎ２Ｃｌの混合物を、室温で３時間攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、褐色の固形物として表題生成物を得た(収率８５％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)、ｐｐｍ)：δ＝７．７-７．５５(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)、７．４５-７．３７(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、７．３-７．１５(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７．０６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，Ａｒ)、６．９５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，Ａｒ)、６．８-７．２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、５．０２(ｓ，１Ｈ)、４．２３(ｓ，２Ｈ)、３．２２-３．０７３(ｍ，４Ｈ)。
実施例３：２-(２-((ピリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝ピリジン-２-イル)
等モル量の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩及びｐＨ７の２-ピリジンカルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の手順に従った。室温で２０時間後、溶媒を除去し、９０％の収率で黄色固形物として、表題のシッフ塩基を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ、２．５，ｐｐｍ)：δ＝８．６３(ｂｓ，１Ｈ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，ＣＨ＝Ｎ)、８．５-８．１(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、８．０-７．８４(ｍ，２Ｈ、Ａｒ)、７．４６(ｔ，１Ｈ，Ａｒ Ｊ＝６．５８Ｈｚ)、７．２１-７．１(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、７．０５-６．９５(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．８８-６．７３(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．５９(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．９(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．１-３．０(ｍ，２Ｈ、ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((ピリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
ＭｅＯＨ中の等モル量の工程１で得られたシッフ塩基とＮａＢＨ４との混合物を、室温で２０時間攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、白色固形物として表題の生成物を得た(収率９５％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)ｐｐｍ)：δ＝８．４-８．３６(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、７．８２(ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６５Ｈｚ，Ｊ２＝１．３８Ｈｚ，Ａｒ)、７．７７-７．７２(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７．３６-７．２５(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７．２-７．０(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．７４-６．６５(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、４．３８(ｓ，ＣＨ)、３．７６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．７８-２．６(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例４：２-(２-((１Ｈ-ピロール-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝１Ｈ-ピロール-２-イル)
等モル量の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩及びピロール-２-カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の手順に従い、室温で２０時間攪拌した後、９０％の収率でオレンジ色の固形物として、表題のシッフ塩基を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２．５，ｐｐｍ)：δ＝８．０９(ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．３５-７．２０(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、７．０-６．９５(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．８７(ｓ，１Ｈ，Ａｒ)、６．７５-６．６５(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．５-６．４(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．３-６．２(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．１１５-６．０５(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、４．１１(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．６５-３．５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．９-２．６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((１Ｈ-ピロール-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
