JP2010505854A - 低投与量のスタンソポルフィンを用いる幼児の高ビリルビン血症の治療 - Google Patents

低投与量のスタンソポルフィンを用いる幼児の高ビリルビン血症の治療 Download PDF

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Abstract

スタンソポルフィンを用いた幼児の高ビリルビン血症の治療方法が開示される。本発明の方法は、従来有効であると考えられてきたものよりも低い用量のスタンソポルフィンで、種々の患者集団の治療を可能にし、治療のための投与において有利な長所を与える。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００６年１０月４日出願の米国仮特許出願第６０／８４９５０９号の優先権を主張する。当該出願の内容は、その全体を参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、これまで有効であると考えられてきたものよりも顕著に低い薬剤投与量でスタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド）を用いる、幼児の高ビリルビン血症の治療方法に関する。
幼児の高ビリルビン血症（幼児黄疸または新生児高ビリルビン血症としても知られる）は、肝臓がビリルビンを結合することができずに、ビリルビンが生成と釣り合う速度で分泌され得るときに、新生児において生じる。ビリルビンは、生まれた時に胎児から成体ヘモグロビンへの生理学的変換の一部としてのヘムの放出に由来する。酵素ヘムオキシゲナーゼは、ヘムを胆緑素に酸化し、次いで、ビリベルジン還元酵素が胆緑素をビリルビンに還元する。高血清レベルのビリルビンは、神経毒物質である。成人において、肝臓は、ビリルビンを結合した排泄可能な形態に迅速に変化させる。しかしながら、新たに誕生したヒトにおいて、肝臓は未だ生育中であり、肝臓による摂取と結合は、成人のようには効率的でない。さらに、溶血が、成人よりも大きい相対速度で生じることがある。これらの要素は全て、幼児の過剰なビリルビンをもたらし得る。ある幼児においては、ビリルビンの高血清レベルは、有害な生理学的影響を有し得る。ビリルビンは黄色であり、過度のビリルビンを有する幼児は、肌と白眼に黄色の模様を有する黄疸にかかった状態に見える。
ビリルビンの非常に高い血清レベルを有する幼児は、核黄疸にかかる恐れがあり、稀ではあるが、重度の一生に及ぶ身体障害や合併症、例えば、アテトーシス、難聴、視力問題、および歯科疾患をもたらす大変な神経障害を起こす可能性もある（非特許文献１）。したがって、幼児は、誕生後に注意深く監視しなければならず、幼児のビリルビンのレベルが過剰であると、治療的介入を開始しなければならない。米国小児科学会は、高ビリルビン血症についての新生児の検査と危険性のある新生児の治療について、標準的治療法ガイドラインを発行している（非特許文献２）。健康管理と入院費用の上昇のため、外見的に健康な新生児と母親は、早期に退院させられ、誕生後に２４〜４８時間というように早急な場合もある。しかしながら、この慣行は、核黄疸の症例の増加に寄与し得ると考えられ、先進国からは実質的に排除された（非特許文献３）。早期の退院は、幼児における黄疸と高ビリルビン血症の検出を遅らし得るため、迅速に高ビリルビン血症を治療する有効な手段が望まれる。新生児の独特の医学的状態は、成人において許容できる副作用が新生児においては完全に許容できないことがあり得るため、全ての治療手段が出来るだけ安全なことを必要とする。
高ビリルビン血症について現在認可されて一般に使用される治療には、光線療法と交換輸血が挙げられる。光線療法は、４３０〜４９０ｎｍの範囲の光（青色光）を新生児に照射することを伴う。この光は、ビリルビンをルミルビンとフォトビリルビンに変化させ、これらは幼児によってより迅速に排泄され、したがって、ビリルビンのレベルの低下をもたらすことができる。
重症の場合、光線療法では、ビリルビンのレベルを低下させるのに不十分であり、交換輸血を行わなければならない。交換輸血は、幼児の血液量を徐々に除去し、低いビリルビンのレベルを有する血液で置き換えることによって血清ビリルビンを低下させる医療処置である。この処置は、危険を伴い、死亡（１０００回の交換輸血あたり約３件）が報告されており、さらに、心不整脈および合併症（例えば、血栓症や血管痙攣）が、２０回の交換輸血あたり１件のように多数に及び得る（非特許文献２）。
したがって、交換輸血に代わる安全で有効な処置は、先進国において大きな価値をもたらすものと考えられる。さらにまた、開発途上国において、光線療法と交換輸血は、容易に利用できないことがある。
スタンソポルフィンまたは錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリドは、酵素ヘムオキシゲナーゼの阻害剤である。スタンソポルフィンは、幼児の高ビリルビン血症の治療用途に提案されている（特許文献１〜３）。スタンソポルフィンの合成は、特許文献４〜１０に開示されている。スタンソポルフィンを使用するさらなる方法が、特許文献１１（ヘムの排出速度を高める）、特許文献１２（癌治療の毒性を相殺する）、特許文献１３（乾癬を治療する）、およびその他の文献に開示されている。
いろいろな幼児（および成人）の集団において、種々のスタンソポルフィン投与量が提案され検討されてきた。早期産児（未熟児）において、出生時体重１ｋｇあたり１マイクロモルから出生時体重１ｋｇあたり６マイクロモルの範囲（出生時体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇ〜４．５ｍｇ）のスタンソポルフィンの投与量が、非特許文献４において検討されている。グリースの研究では、出生時体重１ｋｇあたり６マイクロモル（出生時体重１ｋｇあたり４．５ｍｇ）のスタンソポルフィンの１回の用量が、黄疸性幼児における光線療法の必要性を回避することができた（非特許文献５）。
米国特許第４６５７９０２号 米国特許第４６６８６７０号 ＷＯ９４／２８９０６ 米国特許第６８１８７６３号 米国特許出願第２００４／０２１００４８号 米国特許出願第２００６／０２２２６６８号 米国仮特許出願第６０／８４９６４１号（２００６年１０月４日出願） 米国仮特許出願第６０／９０４６０１号（２００７年２月２８日出願） 米国特許出願（代理人整理番号第６０６９５２０００１００号、２００７年１０月４日出願） ＰＣＴ国際特許出願（代理人整理番号第６０６９５２０００１４０号、２００７年１０月４日出願） 米国特許第４６９２４４０号 ＷＯ８９／０２２６９ 米国特許第４７８２０４９号
Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｂｄｄｄ／ｄｄ／ｋｅｒｎｉｃｔｅｒｕｓ．ｈｔｍ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １１４：２９７−３１６ （２００４） Ｈａｎｓｅｎ ＴＷＲ， Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ． ８９：１１５５−１１５７ （２０００） Ｖａｌａｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ９３：１−１１ （１９９４） Ｋａｐｐａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ９５：４６８−４７４ （１９９５）
現在、本発明者らにより、スタンソポルフィンは、従来使用されてきたものよりもはるかに少ない用量で幼児に治療上使用可能であることが実証されており、医師は何らかの治療薬を新生児に投与することは当然ながら消極的であるため、スタンソポルフィン治療の効用を大きく高める開発がなされると考えられ、また、投与量の低下は、合併症の低減に関わることが多い。さらに、スタンソポルフィンは、最初の治療が途絶えた後、さらなる光線療法や交換輸血の必要性を防止する特長を提供する。このさらなる必要性は「リバウンド」高ビリルビン血症と称され、溶血性疾患を有する乳児の約２０％に見られる。
本発明は、ある態様において、高ビリルビン血症の治療において従来有効であると実証されていたものよりも著しく低い投与量におけるスタンソポルフィンの使用を包含し、ここで、その著しく低い投与量は治療的に有効である。別の実施形態において、本発明は、血清ビリルビンレベルを低下させる目的で、少ない用量のスタンソポルフィンを投与することを包含する。別の実施形態において、本発明は、交換輸血の必要性を低下させるために、幼児に少ない用量のスタンソポルフィンを投与することを包含する。
１つの実施形態において、本発明は、高ビリルビン血症を治療するために、幼児に比較的少ない用量のスタンソポルフィンを投与することを包含する。１つの実施形態において、使用される投与量は、０．７５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ（１．０マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．０ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ（１．３３マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．２５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ（１．６７マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ（２．０マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．７５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ（２．３３マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．０ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ（２．６７マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．２５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ（３．０マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約３．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ（３．３３マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約３．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．７５ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇ（３．６７マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約３．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、３．０ｍｇ／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約３．０ｍｇ（４．０マイクロモル／１ｋｇ出生時体重、または出生時体重１ｋｇあたり約４．０マイクロモル）である。
１つの実施形態において、本発明は、高ビリルビン血症を治療するために、幼児に比較的少ない用量のスタンソポルフィンを投与することを包含する。１つの実施形態において、使用される投与量は、０．７５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇ（１．０マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．０ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．０ｍｇ（１．３３マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．２５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．２５ｍｇ（１．６７マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇ（２．０マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、１．７５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約１．７５ｍｇ（２．３３マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．０ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．０ｍｇ（２．６７マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．