JP2010509398A - Toll様受容体3に関連する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Toll様受容体(TLR)ポリペプチドに関連する組成物および方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、TLR3関連疾患を管理することに関する。さらなる態様において、本発明は、炎症を予防および治療する方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、TLR3のアンタゴニスト、ドミナントネガティブ分子として作用するアミノ酸配列、および該アミノ酸配列をコードする核酸配列に関する。付加的な態様において、本発明は、TLR3活性を評価するための生物学的材料の操作に関する。
Toll様受容体3(TLR3)は、炎症過程に関与することが示されている。炎症とは、サイトカインによって起こる、傷害に対する身体の防御反応である。炎症反応の過剰刺激は、種々の炎症性疾患における1つの要因である。例えば、関節の炎症は関節リウマチと関連している。空気を肺に輸送する小管の炎症は喘息と関連している。これらの症状を治療するには、非ステロイド性抗炎症薬が用いられ得る。しかし、これらの薬剤は、成否にばらつきがあると共に、有害な副作用を起こす場合が多い。したがって、副作用が限られた、炎症反応を管理するための組成物および方法を同定する必要がある。
からなる群より選択される1つまたは複数である。さらなる態様において、該変異体はTLRのドミナントネガティブ阻害因子である。さらなる好ましい態様において、該変異体は野生型TLR3またはTLR9のドミナントネガティブ阻害因子である。
(図2)3ECD内のジスルフィド結合の検出を示す。A) ジスルフィド結合形成に関与する、3ECDのN末端およびC末端部分の近傍の残基を示す3ECD構造(PDB id 2A0Z)。B) 広範な系統発生範囲にわたる種に由来するTLR3 ECD内のシステインの配列解析。ジスルフィド結合形成に関与するシステイン対を、ブラケット記号で示す。C)
ペプチドを含むm/z領域に注目した、TLR3タンパク質のトリプシン消化物の質量スペクトル。上部スペクトルは、ジスルフィド結合を含むペプチドのものである。下部スペクトルは、還元およびアルキル化型のペプチドである。D) 割り当てられたペプチド配列を確認するための、上記ペプチドのタンデム質量分光分析。
(図3)ジスルフィド結合形成に関与するシステインの変異の影響を示す。A) TLR3活性に及ぼす変異の影響の要約。変異体名はすべて、アミノ酸、TLR3における位置、および変異によって生じた残基を含む。活性はすべて、同一実験でアッセイした野生型TLR3に対して標準化する。B) 変異がタンパク質発現に影響を及ぼすかどうかを解析するための、抜粋した変異体のウェスタンブロット解析。pCDNAは、TLR3または変異体TLR3を発現させるために使用したプラスミドベクターである。C) TLR3に特異的なFITC標識モノクローナル抗体で染色したTLR3のインサイチュー局在性。試料の名称を左側に示し、撮像の種類を顕微鏡写真の上に示す。D) 細胞表面蛍光を観察する、いくつかのシステイン変異体のFACS解析の結果。TLR3を認識するモノクローナル抗体であるTLR3.7は、eBioSciences Inc.(カリフォルニア州、サンディゴ)による。横軸に示した蛍光強度を有する細胞の分布をグラフにする。影付きの領域は、TLR3を認識するモノクローナル抗体の免疫グロブリンアイソタイプによるシグナルである。「pc」はpcDNAに対応し、「WT」は野生型TLR3に対応する。
(図4)TLR3機能に対するループ1の役割の試験のデータを示す。A) ループ1の相対位置を示すTLR3の部分的モデル。B) 異なる種に由来するループ1内の配列の比較。ヒトループ1配列と異なる残基を太字で示す。見かけ上欠失している残基をダッシュ記号として示す。C) 野生型TLR3およびTLR3のループ1内の変異の活性アッセイ。D) ループ1における変異がタンパク質発現に影響を及ぼすかどうかを試験するウェスタンブロット解析。E) WTと比較した、ループ1を欠失させた変異体のインサイチュー局在性。顕微鏡写真の上に示したように、点状スポットでのTLR3の存在、核、および2つの結果を合わせたものが示される。下の顕微鏡写真中のバーは20μmを示す。
(図5)TLR3機能に対するループ2の役割の試験のデータを示す。A) ループ2の位置を示すTLR3の一部のモデル。B) 異なる種に由来するループ2内の配列の比較。ヒトループ2配列と異なる残基を黒字で示す。C) 野生型TLR3およびTLR3のループ2内の変異の活性アッセイ。D) ループ2における変異がタンパク質発現に影響を及ぼすかどうかを試験するウェスタンブロット解析。E) 野生型TLR3と比較した、ループ2を欠失させた変異体のインサイチュー局在性。顕微鏡写真の上に示したように、点状スポットでのTLR3の存在、核、および2つの結果を合わせたものが示される。下の顕微鏡写真中のバーは20μmを示す。