ＭｅＯＨ中の、等モル量の工程１で得られたシッフ塩基とＮａＢＨ４との混合物を、室温で２０時間攪拌した。蒸発により溶媒を除去し、オレンジ色の固形物として表題の生成物を得た(収率９４％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)、ｐｐｍ)：δ＝７．２-７．１(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．８０-６．６９(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)、６．１５-６．２５(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．４４(ｓ，１Ｈ)、３．７０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．８５-２．６(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例５：２-(２-((イミダゾール-４(５)-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝イミダゾール-４(５)-イル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、メタノール中の等モル量の４(５)-ホルミルイミダゾールを添加した。室温で２４時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、定量的収率で固形物として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ)：δ＝８．２１(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．７６(ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．４９(ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．２３(ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．５６Ｈｚ，Ｊ２＝１．３５Ｈｚ，Ａｒ)、７．１０(ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．３８Ｈｚ，Ｊ２＝７．５６Ｈｚ，Ａｒ)、６．７７(ｍ，２Ｈ、Ａｒ)、５．７４(１Ｈ，ＮＨ)、４．４４(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．７２-３．７０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．０８-３．０(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、２．９５-２．３４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((イミダゾール-４(５)-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)中で水素化し、固形物として表題の生成物を得た(３５％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)ｐｐｍ)：δ＝７．５５(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、７．０６-７．０．３(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．８８(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、６．６８-６．６４(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．３３(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．５９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．７６-２．５６(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例６：２-(２-((１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝１Ｈ-イミダゾール-２-イル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、メタノール中の等モル量の２-ホルミルイミダゾールを添加した。室温で２４時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、定量的収率で固形物として得た。
１Ｈ-ＲＭＮ(５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、３．３１ｐｐｍ)δ＝８．２４(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．１８(ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．１０-６．９７(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．７９-６．７３(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、５．７２(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，ＮＨ)、４．３６(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．７９-３．７５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．０３-２．９４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、２．８９-２．８４(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)。
工程２．２-(２-((１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、固形物として表題生成物を得た(３４％)。
１Ｈ-ＲＭＮ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)ｐｐｍ)δ＝７．５５(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、７．０６-７．０３(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．８８(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、６．６８-６．６４(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．３３(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．５９(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．７６-２．５６(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例７：２-(２-((ピペリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝ピペリジン-２-イル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、メタノール中の等モル量の２-ホルミル-Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジンを添加した。室温で２４時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、定量的収率で固形物として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、２．５，ｐｐｍ)：δ＝７．５７(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、７．２８-７．２６(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、７．０-６．９６(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．５(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、４．１４-４．０５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)、３．３-２．８０(ｍ，６Ｈ、ＣＨ２)、１．４９-１．３６(ｍ，６Ｈ，ＣＨ２)、１．３６(ｓ，９Ｈ，ＣＨ３)。
