JP2010508290A - ヒトに適合するモノクローナル抗体に使用するための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、齧歯の抗体のような非ヒトモノクローナル抗体をヒトへ適合させるために使用するヒト可変領域フレイムワークの選択法に関する。
抗体のヒトへの適合化(antibody human adaptation)は、ヒトの治療用標的に対して異種のモノクローナル抗体(mAb)を操作して、ヒト抗体配列の抗原結合特異性を保存しつつ、異種配列をヒト抗体配列に最大限置き換えることを説明する一般用語である。この目的はこれら抗体の免疫原性を下げて、それらの治療的特性および価値を向上させることである。生成する操作した抗体は当該技術分野ではヒト化またはCDRグラフティング(CDR−grafted)抗体としても知られている。
るものの、非連続的FWに由来する可能性があり、したがって不自然である。これらの不自然なFWがヒトにおいて免疫原性であるかどうかを確かめることが必要である。第2に理論的にライブラリーはひどく大きくなる可能性があり、スクリーニングおよびアッセイに多くの資源が必要がある。
本発明の1つの観点は、ヒトに適合した抗体の作成に使用するためのヒト抗体のフレイムワークの選択法であり、この方法は:
a.非ヒト抗体の可変領域のペプチド配列を得;
b.非ヒト可変領域の相補性決定領域(CDR)およびフレイムワーク領域のペプチド配列を線引きし;
c.ヒト生殖細胞系遺伝子によりコードされるヒト抗体のフレイムワーク1、2、3および4領域のペプチド配列のライブラリーを構築し;
d.非ヒト成熟抗体のフレイムワーク領域と同一の長さを有するライブラリーからヒトペプチド配列のメンバーのサブセットを選択し;
e.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列のフレイム領域の配列類似性を比較し;
f.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列との間のCDR1およびCDR2の長さの適合性を比較し;
g.選択したヒトペプチド配列の第2のサブセットを選択し、ここで選択したペプチド配列は同一性閾値よりも大きなフレイム領域類似性を有し、そしてCDR1およびCDR2の長さの差異の和がCDR12の長さの適合性閾値より小さいか、またはそれに等しく;そして
h.ライブラリーのサイズ値およびフレイムワーク領域の重複値に基づき、工程g)の第2のサブセットから、代表的なフレイムワークを選択する、
工程を含んでなる。
a.非ヒト抗体の可変領域のペプチド配列を得;
b.非ヒト可変領域の相補性決定領域(CDR)およびフレイムワーク領域のペプチド配列を線引きし;
c.ヒト生殖細胞系遺伝子によりコードされるヒト抗体のフレイムワーク1、2、3および4領域のペプチド配列のライブラリーを構築し;
d.非ヒト成熟抗体のフレイムワーク領域と同一の長さを有するライブラリーからヒトペプチド配列のメンバーのサブセットを選択し;
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g.選択したヒトペプチド配列の第2のサブセットを選択し、ここで選択したペプチド配列は同一性閾値よりも大きなフレイム領域類似性を有し、そしてCDR1およびCDR2の長さの差異の和がCDR12の長さの適合性閾値より小さいか、またはそれに等しく;h.ライブラリーのサイズ値およびフレイムワーク領域の重複値に基づき、工程g)の第2のサブセットから、代表的なフレイムワークを選択し;そして
i.非ヒト可変領域からの各CDR領域および工程h)で選択されたヒト重鎖および軽鎖の代表的フレイムワークの少なくとも1つのメンバーからのフレイムワーク領域を含むキメラ分子を構築し、ここでキメラ分子は非ヒト抗体が結合する抗原と同じ抗原に結合するヒトに適合した抗体または抗体フラグメントである、
工程を含んでなる。
限定するわけではないが特許および特許出願を含め、本明細書に引用するすべての刊行物は参照により完全に説明されているように編入する。
生殖細胞系のVおよびJ遺伝子配列はVBase(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk/)のデータベースからダウンロードした。VBaseは、GenbankおよびEMBLデータライブラリーから現在公開されているものを含め、数千の公開配列から編集されたすべてのヒト生殖細胞系可変領域配列の包括的ディレクトリーである。このデータベースは、ヒト抗体遺伝子のシークエンシングおよびマッピングに関する作業の延長として、タンパク質工学のMRCセンター(MRC Centre