(図6)インビトロでのTLR3ECDによるポリ(I:C)結合を示す。A) pHに応じた、TLR3 ECDとポリ(I:C)との間の架橋。ポリ(I:C)は、32P-γ-ATPおよびT4ポリヌクレオチドキナーゼを用いたキナーゼ処理によって放射標識した。架橋は、TLR3ECDとBSAの等量混合物を用いて行った。架橋生成物のリン光体像を左側の像に示し、クーマシーブルー染色ゲルを右側の像に示す。B) pHに応じた、RNA架橋に及ぼすポリ(I:C)長の影響。40-bpおよび20-bpのポリ(I:C)を別々に放射標識し、プローブとして使用した。リン光体像およびクーマシーブルー染色ゲル像を、それぞれ左側および右側に示す。C) 20-bpポリ(I:C)の2〜4倍で反応物に添加した競合物RNAによる、ポリ(I:C)に対するTLR3ECD結合の競合。使用したRNAを、そのRNAを添加したゲル像内のレーン上に示す。20-bpポリ(I:C)への架橋に及ぼす影響を、ゲル像の下に定量化した。
(図7)TLR3ECD内の推定上のRNA結合残基の試験のデータを示す。A) TLR3活性に及ぼすアミノ酸置換の影響の要約。293T細胞にトランスフェクションした、野生型または変異体TLR3をコードするプラスミドを、ルシフェラーゼ活性に及ぼす影響と共に収載する。各値は、最低6回の独立したトランスフェクションアッセイを表す。B) 細胞ベースのレポーターアッセイ法で活性について試験した変異体TLR3タンパク質のうちの一部のウェスタンブロット解析。C) トランスフェクション293T細胞における、細胞内位置に関する特定のTLR3変異体の解析。
(図8)Bellらによって報告されたTLR3ECD内のRNA結合部位の試験のデータを示す。A) TLR3に対するポリ(I:C)結合のモデル。ポリ(I:C)と密接に接触すると提唱される残基を示す。B) 推定上ポリ(I:C)と接触する荷電表面におけるアミノ酸変異の影響の要約。野生型または変異体TLR3をコードするプラスミドを293T細胞にトランスフェクションしたが、そのプラスミドを、ルシフェラーゼ活性に及ぼす影響と共に収載する。C) TLR3活性に影響を及ぼした、試験した変異体のうちの一部のウェスタンブロット解析。ウェスタンは、モノクローナル抗体、IMG315Aでプロービングした。
(図9)TLR3オリゴマー化を媒介すると考えられる残基の試験のデータを示す。A) pHに応じて調べたTLR3ECDの動的光散乱結果。B) TLR3ECDの溶出プロファイルのゲル濾過解析。hTLRECDのピークを含む画分は、SDS-PAGEおよび銀によるタンパク質染色によって検出した。C) TLR3活性に及ぼす、TLR3オリゴマー化に関与する残基の変異の影響。D) TLR3活性が欠損したE442Kの細胞内局在性。
(図10)ドミナントネガティブとして作用するTLR3変種の能力を評価する際のデータを示す。A) TLR3活性を活性化する、およびドミナントネガティブとして作用する変異体ΔTIRおよびY75Fの能力。これらのアッセイのすべてにおいて、1×は、プラスミドがトランスフェクション当たり15 ngで存在することを示す。ドミナントネガティブアッセイは、この濃度の2×および6×で行った。B) ポリ(I:C)誘導を高めていっても、ΔTIRのドミナントネガティブ効果を逆転させることができないことの実証。C) TLR3活性が欠損しているいくつかの変異体によるドミナントネガティブ性に関するアッセイの要約。解析に選択した変異体はまた、ウェスタンブロットにより決定して、十分に発現される変異体である。D) TIRドメインが欠失した(ΔTIR)構成に構築された、選択された変異体による結果の要約。変異体はTIRドメインの非存在下でNF-kBを活性化することができず、よってアッセイのバックグラウンドが低下するため、この構築はドミナントネガティブ結果を確認するのに有用である。
(図11)TLR3ECDサブユニット間の相互作用、およびdsRNAを伴ったそれらの相互作用のモデルを図示する。A) dsRNA(PDB id 1QC0)を伴わないおよび伴う3ECD(PDB id 2A0Z)の上面図および側面図。ECD二量体およびRNAとのその複合体は、手動でのドッキングによって得た。囲みパネルは、RNA結合状態での、2つのECD分子のC末端部分間の相互作用を強調したものである。しかし、この相互作用に関与するタンパク質をよりよく見えるようにするため、RNAは除去した。B) ECDリガンド結合がいかにして二量体化およびTIRドメインのその後の活性化をもたらし得るのかを図示する、全長TLR3の漫画モデル。
(図12)広範囲の脊椎動物にわたるTLR3ECD相同配列のアライメントを示す。本発明者らが同定したタンパク質間相互作用残基を赤色で強調し、RNA相互作用残基を黄色で強調する。
(図13)ヒト(homo sapiens) TLR3であるSEQ ID NO.:1を示す。
