JP2010502586A - コーヒー酸と誘導体の抗ガン用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、以下の一般式(1)
[式中、
Xは、O、NH、またはヘテロシクリルであり;
Rは、存在するか、または存在せず、存在する場合、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル(すなわち、Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、または存在しない)である]
で示される、全てのその立体異性体および互変異性体形態のコーヒー酸またはその誘導体、ならびに全ての割合におけるその混合物、その医薬上許容される塩、その医薬上許容される溶媒和物、その医薬上許容される多形体、またはそのプロドラッグを提供する。
定義を以下に記載し、それらを明細書および特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用する。
一般式(1)のコーヒー酸または誘導体は、文献中で知られており、下記で示されるスキームIにより合成され、任意選択的に、それらの医薬上許容される塩に変換されうる。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸[コーヒー酸];
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−アクリル酸2−ニトロ−エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸ブチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−{4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−イル}プロピオニトリル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノンを含む。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノンを含む。
医薬品は、経口、例えば、ピル、錠剤、被膜錠剤、カプセル、顆粒またはエリキシル剤の形態で投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の形態で、直腸内に、あるいは、注射可能な滅菌溶液または懸濁液の形態で、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に、あるいは、溶液または経皮貼布の形態、あるいは、他の方法で、例えば、エアロゾルまたは鼻腔用スプレーの形態で、局所的に行うことができる。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸[コーヒー酸](化合物1)
実施例1cの化合物(6.0g、0.029mol)をクロロホルム(20mL)中に溶解し、クロロホルム(90mL)中の25%w/vの三臭化ホウ素溶液を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を25℃で撹拌しながら、10%重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を停止させ、最終的にpH7とした。有機相を分離し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率:2.0g(38.3%)。1H NMR(CDCl3+DMSO−d6):δ 6.83(d,1H,J=15.6Hz)、6.41(d,1H)、6.25(dd,1H)、6.18(d,1H)、6.52(d,1H,J=15.6Hz)。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド[ピペロナール]
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(25g、0.181mol)、炭酸セシウム(88.29g、0.271mol)およびジブロモメタン(19.0mL、0.271mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(400mL)中に溶解し、反応混合物を110℃で1.5時間加熱した。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチル(500mL)を用いて希釈し、水(2x250mL)およびブライン(2x250mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
収率:23.0g(84.6%)。1H NMR(CDCl3):δ 9.8(s,1H)、7.42(d,1H)、7.34(d,1H)、6.94(d,1H)、6.09(s,2H)。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アクリル酸
実施例1aの化合物(23g、0.153mol)およびマロン酸(31.77g、0.305mol)の混合物をピリミジン(69mL)中に撹拌しながら溶解し、ピペリジン(0.92mL)を添加した。反応混合物を85℃で1時間加熱し、その後、温度を105℃までさらに上昇させ、この温度を3時間維持した。反応混合物を冷まし、水(50mL)で希釈し、10% 水酸化ナトリウム水溶液を用いて(pH9まで)塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した(2x250mL)。水相を50%塩酸水溶液を用いて(pH2まで)酸性にし、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
収率:20.0g(68%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.42(d,1H、J=15.9Hz)、7.31(s,1H)、7.10(d,1H)、6.92(d,1H)、6.37(d,1H,J=15.9Hz)、6.04(s,2H);MS(ES−):191(M−1)。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アクリル酸メチルエステル
実施例1bの化合物(25g、0.13mol)をメタノール(200mL)中に溶解し、0−5℃まで冷却した。塩化チオニル(14.2mL、0.195mol)を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、16時間撹拌した。反応終了時、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウムで希釈してpH7とし、酢酸エチルで抽出した(2x250mL)。有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