２５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇ（３．０マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約３．０マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．５ｍｇ（３．３３マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約３．３３マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、２．７５ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約２．７５ｍｇ（３．６７マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約３．６７マイクロモル）である。別の実施形態において、使用される投与量は、３．０ｍｇ／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約３．０ｍｇ（４．０マイクロモル／１ｋｇ体重、または体重１ｋｇあたり約４．０マイクロモル）である。
別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．７５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．２５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜２．２５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜２．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜２．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜１．７５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜１．５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．５〜１．７５ｍｇの範囲内にある。
別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．０〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．２５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．５５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。
別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．７５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜２．２５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜２．２５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜２．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜２．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜１．７５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜１．５ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．５〜１．７５ｍｇの範囲内にある。
別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．２５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約１．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．０〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．２５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．５５〜３．０ｍｇの範囲内にある。別の実施形態において、低い用量は、出生時体重１ｋｇあたり約２．７５〜３．０ｍｇの範囲内にある。
１つの実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、満期出産新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、ほぼ満期出産の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、少なくとも約３５週間の妊娠期間の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、少なくとも約３８週間の妊娠期間の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、少なくとも約３９週間の妊娠期間の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、少なくとも約４０週間の妊娠期間の新生児に投与される。
別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、２０００グラムを上回るまたは約２０００グラムを上回る出生時体重または体重の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、２５００グラムを上回るまたは約２５００グラムを上回る出生時体重または体重の新生児に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、３０００グラムを上回るまたは約３０００グラムを上回る出生時体重または体重の新生児に投与される。