本発明は、toll様受容体(TLR)ポリペプチドに関連する組成物および方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、TLR3関連疾患を管理および診断することに関する。さらなる態様において、本発明は、炎症を予防および治療する方法に関する。いくつかの態様において、本発明は、TLR3のアンタゴニスト、ドミナントネガティブ分子として作用するアミノ酸配列、および該アミノ酸配列をコードする核酸配列に関する。付加的な態様において、本発明は、TLR3活性を評価するための生物学的材料の操作に関する。
ヒトTLR3細胞外ドメイン(ECD)の構造がX線結晶学によって解析され、TLR3機能に関するいくつかのモデルが得られている。(Choe, J., Kelker, M. S., and Wilson, I. A. (2005). Science 309, 581-585、およびBell, J. K., Botos, I., Hall, P. R., Askins, J., Shiloach, J., Segal, D. M., and Davies, D. R. (2005) Proc Natl Acad Sci USA 102, 10976-10980)。その構造から、推定上ジスルフィド結合形成に関与する4対のシステインが明らかになった。タンパク質の中央のソレノイド構造から突出する2つのループが存在する。本発明者らは、ジスルフィド結合形成、ポリ(I:C)結合、およびタンパク質間相互作用について組換えTLR3 ECDを調べた。本発明者らはまた、全長TLR3において、これらの特徴に影響を及ぼし得る残基に80を超える変異を作製し、それらをTLR3媒介性NF-κB活性化に及ぼす影響について調べた。TLR3活性に影響を及ぼしたいくつかの変異は、野生型TLR3のドミナントネガティブ阻害因子として作用する能力にも影響を及ぼした。推定上のRNA結合の喪失は、必ずしもドミナントネガティブ活性に影響しなかった。すべての結果から、TLR3の二量体が、RNAと結合しシグナル伝達を活性化する形態であるというモデルが支持される。
に相当する(図2C上部パネル)。このペプチドの配列および構造割り当てを確認するため、タンデムMSを行った(図2D)。ほぼ完全なC末端yイオン系列(y2〜y9)が認められ、ペプチド配列割り当てが確認された。より重要なことは、b系列イオンb10〜b13の観察がすべて、還元ペプチドで予測されるよりも2 Da低かったことである。これらの結果から、Cys28とCys37との間にジスルフィド結合が存在することが確認される。その他3対のジスルフィドは、再三の試みにもかかわらず認められず、それらが少ない量で存在し得るか、またはこれらのジスルフィドを含むペプチドが、使用した条件下でイオン化され得なかったことが示唆される。
活性化合物を含む組成物には、薬学的組成物の製造に有用なバルク薬剤組成物(例えば、低純度または非滅菌組成物)、および単位剤形の調製において使用できる薬学的組成物(すなわち、患者への投与に適した組成物)が含まれる。そのような組成物は任意に、本明細書に開示する、予防もしくは治療有効量の予防薬および/もしくは治療薬、またはそのような薬剤と薬学的に許容される単体の組み合わせを含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防または治療有効量の活性化合物、および別の治療薬または予防薬、ならびに薬学的に許容される単体を含む。
実施例1 突然変異誘発解析
TLR3に対する抗血清およびポリ(I:C)はImgenix Inc.(カリフォルニア州、サンディエゴ)から購入した。ジチオスレイトール(DTT)、ヨードアセトアミド、およびトリプシンはsigma Chemical Co.から購入した。すべての手順で使用する水は、Millipore Milli-Q UV plus精製システムを用いて精製した。質量分析に使用する有機溶媒はいずれもHPLC等級であり、他の化学物質は試薬等級であった。酸性膜を染色する蛍光色素であるLysotrackerは、Molecular Probes(オレゴン州、ユージーン)から購入した。40 bpポリ(I:C)は化学合成した。20-bpポリ(I:C)は、ポリイノシン酸およびポリシチジル酸を1 M NaOHで5分間処理した後、変性ゲルでバンドを分離し、20-ntバンドを切り出し、それらをアニーリングさせることによって作製した。
TLR3を調節することで、いくつかの疾患例を挙げると、敗血症、関節炎、および喘息において致命的となるまたは衰弱させる可能性のある炎症反応を調節することができる。TLR3は、作用機序(MOA)の一部としてホモオリゴマーを形成する必要がある。このMOAから、野生型TLR3のシグナル伝達を抑制し得るTLR3の変異体型(いわゆるドミナントネガティブ変異体)を用いて、炎症反応を調節できることが示唆される。TLR3の細胞内シグナル伝達ドメインを欠くTLR3-ΔTIRを含むドミナントネガティブTLR3が報告されており、細胞外ドメインがドミナントネガティブ性に必要であることが示される(Ranjith-Kumar et al., 2007. J.B.C. 282, p. 7668)。他のドミナントネガティブは、TLR3の細胞外ドメインに変異を含む(同書)。