収率:20.0g(74.6%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.55(d,1H,J=15.9Hz)、7.38(d,1H)、7.17(dd,1H)、6.93(d,1H)、6.48(d,1H,J=15.9Hz)、6.05(s,2H)、3.68(s,3H)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(化合物2)
化合物1(8.0g、0.044mol)をメタノール(70mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(4.84mL、0.066mol)を0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウムで希釈してpH7にし、酢酸エチルで抽出した(2x100mL)。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
収率:7.5g(87.8%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.45(d,1H,J=15.9Hz)、7.02(s,1H)、6.98(d,1H)、6.73(d,1H)、6.24(d,1H,J=15.9Hz)、3.7(s,3H);MS(ES−):193(M−1)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(化合物3)
化合物1(0.2g、1.11mmol)をエタノール(15mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.1mL、1.41mmol)を0℃に温度を維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、50℃まで加熱し、その温度で一晩(16時間)維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウムで希釈してpH7とし、酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.11g(47.5%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 9.31(bs,2H)、7.44(d,1H,J=15.9Hz)、7.00(s,1H)、6.97(d,1H)、6.73(d,1H)、6.24(d,1H,J=15.9Hz)、4.12(q,2H)、1.24(t,3H);MS(ES−):207(M−1)。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸2−ニトロ−エチルエステル(化合物4)
化合物1(0.400g、2.22mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.49mL、6.88mmol)を0℃に温度を維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。2−ニトロエタノール(1.59mL、22.20mmol)を滴下し、反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩撹拌した(16時間)。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム水溶液でpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x15mL)。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.170g(30.35%)。1H NMR(CDCl3):δ 7.55(d,1H,J=15.9Hz)、7.03(d,1H)、6.94(dd,1H)、6.76(d,1H)、6.24(d,1H,J=15.9Hz)、4.79(m,2H)、4.66(m,2H)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル(化合物5)
化合物1(0.25g、1.38mmol)をプロパン−1−オール(20mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.12mL、1.65mmol)を0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、50℃まで加熱し、その温度で一晩(16時間)維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウムでpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.2g(65.2%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 9.5(bs,2H)、7.40(d,1H,J=15.9Hz)、7.02(s,1H)、6.98(d,1H)、6.73(d,1H)、6.21(d,1H,J=15.9Hz)、4.04(t,2H)、1.61(m,2H)、0.89(t,3H);MS(ES−):221(M−1)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル(化合物6)
実施例1の化合物(0.3g、1.66mmol)をプロパン−2−オール(20mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.18mL、2.5mmol)を0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、次いで70℃まで加熱し、室温で一晩(16時間)維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウムでpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x10mL)。有機相を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の3%プロパン−2−オール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.2g(54.2%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 9.33(bs,2H)、7.42(d,1H,J=15.9Hz)、7.00(s,1H)、6.97(d,1H)、6.73(d,1H)、6.20(d,1H,J=15.9Hz)、4.96(m,1H)、1.21(d,6H);MS(ES−):221(M−1)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸ブチルエステル(化合物7)