１つの実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生時には投与されない。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約１２時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約１８時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約２４時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約３０時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約３６時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約４２時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約４８時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約６０時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約７２時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約９６時間に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約５日に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約６日に投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約７日に投与される。
１つの実施形態において、低用量のスタンソポルフィンが、誕生時には投与されない。別の実施形態において、幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、米国小児科学会の標準的治療法ガイドラインの「″Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｉｎｆａｎｔ ３５ ｏｒ Ｍｏｒｅ Ｗｅｅｋｓ ｏｆ Ｇｅｓｔａｔｉｏｎ，″ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １１４：２９７−３１６ （２００４）」において規定する高い危険領域にあるとき、低用量のスタンソポルフィンが投与される。別の実施形態において、幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、上述の米国小児科学会の標準的治療法ガイドラインで規定する中位から高い危険領域にあるとき、低用量のスタンソポルフィンが投与される。別の実施形態において、幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、上述の米国小児科学会の標準的治療法ガイドラインで規定する中位から低い危険領域にあるとき、低用量のスタンソポルフィンが投与される。
別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約７ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約２４時間または少なくとも出生後約２４時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１３ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約４８時間または少なくとも出生後約４８時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１６ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約７２時間または少なくとも出生後約７２時間のときに投与される。
別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約６ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約２４時間または少なくとも出生後約２４時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１１ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約４８時間または少なくとも出生後約４８時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１３ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約７２時間または少なくとも出生後約７２時間のときに投与される。
別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約５ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約２４時間または少なくとも出生後約２４時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約８ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約４８時間または少なくとも出生後約４８時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１１ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約７２時間または少なくとも出生後約７２時間のときに投与される。
別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約７ｍｇ／ｄＬより高いときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１０ｍｇ／ｄＬより高いときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１５ｍｇ／ｄＬより高いときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約２０ｍｇ／ｄＬより高いときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約７ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約２４〜６０時間または少なくとも出生後約２４〜６０時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１０ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約２４〜６０時間または少なくとも出生後約２４〜６０時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約１５ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約６０〜８４時間または少なくとも出生後約６０〜８４時間のときに投与される。別の実施形態において、低用量のスタンソポルフィンは、幼児の血清ビリルビンレベルが約２０ｍｇ／ｄＬより高く、かつ幼児が出生後約６０〜８４時間または少なくとも出生後約６０〜８４時間のときに投与される。