Claims (54)
- TLR3変異体ポリペプチドを含む薬学的組成物であって、該ポリペプチドがTLRタンパク質のドミナントネガティブ阻害因子である、薬学的組成物。
- TLRタンパク質が野生型TLR3またはTLR9である、請求項1記載の薬学的組成物。
- TLR3変異体ポリペプチドがループ2内に変異を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- ポリペプチド変異体がSEQ ID. NO.:1において起こる、請求項1記載の薬学的組成物。
- ポリペプチドがモチーフHANPGGIYを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 以下の段階を含む、炎症性疾患を予防または治療する方法:
i) 以下のものを提供する段階
a) 炎症性疾患と診断されるか、または炎症性疾患のリスクがある対象、および
b) ドミナントネガティブTLR3分子を含む薬学的組成物、ならびに
ii) 炎症反応が予防または治療される条件下で、該薬学的組成物を該対象に投与する段階。 - 炎症性疾患が、肺疾患、自己免疫疾患、線維性疾患、および腎疾患からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 肺疾患が、喘息、喘息憎悪、微生物関連肺炎、サルコイドーシス、および嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および巨細胞性動脈炎からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 腎疾患がループス腎炎である、請求項8記載の方法。
- 線維性疾患が肝線維症である、請求項8記載の方法。
- ドミナントネガティブTLR3分子が、置換または非置換モチーフX1X2NX4GGPX8X9を有するアミノ酸配列であり、式中、X1、X2、X4、X8、およびX9はそれぞれ個々にかつ独立して天然または非天然アミノ酸である、請求項7記載の方法。
- X1がH、R、またはNであり;
X2がAまたはNであり;
X4がPまたはVであり;
X8がIまたはVであり;ならびに
X9がY、H、Q、N、およびMである、
請求項13記載の方法。 - ポリペプチドが500残基未満である、請求項14記載の方法。
- 第2の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 第2の治療薬が、抗微生物薬、副腎皮質ステロイド、および免疫調節薬からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
- 抗微生物薬が、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、および抗寄生虫薬からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 免疫調節薬が、インターフェロンγ-1b、IFN-γ、アクティミューン(Actimmune)、タイサブリ(Tysabri)、ナタリズマブ、ゾレア(Xolair)、オマリズマブ、ニューラスタ(Neulasta)、ペグフィルグラスチム、ニューポジェン(Neupogen)、フィルグラスチム、アナキンラ、ヒュミラ(Humira)、アダリムマブ、エンブレル(Enbrel)、TNF、エタネルセプト、アレファセプト、レミケード(Remicade)、インフリキシマブ、ラプティバ(Raptiva)、エファリズマブ、サイモグロブリン(Thymoglobulin)、インファージェン(Infergen)、インターフェロン、ムロモナブ(Muromaonab)、ゼナパックス(Zenapax)、ダクリズマブ、およびバシリキシマブからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 副腎皮質ステロイドが、デキサメタゾン(Decadron)、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(Medrol)、プレドニゾン、コルチゾン、ベタメタゾン、およびプレドニゾロンからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 抗菌薬が、スルファニルアミド、トリメトプリム ペニシリンG、セファレキシン、セファクロル、セフィキシム、メロペネム、エルタペネム、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン エリスロマイシン、アジスロマイシン、ならびにクラリスロマイシン、クリンダマイシン、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン、シプロフロキサシン