工程２．２-(２-((ピペリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、ついで室温で２４時間、１０ｍＬのジオキサン中の１ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４を用いて、tert-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)基を除去し、固形物として表題生成物を得た(６０％)。
１Ｈ-ＲＭＮ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)ｐｐｍ)：δ＝７．２１-７．１６(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．７２-６．６７(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．３５(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．５６-３．５１(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)、３．１-２．５２(ｍ，８Ｈ，ＣＨ２)、１．４９-１．４５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、１．１３-１．０３(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例８：２-(２-((ピロリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝ピロリジン-２-イル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、メタノール中の等モル量の２-ホルミル-Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジンを添加した。室温で２４時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、定量的収率で固形物として得た。
１Ｈ-ＲＭＮ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、２．５，ｐｐｍ)：δ＝７．５７(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、７．２７(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ａｒ)、７．０１-６．９１(ｍ，１Ｈ，Ａｒ)、６．６６-６．５９(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．６(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)、３．９２(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、２．７１-２．６(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、２．５９-２．４５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、１．９９-１．７５(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)、１．３８-１．３７(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、１．３７(ｓ，９Ｈ、ＣＨ３)。
工程２．２-(２-((ピロリジン-２-イル)メチルアミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、ついで室温で２４時間、１０ｍＬのジオキサン中の１ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４を用いて、ＢＯＣ基を除去し、固形物として表題生成物を得た(５０％)。
１Ｈ-ＲＭＮ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)ｐｐｍ)：δ＝７．３１-７．２６(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．９１-６．８７(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、５．１(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．９-３．８３(ｍ，１Ｈ，ＣＨ)、３．４４-３．２０(ｍ，８Ｈ，ＣＨ２)、１．９６-１．６５(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)。
実施例９：２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-４-メチルフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシ-４-メチルフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝２-ヒドロキシベンジル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-４-メチルフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、エタノール中の等モル量のサリチルアルデヒドを添加した。室温で１時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、６５％の収率で黄色の固形物として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、２．５，ｐｐｍ)：δ＝８．５４(ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｎ)、７．４５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，Ａｒ)、７．３３(ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６３Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，Ａｒ)、７．０８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ)、６．９(ｔ，２Ｈ Ｊ＝７．２７Ｈｚ Ａｒ)、６．６１-６．５８(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、４．５６(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．８５-３．８１(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．１７-３．０９(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、３．０９-２．９５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、２．１８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)。