上記の実施形態のいずれにおいても、スタンソポルフィンの投与は、ビリルビンレベルを低下させる付加的な治療と組み合わせることができ、こうした治療は、スタンソポルフィン投与の前、途中、または後に行うことができる。こうした治療には、限定されるものではないが、光線療法と交換輸血が挙げられる。
高ビリルビン血症の治療のためのプラセボ（白丸）に比較した、出生時体重１ｋｇあたり０．７５ｍｇのスタンソポルフィン投与（黒丸）と出生時体重１ｋｇあたり１．５ｍｇのスタンソポルフィン投与（白菱形）の、合計ビリルビンレベルに及ぼす効果を示す。交換輸血を受けた新生児は、全グループから除いている（全グループが光線療法を受けたことに留意されたい）。 交換輸血を受けたプラセボグループの新生児（白三角）についてのデータを、交換輸血を受けずに０．７５ｍｇ／ｋｇの用量グループ（白丸）と１．５ｍｇ／ｋｇの用量グループ（黒丸）でスタンソポルフィン治療をした新生児についてのデータを、ビリルビンレベルのパーセントとして、比較して示す。ここでも、プラセボグループを含む全新生児が光線療法を受けたことに留意されたい。
スタンソポルフィン（錫（ＩＶ）メソポルフィリンＩＸジクロリド、ケミカルアブストラクト登録番号１０６３４４−２０−１）は、Ｓｔａｎａｔｅ（商標登録）としても知られる（インファケア・ファーマシューティカルズ社の商標、プライマウス・ミーティング、ペンシルバニア州）。スタンソポルフィンは、次の構造を有し、分子式Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓｎと分子量７５４．２９を有する。
Figure 2010505854
略記「ｋｇ−ｂｉｗ」は「キログラムの出生時体重」を示し、出生時の幼児の体重を指称する。略記「ｋｇ−ｂｏｗ」は「キログラムの体重」を示し、特定の時点での幼児の体重を指称する（例えば、スタンソポルフィンの投与時）。
「低用量」または「低投与量」は、出生時体重１ｋｇまたは体重１ｋｇのいずれかに対する約３．０ｍｇ／ｋｇ以下のスタンソポルフィンの投与量を意味する。使用されるスタンソポルフィンの投与量は、一般に、幼児の出生時体重に関して計算されるが、投与時の幼児の体重もまた、スタンソポルフィンの投与量を計算するために使用することができる。
「ｄＬ」または「ｄｌ」はデシリットルの略記である。
用語「満期出産」新生児は、少なくとも約３８〜４０週間の妊娠期間の新生児を指称する。「ほぼ満期出産」新生児は、約３５週間から約３７週間と６日間までの妊娠期間の新生児を指称する。
本明細書で用いられる「高い危険領域」、「中位から高い危険領域」、「中位から低い危険領域」は、「″Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｉｎｆａｎｔ ３５ ｏｒ Ｍｏｒｅ Ｗｅｅｋｓ ｏｆ Ｇｅｓｔａｔｉｏｎ，″ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １１４：２９７−３１６ （２００４）」で公表されているように、高ビリルビン血症に関する小委員会の米国小児科学会の標準的治療法ガイドラインに規定されている。この文献は、その全体、とりわけ、幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルに関する高い危険領域、中位から高い危険領域、中位から低い危険領域、および低い危険領域の記述がある第３０１頁の第２図が、参照により本明細書に組み入れられる。
上述の米国小児科学会のガイドラインに加え、その他の高ビリルビン血症治療のためのガイドラインが実在しており、低用量のスタンソポルフィン治療を、これらのガイドラインにもしたがう危険性において、幼児に適用することができる（例えば、「Ｐｏｒｔｅｒ， Ｍ． Ｌ． ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ， Ｂ． Ｌ．， ″Ｈｙｐｅｒｂｉｌｉｒｕｂｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｅｒｍ Ｎｅｗｂｏｒｎ，″ Ａｍ． Ｆａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ６５：５９９−６０６，６１３−４ （２００２）」参照）。
［幼児の高ビリルビン血症の治療における低用量スタンソポルフィンの使用］
幼児の高ビリルビン血症の治療のためにスタンソポルフィンを臨床的に適用する先行研究は、Ｖａｌａｅｓらの「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ９３：１−１１ （１９９４）」、およびＫａｐｐａｓらの「Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ９５：４６８−４７４ （１９９５）」の研究に示唆されるように、４．５ｍｇ／ｋｇの投与量の使用に対する支持を与え、Ｖａｌａｅｓらの１９９４年の研究は、早期産児（未熟児）の幼児に限られている。本発明は、スタンソポルフィンが、（限定されるものではないが）０．７５ｍｇ／ｋｇや１．５ｍｇ／ｋｇのような投与量などのかなり低い投与量で投与されたとき、幼児における重度の高ビリルビン血症を抑制して、交換輸血の必要性を低下させることができるといった発見に基づく。さらに、低用量のスタンソポルフィンは、有効であるために、出生の直後または間もなくに（出生から約０〜６時間後）投与する必要はなく、出生から１、２、３、４、５または６日間のようなある期間にわたって幼児を監視した後に投与することができる。即ち、医師は、予防的にスタンソポルフィンを投与する必要はなく、治療効果のために必要なときにのみ、低用量のスタンソポルフィンを投与することができる。