化合物1(0.1g、5.5mmol)をn−ブタノール(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.04mL、8.3mmol)を0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム水溶液で希釈してpH7にし、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中の5%酢酸エチル)により精製して表題化合物を得た。
収率:50.0mg(38.4%)。1H NMR(CDCl3):δ 7.56(d,1H、J=15.9Hz)、7.08(s,1H)、7.01(d,1H)、6.87(d,1H)、6.25(d,1H,J=15.9Hz)、5.86(bs,1H)、5.80(bs,1H)、4.19(t,2H)、1.70(m,2H)、1.44(m,2H)、0.95(t,3H);MS(ES−)235(M−1)。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン(化合物8)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(1mL、13.85mmol)を、0℃に温度を維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。ピペラジン(1.1mL、11.08mmol)を滴下し、反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム水溶液でpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の2%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.350g(51.02%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.27(d,1H,J=15.3Hz)、7.04(d,1H)、6.95(dd,1H,),6.89(d,1H,J=15.3Hz)、6.71(d,1H,)、3.53(m,4H)、1.57(m,6H);MS(ES−):246.11。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン(化合物9)
化合物1(0.3g、1.66mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.36mL、5.1mmol)を、0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。1−エチル−ピペラジン(1.1mL、8.62mmol)を滴下し、反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム水溶液でpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の5%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:180mg(39.2%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 9.43(s,1H)、8.97(s,1H)、7.45(d,1H,J=15.9Hz)、7.05(d,1H)、6.96(dd,1H)、6.89(d,1H,J=15.9Hz)、6.71(d,1H)、3.56(m,4H)、2.32(m,6H)、0.99(t,3H);MS(ES+):277(M+1)。
塩酸塩の調製:
4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−1−エチル−ピペラジン−1−イウム塩化物
化合物9(2.0g、7.29mmol)を10mL メタノール中に溶解した。溶液を0−5℃まで冷却し、5%エーテル塩酸溶液(25mL)を添加し、10分間撹拌した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固体を完全に乾燥させて所望の生成物を得た。
収率:2.1g(93.3%)。1H NMR(DMSO−d6):δ10.88(s,1H)、7.35(d,1H,J=15.3Hz)、7.10(d,1H,J=1.5Hz)、6.99(d,1H,J=1.5Hz)、6.97(d,1H,J=15.3Hz)、6.74(d,1H,J=8.4Hz)、4.48(m,2H)、3.46(m,2H)、3.11(m,4H)、2.91(m,2H)、1.23(t,3H)。
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン(化合物10)
化合物1(0.3g、1.66mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.6mL、8.5mmol)を0℃に温度を30分間維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。1−ベンジル−ピペラジン(0.9mL、5.2mmol)を滴下し、反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%重炭酸ナトリウム水溶液でpH7まで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2x25mL)。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の5%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:160mg(28.4%)。1H NMR(CD3OD):δ 7.44(d,1H,J=15.3Hz)、7.32(m,5H)、7.03(d,1H)、6.96(dd,1H)、6.85(d,1H,J=15.3Hz)、6.75(d,1H)、3.71(bs,4H)、3.56(s,2H)、2.49(bs,4H);MS(ES+):339(M+1)。
塩酸塩の調製:
4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−1−ベンジル−ピペラジン−1−イウム塩化物