工程２．２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-４-メチルフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、褐色の固形物として表題生成物を得た(７５％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)、ｐｐｍ)：δ＝７．２２-７．１(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)、６．７２-６．６４(ｍ，４Ｈ，Ａｒ)、４．３７(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．９２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、２．５９-２．８１(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)、２．２３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)。
実施例１０：２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-５-メチルフェニル)酢酸
工程１．式ＩＩの中間体(Ｘ１＝２-ヒドロキシ-５-メチルフェニル、Ｙ＝(ＣＨ２)２、Ｘ２＝２-ヒドロキシベンジル)
ｐＨ７．２の２-(２-アミノエチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-５-メチルフェニル)酢酸塩酸塩の水溶液に、エタノール中の等モル量のサリチルアルデヒドを添加した。室温で１時間攪拌した後、表題のシッフ塩基を濾過し、５２％の収率で黄色の固形物として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６、２．５，ｐｐｍ)：δ＝８．５５(ｓ，１Ｈ，Ｃ＝Ｎ)、７．４５(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ)、７．３２(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，Ａｒ)、７．０２(ｓ，１Ｈ，Ａｒ)、６．９０(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，Ａｒ)、６．６８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３，Ａｒ)、４．５２(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、３．８５-３．８０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．２-３．１２(ｍ，１Ｈ，ＣＨ２)、３．０１-２．９４(ｓ，１Ｈ，ＣＨ２)、２．１７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ３)。
工程２．２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシ-５-メチルフェニル)酢酸
工程１で得られたシッフ塩基を、室温でＭｅＯＨ(１０％のＰｄ／Ｃ)において水素化し、褐色の固形物として表題生成物を得た(７０％)。
１Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、４．８(ＨＤＯ)、ｐｐｍ)：δ＝７．１８(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，Ａｒ)、７．２-７．１５(ｍ，２Ｈ，Ａｒ)、６．９２-６．８９(ｓ，１Ｈ，Ａｒ)、６．８９-６．６８(ｍ，３Ｈ，Ａｒ)、５．１５(ｓ，１Ｈ，ＣＨ)、４．１６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ２)、３．３６-３．１９(ｍ，４Ｈ，ＣＨ２)、２．１９(ｓ，３Ｈ,ＣＨ３)。
実施例１１：鉄キレートの調製
本発明の鉄キレートを調製するために使用される一般手順は以下の通りである：
ＮａＯＨ中の式(Ｉ)の配位子溶液(１：３の配位子：ＮａＯＨモル比)に、等モル量のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏの水溶液を添加した。添加中、ＮａＯＨ又はＨＣｌを添加することにより、溶液のｐＨを６．０−８．０に維持し、最終的にｐＨ７に調節すべきである。使用前に、最終溶液を０．４５μｍのセルロース膜を通して濾過した。
実施例１２：キレート剤の滴定純度の測定
光度滴定
キレート剤溶液を、必要量のＮａＯＨ溶液中に所定量のキレート剤を溶解させることにより調製した。ついで、ＭＥＳ生理的緩衝液[２-(Ｎ-モルホリノ)エタンスルホン酸]を添加することによりｐＨを６に調節し、滴定中、ＮａＯＨ溶液を添加して、このｐＨを維持した。ＮａＣｌを用い、イオン強度を０．１Ｍで固定し、上部雰囲気をＣＯ２を含有しないＮ２とした。試験溶液を、ガスの注入及び排出用管が固定された気密キャップ、一体化されたｐＨガラス電極、光学検出器、及び２つのピストンビュレット、溶液の表面下に広がるチップ、及び磁気攪拌機を具備する温度制御ジャケット付き反応槽(すなわち、１００ｍｌ又は１５０ｍｌの容量)に入れた。光学滴定は、原子吸光分光法により予め標準化されたＦｅ(ＩＩＩ)標準溶液を、４８０ｎｍでの吸光度が変化しなくなるまでキレート剤に添加することからなる。滴定の終点は、２つの線形セグメントの交点について、平滑化二次導関数法を使用して評価することができる。
電位差滴定
また、キレート剤の純度は、上と同じ条件で、Ｃｕ２＋イオン選択電極を用い、電位差滴定により測定することができる。選択Ｃｕ(ＩＩ)電極及び基準電極を使用し、Ｃｕ(ＩＩ)溶液を用いてキレート剤溶液を滴定し、Ｃｕ２＋フリーのカチオンを、選択電極を使用して測定する。電位差滴定の終点は、グラン等式法により、又は一次導関数法を使用し決定することができる。予め、滴定溶液として使用されるＣｕ(ＩＩ)溶液を、ＥＤＴＡ-Ｎａ２溶液を用いて標準化し、選択電極スロープを、滴定溶液としてＣｕ(ＩＩ)を用い、ｐＨ＝６に固定されたＮａＣｌ溶液を滴定することにより決定する。
実施例１３：農薬活性の決定
水栽培の大豆にＦｅを供給するＦｅキレートの効果