高ビリルビン血症の治療に、より少ない投与量のスタンソポルフィンが有効であり得ることの確立は、多くの理由によって重要である。スタンソポルフィンは、比較的少ない副作用を有するが、投与量の低下は、副作用をより一層低下させることができる。医薬品の最少の治療的有効投与量の使用は、このユニークな患者集合にとって非常に有益である。また、医薬品のより少ない投与量の使用は、より少ない注射液体積の使用を可能にし、幼児に対する辛苦の低減を助長することができる。さらに、医薬品の一次コストが薬剤の製造コストである国々にとって（例えば、支援基準で僅かまたは無償で薬剤が患者に与えたれることが多い開発途上国）、より少ない投与量は、同じコストでより多くの患者を治療できることを意味する。
高ビリルビン血症に少ない用量のスタンソポルフィンを使用することは、交換輸血の必要性を低減することができ、このことは、非常に望ましいことである。高ビリルビン血症に少ない用量のスタンソポルフィンを使用することは、下記の実施例に示すように、「リバウンド」高ビリルビン血症を防止することもできる。
［医薬的考察］
スタンソポルフィンは、単一用量単位（単位投与量）として提供し、投与することができる。単一低用量として同じ量のスタンソポルフィンを含む複数の用量のスタンソポルフィンを、一緒に添加して、使用することもできる。スタンソポルフィンは、一般に、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で提供され、幼児に投与されるべき体積が過度でないならば、別な濃度も使用することができる。
スタンソポルフィンは、好ましくは、適切なｐＨを維持するために緩衝可能な溶液で提供される。使用可能な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリシン酸塩、グリシルグリシン酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、マレイン酸塩、または酢酸塩、および、カチオンとして存在するナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムが挙げられる。ヒスチジンおよびイミダゾールもまた緩衝剤として使用可能である。リン酸塩の緩衝剤、とりわけ、リン酸ナトリウムの緩衝剤が好ましい。緩衝剤は、新生児に注射できる薬剤として使用するために、薬理学的に許容されなければならない。
投与用溶液のｐＨは、好ましくは、約７．０〜８．０、より好ましくは、約７．２〜７．９、さらにより好ましくは、約７．４である。溶液の重量モル浸透圧濃度は、好ましくは、生理学的重量モル浸透圧濃度であるかまたはその付近であり、好ましい範囲は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌから約３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。
スタンソポルフィンは、好ましくは、注射によって投与され、より好ましくは、筋肉内注射によって投与される。
以下の実施例は、本発明の例証を目的としており、いかなる様式においても本発明を限定する意図ではない。
［スタンソポルフィンの低用量投与の効果］
スタンソポルフィンの低用量投与を、ハノイ（ベトナム）およびミシガン（米国）の幼児のグループでテストした。提案の研究治療の既知または未知の危険性、および直接または間接の利益の可能性を、各被験者の親または保護者と議論した。研究に登録する前に、各被験者の親または保護者から同意書を得た。研究手順は、米国食品医薬品局および国際規制機関により推奨される現在の医薬品臨床試験の実施基準のガイドラインにしたがって行った。ウィリアムボーモント病院（ロイアルオーク、ミシガン州）の施設内治験審査委員会、および国立小児科病院（ハノイ、ベトナム）の衛生部と倫理委員会により、研究が検討され承認された。
全ての幼児が、高ビリルビン血症を治療するための光線療法を受けた。即ち、「プラセボ」と表示のグループは、他のグループと同様に、光線療法による治療をされた。プラセボグループは、合計で１８人の新生児を有した。プラセボグループにおいて、９人の新生児が交換輸血を受け（１人の新生児は治療前に交換輸血を受け、その治療前に交換輸血を受けた１人を含む９人の新生児が治療後に交換輸血を受けた）、９人の新生児は交換輸血を受けなかった。０．７５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィンのグループは、合計で１９人の新生児を有した。０．７５ｍｇ／ｋｇのグループにおいて、合計で３人の新生児が交換輸血を受け（２人の新生児は治療前に交換輸血を受け、１人の新生児は治療後に交換輸血を受けた）、１６人の新生児は交換輸血を受けなかった。１．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィンのグループは、合計で１８人の新生児を有した。１．５ｍｇ／ｋｇのグループにおいて、合計で２人の新生児が交換輸血を受け（どちらの新生児も治療前に交換輸血を受けず、２人の新生児は治療後に交換輸血を受けた）、１６人の新生児は交換輸血を受けなかった。治療は、プラセボ注射またはスタンソポルフィン注射を指称し、上述のように、新生児は全て光線療法を受けた。使用したプラセボは、通常の生理食塩水であった。スタンソポルフィンは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸ナトリウム緩衝剤の筋肉内注射によって投与した。１．５ｍＬを含むバイアルを使用し、幼児の出生時体重に基づく用量の場合、０．７５ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇの投与量を抜き出した。（例えば、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で治療する出生時体重５ｋｇの新生児は７．５ｍｇのスタンソポルフィンを受け入れ、このため、この用量を与えるために２０ｍｇ／ｍＬの溶液から０．３７５ｍＬの体積が使用される。）殆どの場合、幼児は、スタンソポルフィン投与または交換輸血の時点で、生後４〜７日であった。結果は、図１と図２に示しており、治療の前後に交換輸血を必要としてスタンソポルフィン注射を受けた幼児は、どのグループについても図１のデータには含まれておらず、一方、交換輸血を必要としたスタンソポルフィングループの新生児は、図２からは除いており、交換輸血を受けたプラセボグループの新生児のみが、図２に含められている。