for Protein Engineering)で数年間かけて開発された。
抗体配列の可変性に基づくKabatのCDRの定義が、配列の線引きによく使用される。他の既知の法則またはパターン(http://www.bioinf.org.uk/abs/index.html)も、抗体配列中にCDRを見いだすためによく応用されるが、多くの抗体のCDRがパターンに適合しないことはまれではない。CDRに比べてFRは長さおよび相同性の点で一層保存されている。CDRを直接見いだすことに代えて、本発明の方法はFRを同定するために、以下に記載するようなアルゴリズムを使用し、そして対応するCDRをしかるべく演繹する(抗体 FR/CDR分解については図4を参照にされたい)。
CDRグラフティングでは、齧歯類供与体の抗体のFWがヒトのものに置き換えられ、そしてCDRは同じままである。しかし齧歯類抗体中の各FRの長さがヒトFR中の長さと適合しなければならない。供与体の抗体配列がFRおよびCDR領域に線引きされた後、そのFRは上で作成したデータベース中の各FWと比較される。これにより供与体の抗体に対するそれらの類似性により順位付けされたFWのリストが作成される。本発明の相同性比較アルゴリズムを以下に詳述する。
特定の状況下では、全候補組よりも小さい代表的な候補FWのライブラリーをスクリーニングすることが望ましいかもしれない。最初にFWの中には、幾つかの生殖細胞系配列間で生来、近い類似性によりわずか1つの残基の差異で互いに似過ぎているものもある。この状況では、スクリーニングにそのようなすべてのFWを含まないことが合理的かつ有利であり、そしてその代わりに代表的な1つのFWを選択する。第2にウェットラボでは、生じたライブラリーが大きすぎる場合、すべての組み合わせFWをスクリーニングする能力が無いかもしれない。例えばFW類似性閾値が60%(重鎖について)、および70%(軽鎖について)のデフォルトに設定される場合、75および80の候補FWがマウス抗−TLR3 mAbの重鎖および軽鎖についてそれぞれ得られた(図5および6、およ
び以下の実施例1を参照にされたい)。HC/LC FWの組み合わせの総数は6000であり、そしてこれはウェットラボでのスクリーニングとしては大きな挑戦となる。
候補_FW_リスト:相同性比較後のすべての候補FW;
出力_FW_リスト:FWライブラリー配列のリスト;
ライブラリー_サイズ:FWライブラリーのサイズ;
重複_閾値:2つのFWが重複するかを考慮する基準;
アクティブ_FW:候補 FW_リストから現在選択されているFW;
流れ図:
a.候補_FW_リストのサイズをチェックし、このリストが空ならばステップf)へ
行く;
b.候補_FW_リストから第1のFWを選択する;
i.このFWをアクティブ_FWに設定する;
ii.これを候補_FW_リストからはずす;
iii.これを出力_FW_リストに入れる;
c.出力_FW_リストをチェックし、ライブラリー_サイズに達したらステップf)
へ行く;
d.候補_FW_リスト中の各FWとアクティブ_FWとの間の残基の差異をカウント
し、差異が重複_閾値未満ならばこのFWを候補_FW_リストからはずし;
e.ステップa)へ行き;
f.齧歯類抗体のCDRを、出力_FW_リスト中の各FWに移植し;そして終了する
。
出力:
代表的なヒト化抗体のライブラリー
ヒト可変領域からのCDR領域、および選択したヒト重鎖および軽鎖の代表的フレイムワークの少なくとも1つのメンバーからのフレイムワーク領域をそれぞれ含むキメラ分子を構築することができ、ここでキメラ分子は非ヒト抗体が結合する抗原と同じ抗原に結合するヒトに適合した抗体または抗体フラグメントである。当業者には周知である組換えDNA技法を使用してキメラ分子を構築することができる。次いでキメラ分子は各分子について、抗原に対する結合親和性をスクリーニングし、そして最適なヒトに適合した抗体もしくは抗体フラグメントを選択することにより選択することができる。
マウス抗−TLR3 mAb C1068重鎖(HC)および軽鎖(LC)のアミノ酸配列は、それぞれ図5および6に列挙する。検討した本発明のフレイムワークライブラリーのヒト化法アルゴリズムをmAb C1068に対して応用して、8種のHCおよび12種のLCのFWライブラリー組を作成した。4種のHCおよび4種のLCを初期のスクリーニングに取り出した。