大豆の種(グリシンmax L. cv. Stine 0480)を、暗所で２日間、１ＭのＣａＳＯ４で湿らされた紙上、３０℃及び６０％ＲＨで発芽させた。その後、苗を６日間、１／５希釈されたＥＤＴＡ緩衝栄養溶液(主要栄養素(ｍＭ)-１．０のＣａ(ＮＯ３)２、０．９のＫＮＯ３、０．３のＭｇＳＯ４、０．１のＫＨ２ＰＯ４；陽イオン微量栄養素(μＭ)-５．０のＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋、２．５のＭｎＳＯ４、１．０のＣｕＳＯ４、１０のＺｎＳＯ４、１．０のＣｏＳＯ４、１．０のＮｉＣｌ２、１１５．５のＮａ２ＥＤＴＡ；陰イオン微量栄養素(μＭ)-３５のＮａＣｌ、１０のＨ３ＢＯ３、０．０５のＮａ２ＭｏＯ４；０．１ｍＭのＨＥＰＥＳ)が充填された１０Ｌの容器に配した(容器当たり５０の苗)。７日目、Ｆｅクロロシスを誘発させるために、空気を含んだそのままの濃度のＥＤＴＡ緩衝栄養溶液を含有するがＦｅ３＋-キレートを含有しない１２Ｌのポリプロピレンバケツに、苗を移した。これらの条件下、Ｆｅ欠乏が明らかな兆候が観察されるまで植物を成長させ(７日間)、ついで、光暴露を回避するために、黒のプラスチックで覆われた２Ｌの鉢に植物を配した(鉢当たり６つの植物)。種々のＦｅキレートの効果及び用量を、Ｆｅ源と比較した。処理に使用されたキレートは、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、ＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋及び実施例１／Ｆｅ３＋である。最後の一つは実施例１の化合物：２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸(ＤＣＨＡ)のＦｅキレートである。種苗期間は主要栄養素及び陰イオン微量栄養素を含有する栄養溶液、続いて陽イオン微量栄養素の組成：(μＭ)１．０のＭｎＳＯ４、０．５のＣｕＳＯ４、０．５のＺｎＳＯ４、０．１のＮｉＣｌ２及び０．１のＣｏＳＯ４。また、１ｇ・Ｌ−１のＣａＣＯ３を栄養溶液に添加し、ｐＨ７．５に緩衝させ、石灰質の土壌の状態を模倣した。この栄養溶液中、蛍光灯とナトリウム灯を具備する成長チャンバーにおいて、日中は１６時間／３０℃、湿度５０％、夜間は８時間／２５℃、湿度７０％のレジメにて２１日間、植物を成長させた。２日毎に水を添加し、７日毎に栄養溶液を新しくした。完全にランダムな設計において、処理を４回繰り返した。７、１４及び２１日後に、植物を収穫した。
実験中、葉緑素計(Minolta SPAD-502)を用いたＳＰＡＤ読み取りを、２日毎に、全ての葉の段階で実施した(段階当たり、平均２又は３回の読み取り)。最も若い、完全に開いた葉について測定された値(２日目に第２段階、１０日目に第３段階、２０日目に第４段階)だけを、ここに提供する(表１)。
Figure 2010513409
処理適用後の、葉緑素及び植物の回復度を、ＳＰＡＤインデックスにより評価した。表１はこのパラメーターの経時変化を示す。処理適用の２日後、１０μＭのｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋で処理された植物は、最も高いＳＰＡＤインデックスを示したが、５μＭのｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、５μＭのＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋及び−Ｆｅによる処理とは、有意差を示した。１０日後、５μＭ及び１０μＭの実施例１／Ｆｅ３＋及び１０μＭのｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋で処理された植物は、５μＭのｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、５μＭ及び１０μＭのＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋及び−Ｆｅによる処理に対して、再びかなり緑になった。実験の終わり(処理適用の２０日後)、用量にかかわらず、実施例１、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ及びｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ Ｆｅキレート(Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５及びＴ６)で処理された植物は、完全に緑になり、５μＭ及び１０μＭの用量のＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋及び−Ｆｅによる処理に関して、有意のＳＰＡＤインデックス値を示す。
適用された低用量及び観察された傾向を考慮し、我々は、実施例１で得られた生成物が、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡと同程度であるが、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡより高く、鉄クロロシスを直すために素早く作用すると結論付けることができる。
根と芽を分離し、トゥイーン８０(Merck)とＨＣｌ溶液で洗浄し、新鮮及び乾燥(オーブン乾燥手順後)重量を測定した。サンプルを粉砕し、マッフル炉(４８０℃)において乾燥消化させた後、灰をＨＣｌに溶解させた。Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｕ及びＺｎを原子吸光分光法により分析した。
表２には、低Ｆｅ適用での処理について、各サンプリング時における植物中のＦｅ含有量を提供する。新規化合物である実施例１／Ｆｅ３＋ により、他の処理、特に３回目のサンプリング時でのｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡよりも、この実験条件ではかなり多量の鉄を、更に素早く提供することができる。しかしながら、多量のＦｅ(１０μＭ、表３)が使用される場合、ＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋を用いた処理に関してしか、有意な差異はない。実施例１／Ｆｅ３＋は、鉄クロロシスの矯正に対して、他のキレートよりも低濃度で使用することができると結論付けされる。
Figure 2010513409
Figure 2010513409
土壌状態における大豆植物にＦｅを供給するＦｅキレートの効果
大豆の種(グリシンmax L. cv. Stine 0480)を、暗所で２日間、１ＭのＣａＳＯ４で湿らされた紙上、３０℃及び６０％ＲＨで発芽させた。その後、苗を４日間、１／５希釈されたＥＤＴＡ緩衝栄養溶液(主要栄養素(ｍＭ)-１．０のＣａ(ＮＯ３)２、０．９のＫＮＯ３、０．３のＭｇＳＯ４、０．１のＫＨ２ＰＯ４；陽イオン微量栄養素(μＭ)-５．０のＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋、２．５のＭｎＳＯ４、１．０のＣｕＳＯ４、１０のＺｎＳＯ４、１．０のＣｏＳＯ４、１．０のＮｉＣｌ２、１１５．５のＮａ２ＥＤＴＡ；陰イオン微量栄養素(μＭ)-３５のＮａＣｌ、１０のＨ３ＢＯ３、０．０５のＮａ２ＭｏＯ４；０．１ｍＭのＨＥＰＥＳ)が充填された１０Ｌの容器に配した(容器当たり５０の苗)。Ｆｅクロロシスを誘発させるために、鉄を含有しない栄養溶液をさらに２日間使用し、ついで、植物を、７００ｇの石灰質の土壌(３８０ｍｇ・Ｋｇ−１の炭酸カルシウム、８９ｇ・Ｋｇ−１の活性ＣａＣＯ３、ｐＨ ７．７０)及び３００ｇの石灰砂を収容し、光暴露を回避するために黒のプラスチックで覆われた１Ｌの鉢に植物を移植した(鉢当たり３つの植物)。種々のＦｅキレートの効果を、Ｆｅ源：ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋、ＥＤＴＡ／Ｆｅ３＋及び実施例１／Ｆｅ３＋と比較した。最後の一つは実施例１の化合物：２-(２-((２-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチルアミノ)-２-(２-ヒドロキシフェニル)酢酸のＦｅキレートである。この土壌状態で、蛍光灯とナトリウム灯を具備する成長チャンバーにおいて、日中は１６時間／３０℃、湿度５０％、夜間は８時間／２５℃、湿度７０％のレジメにて２１日間、植物を成長させた。完全にランダムな設計において、処理を５回繰り返した。２、７及び２１日後に、単一の植物を収穫した。