化合物10(0.5g、1.49mmol)を15mLのメタノールに溶解した。溶液を0−5℃まで冷却し、5%エーテル塩酸溶液(25mL)を添加し、10分間撹拌した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固体を完全に乾燥させて所望の生成物を得た。
収率:0.52g(94.54%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 9.56(s,1H)、7.56(m,2H)、7.32(d,1H,J=15.3Hz)、9.06(d,1H)、6.95(m,1H)、6.89(d,1H,J=15.3Hz)、6.72(d,1H)、4.43(m,2H)、4.27(m,2H)、3.26(m,3H)、2.89(m,3H)。
(E)−3−{4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−イル}プロピオニトリル(化合物11)
化合物1(0.400g、2.22mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.57mL、6.66mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドラン(15mL)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、0℃に保持したテトラヒドロフラン中の3−ピペラジン−1−イル−プロピオニトリル(0.37g、2.66mmol)およびトリエチルアミン(0.67ml、48.8mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.130g(19.43%)。1H NMR(CD3OD):δ 7.45(d,1H,J=15Hz)、7.04(d,1H)、6.97(dd,1H)、6.86(d,1H,J=15.3Hz)、6.76(d,1H)、3.75(m,4H)、2.71(m,4H)、2.66(m,4H);MS(ES+):302.14。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−プロペノン(化合物12)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.52mL、6.09mmol)を、温度を0℃に保持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、テトラヒドロフラン中の1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン(0.45g、2.49mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6.09mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、撹拌した(16時間)。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.170g、(17.74 %)。1H NMR(CD3OD):δ 7.47(d,1H,J=15.3Hz)、7.06(d,1H)、6.98(dd,1H)、6.87(d,1H,J=15.3Hz)、6.79(d,1H)、3.76(bs,4H)、3.18(m,2H)、2.63(bs,4H)、2.51(s,3H)、2.45(m,3H)、1.96(m,2H)、1.69(m,2H);MS(ES+):346.21。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペノン(化合物13)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.71mL、8.31mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、テトラヒドロフラン中のN−フェニル−ピペラジン(0.54mL、3.60mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6.09mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.100mg(11.11%)。1H NMR(CD3OD):δ 7.47(d,1H,J=15.3Hz)、7.23(t,2H)、7.05(d,1H)、6.98(d,2H)、6.91(1H,J=15.3Hz)、6.84(m,1H)、6.77(d,1H)、3.85(bs,4H)、3.19(bs,4H);MS(ES−):323.12。
(E)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン(化合物14)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.52mL、6.09mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、テトラヒドロフラン中のN−アセチル−ピペラジン(0.35g、2.77mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6.09mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.3g(37.26%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 8.93(bs,1H)、7.34(d,1H,J=15.3Hz)、6.99(dd,1H)、7.09(d,1H,J=15Hz)、6.75(d,1H)、3.85(m,8H)、2.03(s,3H);MS(ES+):291.15(M+1)。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン(化合物15)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.35mL、4.15mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、テトラヒドロフラン中の1−フェニルエチル−ピペラジン(0.52g、2.77mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6.09mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)を精製して表題化合物を得た。