図１は、プラセボ治療（白丸）に対する０．７５ｍｇ／ｋｇ（黒丸）と１．５ｍｇ／ｋｇ（白菱形）でのスタンソポルフィン治療の比較結果を示し、交換輸血を必要とした新生児は図１で用いたデータ組から除いている。両方のスタンソポルフィンの投与とも、プラセボグループ（光線療法のみ）よりも、血清ビリルビンの大きな低下を示した。１．５ｍｇ／ｋｇの結果は、２４時間におけるプラセボに対するＰ＜０．０５と４８時間におけるプラセボに対するＰ＜０．００１の有意な値を有した。このデータは、低い投与量のスタンソポルフィンが、非常に高いビリルビンレベルの幼児におけるビリルビンレベルを抑制するのに有効であることを実証している。
図２は、交換輸血を受けてプラセボ注射をした新生児、交換輸血を受けていない出生時体重１ｋｇあたりスタンソポルフィン０．７５ｍｇのグループ、および交換輸血を受けていない出生時体重１ｋｇあたりスタンソポルフィン１．５ｍｇのグループについての、出発のビリルビンレベルに対する低下割合の形態でのデータを示し、即ち、このグラフは、基本的に、交換輸血と、０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇのスタンソポルフィン治療とを比較する。ここで、新生児はいずれも光線療法を受けた。プラセボグループは白三角で、０．７５ｍｇ／ｋｇのグループは白抜きで、１．５ｍｇ／ｋｇのグループは黒塗りで示している。両方のスタンソポルフィンのグループとも、血清ビリルビンのかなりの低下を示し、１．５ｍｇ／ｋｇにおいては、治療後の４つのデータ点のうち３つの点で、交換輸血よりも血清ビリルビンの低下が大きく、１．５ｍｇ／ｋｇの注射は、交換輸血の１２〜２４時間の期間で生じたものと同様な速度でのビリルビンの下降を生じた（６時間の時点でのデータがこのグラフに含められており、１２時間のビリルビンレベルの前の６時間での低下を示すが、これらの点は、図１には含められていない。）。
下記の表は、最初のグループにおける交換輸血を必要とする新生児の数を示す。低用量のスタンソポルフィンの投与は、交換輸血の必要性を大きく低下させた。低用量のスタンソポルフィンの治療が、これらの重度の高ビリルビン血症の場合に有効であるならば、それ程重度ではない場合における低用量のスタンソポルフィン治療の使用もまた、高い有用性があるはずである。
Figure 2010505854
副作用に関し、有害事象の発生率、重症度、重篤度、および因果関係において、３つのグループ間で、統計的に有意な差異は存在しなかった。各治療グループにおいて、６０％超の幼児が少なくとも１つの有害事象を患ったが、下記に示す１人の例外を除き、いずれも重症度が軽度または中程度であった。有害事象はいずれも、検討の治療に明確にまたは恐らく関係するとは考えられなかった。プラセボ治療グループの１人（５．６％）の幼児が、重度の有害事象である中程度の髄膜炎を患ったが、治療に関係するものではなく、２箇月以内に全快した。
出所を明らかにして本明細書で引用した刊行物、特許、特許出願、および特許出願公報はいずれも、それらの全体を参照により本明細書に組み入れられる。
上記のように、本発明を、明確な理解を目的として実証と実施例によって詳細に説明したが、当業者には、ある若干の変化や変更が実施できることが明らかであろう。したがって、それらの記載と実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。

Claims (19)

  1. 少なくとも約３８週間の妊娠期間の幼児における高ビリルビン血症を治療する方法であって、必要とする幼児に、低用量のスタンソポルフィンを投与することを含む治療方法。
  2. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  3. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  4. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  5. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約１．５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  6. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  7. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約２．２５ｍｇである請求項１に記載の方法。
  8. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約３．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  9. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約３．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  10. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  11. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約０．７５〜３．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  12. 該低用量のスタンソポルフィンが、出生時体重１ｋｇあたり約１．０〜２．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  13. 該低用量のスタンソポルフィンが、体重１ｋｇあたり約１．０〜２．０ｍｇである請求項１に記載の方法。
  14. 該低用量のスタンソポルフィンが、誕生後の少なくとも約２４時間に幼児に投与される請求項１に記載の方法。
  15. 該幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、該幼児を高ビリルビン血症の高い危険領域に置く請求項１に記載の方法。
  16. 該幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、該幼児を高ビリルビン血症の中位から高い危険領域に置く請求項１に記載の方法。
  17. 該幼児の生後年齢と血清ビリルビンレベルが、該幼児を高ビリルビン血症の中位から低い危険領域に置く請求項１に記載の方法。
  18. 該幼児の妊娠期間が少なくとも約３９週間である請求項１に記載の方法。
  19. 該幼児の妊娠期間が少なくとも約４０週間である請求項１に記載の方法。
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