スペクチノマイシン、バンコマイシン、リネゾリド、ならびにダプトマイシンからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 抗ウイルス薬が、バカビル(bacavir)、アシクロビル、アジェネレース(agenerase)、アマタジン(amatadine)、アンプレナビル、クリキシバン(crixivan)、デラビルジン、デナビル(denavir)、ジダノシン、エファビレンツ、エピビル(epivir)、ファムシクロビル、ファムビル(famvir)、フォートベイス(fortovase)、ハイビッド(hivid)、インジナビル、リバビリン、インビラーゼ(invirase)、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ノービア(norvir)、オセルタミビル、ペンシクロビル、リレンザ(relenza)、レスクリプター(rescriptor)、レトロビル(retrovir)、リトナビル、サキナビル、スタブジン、サスティバ(sustiva)、シムジン(symdine)、シンメトレル(symmetrel)、タミフル(tamiflu)、バラシクロビル、バルトレックス(valtrex)、ヴァイデックス(videx)、ビラセプト(viracept)、ビラミューン(viramune)、ザルシタビン、ゼリット(zerit)、ザイアジェン(ziagen)、ジドブジン、ゾビラックス(zovirax)、およびザナミビルからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 抗真菌薬が、ニスタチン、クロトリマゾール、エコナゾール、シクロピロクスオラミン、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、およびトルシクラートからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 投与が、皮下、経口、静脈内、皮内、および鼻腔内経路からなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 以下の段階を含む、炎症性疾患を予防または治療する方法:
i) 以下のものを提供する段階
a) 炎症性疾患と診断されるか、または炎症性疾患のリスクがある対象、および
b) ドミナントネガティブTLR3アミノ酸配列をコードする核酸配列を含む薬学的組成物、ならびに
ii) 炎症反応が予防または治療される条件下で、該薬学的組成物を該対象に投与する段階。 - 炎症性疾患が、肺疾患、自己免疫疾患、線維性疾患、および腎疾患からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 肺疾患が、喘息、喘息憎悪、微生物関連肺炎、サルコイドーシス、および嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および巨細胞性動脈炎からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 腎疾患がループス腎炎である、請求項25記載の方法。
- 線維性疾患が肝線維症である、請求項25記載の方法。
- ドミナントネガティブTLR3アミノ酸配列が、置換または非置換モチーフX1X2NX4GGPX8X9を有するアミノ酸配列であり、式中、X1、X2、X4、X8、およびX9はそれぞれ個々にかつ独立して天然または非天然アミノ酸である、請求項25記載の方法。
- X1がH、R、またはNであり;
X2がAまたはNであり;
X4がPまたはVであり;
X8がIまたはVであり;ならびに
X9がY、H、Q、N、およびMである、
請求項31記載の方法。 - アミノ酸配列が500残基未満である、請求項31記載の方法。
- 第2の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む、請求項25記載の方法。
- 第2の治療薬が、抗微生物薬、副腎皮質ステロイド、および免疫調節薬からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
- 抗微生物薬が、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、および抗寄生虫薬からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 免疫調節薬が、インターフェロンγ-1b、IFN-γ、アクティミューン、タイサブリ、ナタリズマブ、ゾレア、オマリズマブ、ニューラスタ、ペグフィルグラスチム、ニューポジェン、フィルグラスチム、アナキンラ、ヒュミラ、アダリムマブ、エンブレル、TNF、エタネルセプト、アレファセプト、レミケード、インフリキシマブ、ラプティバ、エファリズマブ、サイモグロブリン、インファージェン、インターフェロン、ムロモナブ、ゼナパックス、ダクリズマブ、およびバシリキシマブからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 