収率:0.150g(15.33%)。MS(ES+):353.24。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロペノン(化合物16)
実施例1の化合物(0.4g、2.22mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化チオニル(0.51mL、7.10mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。モルホリン(0.77mL、8.88mmol)を滴下し、反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.200g(28.94%)。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.31(d,1H,J=15Hz)、7.06(bs,1H)、6.96(d,1H)、6.89(d,1H,J=15.3Hz)、6.71(d,1H)、3.60(m,8H)。
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アクリルアミド(化合物17)
化合物1(0.2g、1.11mmol)、N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(0.13mL、1.11mmol)およびHOBT(0.2g、1.32mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.4mL、3.3mmol)をこの溶液に0℃で添加した。10分後、EDC(0.25g、1.3mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(25mL)で希釈した。有機相を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の0.3%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:190mg(64.7%)。MS(ES−):263(M−1)。
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド(化合物18)
化合物1(0.500g、2.77mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(0.71mL、8.31mmol)を、温度を0℃に維持して30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、イソプロピルアミン(0.30mL、3.60mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6.09mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応終了時に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:0.150g(24.42%)。1H NMR(CD3OD):δ 7.36(d,1H,J=15.6Hz)、6.98(d,1H)、6.88(dd,1H)、6.74(d,1H)、6.32(d,1H,J=15.6Hz)、4.06(m,1H)、1.17(d,6H)。
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
化合物1(5g、27.7mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。これに、塩化オキサリル(5.26mL、61.0mmol)を、温度を0℃に維持しながら30分かけて滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これを、4−ベンジルピペリジン(5.35g、30.5mmol)およびトリエチルアミン(5.52mL、41.6mmol)の溶液に0℃に維持しながら滴下した。反応混合物を室温(25℃)まで温め、一晩(16時間)撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。
収率:2.2g(23.50%)。1H NMR(CD3OD):δ 7.41(d,1H、J=15.3Hz)、7.25(m,2H)7.15(m,3H)、7.02(d,1H)、6.95(dd,1H)、6.85(d,1H,J=15.3Hz)、6.76(d,1H)、4.57(m,1H)、4.20(m,1H)、3.08(m,1H)、2.67(m,1H)、2.56(d,2H)、1.85(m,1H)、1.73(m,2H)、1.18(m,2H);MS(ES−):336.1(M−1)。
ATCC :アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関
OHSU :アメリカ合衆国、オレゴン州のオレゴン保健科学大学
NPRC :インド、ムンバイのニコラスピラマル研究センター
FBS :ウシ胎児血清
IMDM :イスコフ改変ダルベッコ培地
RPMI :ロズウェルパーク記念研究所
SDS−PAGE:ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
PBS :リン酸緩衝食塩水
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
NP−40 :ノニデットP−40
HEPES :(N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンス ルホン酸])
DTT :ジチオトレイトール
EGTA :エチレングリコールビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N ’N’−四酢酸
IL3 :インターロイキン3
細胞増殖アッセイ
3H−チミジン取り込みアッセイ:3H−チミジン取り込みは、培養中の分裂する細胞数に対して直接的に比例する。
細胞株を異なる供給源から入手し(表1)、供給者により推奨されるごとく増殖の最適条件で維持した。指数増殖している培養物を、以下に記載のごとく異なる濃度の試験化合物および標準物質にかけた。
表1:様々な造血細胞株の記載
細胞を、透明な96ウェル組織培養プレート(アメリカ合衆国のNUNC)に(0.180mL中の)1ウェルあたり3x103から5x103個の密度で撒種し、5%二酸化炭素インキュベーターにおいて37℃で2−6時間培養した。試験化合物を様々な濃度で培地(10%FBS含有RPMI1640)中に希釈し、0.02mLの10xストックを3系にて各ウェルに添加した。プレートを5%二酸化炭素インキュベーターにおいて37℃で72時間培養し、途中、24時間ごとに顕微鏡で観察した。