実験中、葉緑素計(Minolta SPAD-502)を用いたＳＰＡＤ読み取りを、２日毎に、全ての葉の段階で実施した(段階当たり、平均２又は３回の読み取り)。測定値(２日目に第２段階、１２日目に第３段階、２２日目に第４及び５段階)を、ここに提供する(表４)。
Figure 2010513409
図１に示すように、全てのキレート処理で、コントロールよりも高いＳＰＡＤインデックスが提供される。この及び視覚症状は、これらのキレートを使用するクロロシスからの回復が完全であることを示している。処理適用の２日後、ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋及び実施例１／Ｆｅ３＋で処理された植物は、これらの化合物が素早く作用するため、良好に回復しており、ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ／Ｆｅ３＋を用いた処理後、その一つは最も高い値を付与したが、実施例１／Ｆｅ３＋と類似していた。
各サンプリング時に芽を分離し、トゥイーン８０(Merck)とＨＣｌ溶液で洗浄し、新鮮及び乾燥(オーブン乾燥手順後)重量を測定した。サンプルを粉砕し、マッフル炉(４８０℃)において乾燥消化させた後、灰をＨＣｌに溶解させた。Ｆｅ、Ｍｎ、Ｃｕ及びＺｎを原子吸光分光法により分析した。
図２には、芽から得られた乾燥重量を提供する。再び、実施例１／Ｆｅ３＋は、効果的なＦｅクロロシス矯正剤であることが明らかになった。また図３には、３回目のサンプリング時についての葉における鉄濃度が示されている。３回の鉄キレートにより、コントロールに対して、Ｆｅ濃度がかなり増加している。
この実験から、１回の処理適用のみで、我々は、実施例１で得られた生成物が、高度に石灰質状態での鉄クロロシスを解決するのに十分であると結論付けることができる。その効能は素早い作用メカニズムに関連している。

Claims (20)

  1. 次の式(Ｉ)：
    Figure 2010513409
    [上式中；
    Ｘ１は、アルファ位にヒドロキシ基を有するＣ６又はＣ１０芳香族系であり、場合によってはホスホ、スルホ、ハロ、カルボキシ、アセトキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される４までの置換基により置換されていてもよく；
    Ｘ２は、アルファ位にヒドロキシ基を有するＣ６又はＣ１０芳香族系、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子をアルファ位に有し、場合によってはその構造中に他のＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでいてもよい、０−３の二重結合を有する５又は６員の複素環であり、該芳香族系又は複素環系は、場合によってはホスホ、スルホ、ハロ、カルボキシ、アセトキシ、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される４までの置換基で置換されていてもよく；
    Ｙは、(ＣＨ２)ｎ又は次の式：
    Figure 2010513409
    のキシリレン基であり；
    ｎは、２、３及び４から選択される整数であり；
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ６又はＣ１０アリールからなる群から独立して選択される]
    の化合物。
  2. Ｘ２が２-ヒドロキシフェニル、２-ヒドロキシ-ナフチル、２-フリル、２-チエニル、２-ピロリル、２-ピリジル、４-ピリジミジニル、２-ピラジニルで、場合によってはホスホ、スルホ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、アセトキシ、直鎖状又は分枝状Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される２又は１の置換基で置換されていてもよいものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が２-ヒドロキシフェニル又は２-ヒドロキシナフチルで、場合によってはメチル又はメトキシからなる群から独立して選択される２又は１の置換基で置換されていてもよいものである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ１が２-ヒドロキシフェニルである請求項３に記載の化合物。
  5. Ｙが(ＣＨ２)ｎである請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
  6. ｎが２である請求項５に記載の化合物。
  7. 請求項１から６の何れか一項に記載の式(Ｉ)の化合物を調製する方法であって、式(ＩＩ)：
    Figure 2010513409
    [上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義した通りである]
    の化合物を、還元剤の存在下、適切な溶媒系中で還元する工程を含む方法。
  8. 式(ＩＩＩ)の化合物を式(ＩＶ)の化合物：
    Figure 2010513409
    [上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上述したものである]
    と、適切な溶媒系中で反応させることにより、式(ＩＩ)の前記化合物を調製する工程を予め更に含む請求項７に記載の方法。
  9. 多価金属用の錯化剤としての、請求項１から６の何れか一項に記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
  10. 一又は複数の多価金属との、請求項１から６の何れか一項に記載の式(Ｉ)の化合物のキレート。
  11. 前記多価金属が、鉄、ニッケル、亜鉛、マンガン、イッテルビウム、ガドリニウム、コバルト、銅、パラジウム、白金及び金からなる群から選択される少なくとも一の多価金属である請求項１０に記載のキレート。
  12. 前記多価金属が鉄である請求項１１に記載のキレート。
  13. 請求項１から６の何れか一項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその多価金属キレートを含有する農薬組成物。
  14. エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミン五酢酸(ＤＴＰＡ)、Ｎ,Ｎ'-エチレン-ビス(２-ヒドロキシフェニル)グリシン(ｏ,ｏ-ＥＤＤＨＡ)、及びＮ,Ｎ'-エチレン-(２-ヒドロキシフェニル)-グリシニル-(４-ヒドロキシフェニル)グリシン(ｏ,ｐ-ＥＤＤＨＡ)からなる群から選択されるキレート剤をさらに含有する請求項１３に記載の農薬組成物。
  15. 請求項１から６の何れか一項に記載の化合物又はその多価金属キレートの鉄欠乏に関連した植物病を治療するための組成物を調製するための使用。
  16. 前記植物病が鉄クロロシスである請求項１５に記載の使用。
  17. 固形形態の次の式(ＩＩ)：
    Figure 2010513409
    [上式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹは上で定義した通りである]
    の中間体。
  18. Ｘ１が２-ヒドロキシフェニルである請求項１７に記載の式(ＩＩ)の中間体。
  19. Ｙが(ＣＨ２)２である請求項１８に記載の式(ＩＩ)の中間体。
  20. 請求項１から６の何れか一項に記載の式(Ｉ)の化合物を調製するための、請求項１７から１９の何れか一項に記載の式(ＩＩ)の中間体の使用。
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