副腎皮質ステロイドが、デキサメタゾン(Decadron)、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(Medrol)、プレドニゾン、コルチゾン、ベタメタゾン、およびプレドニゾロンからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 抗菌薬が、スルファニルアミド、トリメトプリム ペニシリンG、セファレキシン、セファクロル、セフィキシム、メロペネム、エルタペネム、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン エリスロマイシン、アジスロマイシン、ならびにクラリスロマイシン、クリンダマイシン、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン、シプロフロキサシン スペクチノマイシン、バンコマイシン、リネゾリド、ならびにダプトマイシンからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 抗ウイルス薬が、バカビル、アシクロビル、アジェネレース、アマタジン、アンプレナビル、クリキシバン、デラビルジン、デナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エピビル、ファムシクロビル、ファムビル、フォートベイス、ハイビッド、インジナビル、リバビリン、インビラーゼ、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ノービア、オセルタミビル、ペンシクロビル、リレンザ、レスクリプター、レトロビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、サスティバ、シムジン、シンメトレル、タミフル、バラシクロビル、バルトレックス、ヴァイデックス、ビラセプト、ビラミューン、ザルシタビン、ゼリット、ザイアジェン、ジドブジン、ゾビラックス、およびザナミビルからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 抗真菌薬が、ニスタチン、クロトリマゾール、エコナゾール、シクロピロクスオラミン、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、およびトルシクラートからなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 抗寄生虫薬が、デクトマックス(dectomax)、イベルメクチン メトロニダゾール、パモ酸ピランテル、テトランドリン、およびヨドキシン(yodoxin)からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
- 投与が、皮下、経口、静脈内、皮内、および鼻腔内経路からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 以下の段階を含む、Toll様受容体3活性を阻害する方法:
i) 以下のものを提供する段階
a) toll様受容体3を含む細胞、および
b) ドミナントネガティブTLR3アミノ酸配列、ならびに
ii) toll様受容体3活性が阻害される条件下で、該細胞と該アミノ酸配列を混合する段階。 - アミノ酸配列が、置換または非置換モチーフX1X2NX4GGPX8X9を有するアミノ酸配列の変異体であり、式中、X1、X2、X4、X8、およびX9はそれぞれ個々にかつ独立して天然または非天然アミノ酸である、請求項44記載の方法。
- X1がH、R、またはNであり;
X2がAまたはNであり;
X4がPまたはVであり;
X8がIまたはVであり;ならびに
X9がY、H、Q、N、およびMである、
請求項45記載の方法。 - アミノ酸配列がΔTIRではない、請求項44記載の方法。
- 細胞が、HEK、HeLa、COS、およびチャイニーズハムスター卵巣細胞の群より選択される、請求項44記載の方法。
- 以下の段階を含む、Toll様受容体3関連疾患を診断する方法:
a) 以下のものを提供する段階
i) toll様受容体3をコードする細胞を有する対象、および
ii) 本明細書に開示する核酸配列をコードする核酸配列を含む組成物、
b) 該toll様受容体3活性が測定される条件下で、該細胞と該核酸配列を混合する段階。 - 測定される活性が阻害される、請求項49記載の方法。
- 細胞が、肺細胞、腎細胞、および滑膜線維芽細胞からなる群より選択される、請求項46記載の方法。
- 核酸配列が、野生型TLR3のドミナントネガティブ阻害因子であるアミノ酸配列をコードする、請求項46記載の方法。
- SEQ ID. NO.:1のポリペプチド変異体を含む組成物。
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