mAbが発現された。すべての重鎖可変領域のフレイムワークは、残基108でSerからProへの置換、およびPhe114およびLeu115からのAla置換;完全長の重鎖でのS228P、F234AおよびL235Aを有するヒトIgG4重鎖定常領域で発現された。すべての軽鎖可変領域のフレイムワークはヒトK定常領域を使用して発現された。抗体は、適切な重鎖および軽鎖を含有するプラスミドの同時トランスフェクションにより哺乳動物細胞で一時的に発現された。抗体は標準的なプロテインA精製を使用して精製され、そして特性決定のためにPBSに透析された。
Claims (7)
- ヒトに適合した抗体の作成に使用するためのヒト抗体フレイムワークの選択法であって:
a.非ヒト抗体の可変領域のペプチド配列を得;
b.非ヒト可変領域の相補性決定領域(CDR)およびフレイムワーク領域のペプチド配列を線引きし;
c.ヒト生殖細胞系遺伝子によりコードされるヒト抗体フレイムワーク1、2、3および4領域のペプチド配列のライブラリーを構築し;
d.非ヒト成熟抗体のフレイムワーク領域と同一の長さを有するライブラリーからヒトペプチド配列のメンバーのサブセットを選択し;
e.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列のフレイム領域の配列類似性を比較し;
f.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列との間のCDR1およびCDR2の長さの適合性を比較し;
g.選択したヒトペプチド配列の第2のサブセットを選択し、ここで選択したペプチド配列は同一性閾値よりも大きなフレイム領域類似性を有し、そしてCDR1およびCDR2の長さの差異の和がCDR12の長さの適合性閾値より小さいか、またはそれに等しく;そして
h.ライブラリーのサイズ値およびフレイムワーク領域の重複値に基づき、工程g)の第2のサブセットから代表的なフレイムワークを選択する、
工程を含んでなる上記方法。 - ヒトに適合した抗体また抗体フラグメントの作成法であって:
a.非ヒト抗体の可変領域のペプチド配列を得;
b.非ヒト可変領域の相補性決定領域(CDR)およびフレイムワーク領域のペプチド配列を線引きし;
c.ヒト生殖細胞系遺伝子によりコードされるヒト抗体フレイムワーク1、2、3および4領域のペプチド配列のライブラリーを構築し;
d.非ヒト成熟抗体のフレイムワーク領域と同一の長さを有するライブラリーからヒトペプチド配列のメンバーのサブセットを選択し;
e.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列とのフレイム領域の配列類似性を比較し;
f.選択したヒトペプチド配列と非ヒトフレイムワーク領域のペプチド配列との間のCDR1およびCDR2の長さの適合性を比較し;
g.選択したヒトペプチド配列の第2のサブセットを選択し、ここで選択したペプチド配列は同一性閾値よりも大きなフレイム領域類似性を有し、そしてCDR1およびCDR2の長さの差異の和がCDR12の長さの適合性閾値より小さいか、またはそれに等しく;h.ライブラリーのサイズ値およびフレイムワーク領域の重複値に基づき、工程g)の第2のサブセットから代表的なフレイムワークを選択し;そして
i.非ヒト可変領域からの各CDR領域および工程h)で選択されたヒト重鎖および軽鎖の代表的フレイムワークの少なくとも1つのメンバーからのフレイムワーク領域を含むキメラ分子を構築し、ここでキメラ分子は非ヒト抗体が結合する抗原と同じ抗原に結合するヒトに適合した抗体または抗体フラグメントである、
工程を含んでなる上記方法。 - さらに:
i.抗原に対する結合親和性に関する各組み合わせをスクリーニングし、そして最適なヒトに適合した抗体もしくは抗体フラグメントを選択する工程を含んでなる、請求項2に記載の方法。 - 同一性閾値が重鎖および軽鎖フレイムワークについて少なくとも60%である、請求項1または2に記載の方法。
- CDR12の長さの適合性値が0または1である、請求項1または2に記載の方法。
- ライブラリーサイズ値が4〜20である、請求項1または2に記載の方法。
- フレイムワーク領域の重複値が1〜3である請求項1または2に記載の方法。
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