表2:様々な細胞株による化合物2の抗増殖活性
インビトロ抗増殖活性を用いたイマチニブ耐性細胞株に対する試験化合物の特異性の決定。
数種類のイマチニブ耐性細胞株を、Brian Druker博士の研究室、ハワードヒューズ医療研究所、アメリカ合衆国、オレゴン州、ポートランドのオレゴン保健科学大学(OHSU)ガン研究所から入手した。その詳細を表3に示す。これらの細胞株を供給者により推奨される増殖の最適条件下で維持した。
表3:様々なイマチニブ感受性およびイマチニブ耐性細胞株の記載
Cell Counting Kit−8(CCK−8)は、同仁化学研究所の高水溶性テトラゾリウム塩を利用することにより非常に簡便なアッセイを可能にする。CCK−8は、非放射性であり、細胞増殖時における生存細胞数の測定のための高感度の比色定量アッセイおよび細胞障害性アッセイを可能にする。細胞中のデヒドロゲナーゼにより生じるホルマザン色素の量は、直接的に生存細胞の数に比例する。それゆえ、CCK−8アッセイをH3−チミジン取り込みアッセイに置き換えることもできる。
イマチニブメシラートをインドのNatco Pharmaから購入した。試験化合物および標準イマチニブメシラートについて、DMSOで10mMストックを調製した。
細胞を、透明な96ウェル組織培養プレート(アメリカ合衆国のNUNC)に1ウェル(0.09mL)あたり〜5x103個の密度で撒種し、37℃、5%CO2インキュベーターで2−6時間培養した。異なる濃度の試験化合物および標準イマチニブを各ウェルに3系にて添加した。さらに、プレートを37℃、5%CO2インキュベーターで72時間培養した。10μlのCCK−8溶液を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーター内で1−4時間培養した。マイクロプレートリーダーを用いて450nmの吸光度を測定した。
表4:イマチニブ感受性および耐性細胞株における本発明の化合物についての抑制濃度(IC50)。
Bcr−ablキナーゼアッセイ
目的:
Bcr−ablの自己リン酸化の抑制を研究するためである。K−562細胞溶解物に由来するp210bcr−ablチロシンキナーゼの免疫沈殿、次いでキナーゼ酵素アッセイにより研究を行った。反応混合物をSDS−PAGE、次にオートラジオグラフィーにかけた。
免疫沈殿は、粗細胞溶解物から特定の抗体を用いて特定のタンパク質の精製を可能にする技術である。この一次抗体は、残ったサンプルから抗体−抗原複合体を物理的に分離するために、その方法において、すでにアガロースに結合しているか、またはプロテイン−A−セファロースビーズに結合しうるかのどちらかである。
本発明の化合物によるp210bcr−ablチロシンキナーゼの自己リン酸化抑制について調べるため、野生型Bcr−ablを発現するK−562細胞を用いた。2x106個のK−562細胞を、(実施例20に記載されるごとく、K−562を用いた抗増殖活性データに基づいた)IC50および3xIC50濃度で処理し、加湿5%CO2インキュベーターで24時間培養した。細胞をPBS溶液で洗浄し、溶解緩衝液(CelLytic M Cell Lysis reagent、アメリカ合衆国のSigma Aldrich)を用いて低温条件で2−3時間溶解した。タンパク質をブラッドフォード法(Bradford reagent、アメリカ合衆国のSigma Aldrich)により測定した。免疫沈殿では、等量のタンパク質を全てのサンプルから取得する。p210bcr−ablタンパク質をポリクローナル抗c−abl抗体(アメリカ合衆国のSanta Cruz Biotechnologies)を用いて免疫沈殿し、次いでプロテインA−セファロースと4℃で一晩インキュベートした。免疫複合体を単離し、NET−N緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5、100mM NaCl、1mM EDTAおよび0.5% NP40)で3回洗浄し、次いで、キナーゼ緩衝(50mM HEPES pH7.5、1mM DTT、2.5 EGTA、10mM β−グリセロリン酸、1mM NaFおよび10mM MgCl2)水溶液で再懸濁した。
フローサイトメトリーを用いるBcr−Abl変異型イマチニブ耐性細胞株における細胞周期およびアポトーシスについての本発明の化合物の効果。
フローサイトメトリー用の細胞を10x104細胞/mLの密度で撒種し、試験化合物/イマチニブ(5μM)と37℃で5%CO2インキュベーターにおいて24時間培養した。培養終了時に、1000rpmで10分間遠心分離することにより細胞を収集し、次いでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄した。最終洗浄からの細胞沈殿物を70%氷冷エタノール中に除々に再懸濁して染色の透過性を促進させた。細胞懸濁液をヨウ化プロピジウムで染色する前に最低4時間保存した。固定した細胞をRNase A(50μg/mL)の存在下においてPI(80μg/mL)で染色し、細胞周期分析用のBD FACS caliberで読み取った。この実験の結果を図4に示す。
イマチニブ耐性およびイマチニブ感受性腫瘍モデルにおける本発明の化合物のインビボ有効性試験を、全長野生型Bcr−Abl(Ba/F3 Bcr−Abl/WT)または変異型Bcr−Abl(Ba/F3 Bcr−Abl/T315I)を発現するBa/F3トランスフェクタントのごとき細胞株を用いることにより行った。
イマチニブ耐性およびイマチニブ感受性腫瘍モデルにおけるコーヒー酸誘導体のインビボ有効性試験。
全長野生型イマチニブ感受性(Ba/F3 Bcr−Abl/WT)または変異型イマチニブ耐性(Ba/F3 Bcr−Abl/T315I)を発現する細胞株Ba/F3トランスフェクタントをこの実験で用いた。これらの組み換え細胞株は、Brian Druker博士の研究室、ハワードヒューズ医療研究所、アメリカ合衆国、オレゴン州、ポートランドのオレゴン保健科学大学(OHSU)から使用を許諾された(Cancer Research,2002,62,7149−7153)。
標準物質を含む全ての化合物を、琥珀色の瓶中で4−8℃において保存した。溶液中の化合物もまた冷蔵庫で4−8℃において保管した。動物注入用のサンプルを、毎日作りたてを調製し、残存量を貯めておき、化学物質廃棄用の標準実施要領に従って廃棄した。
必要な化合物の量を測り、0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロース(CMC)と混合し、除々に水を添加しながらTween−20(secundum artum)で粉砕して最終濃度に調合した。
6−9週齢、〜20gの重量である110匹のSeverly Combined Immune−Deficient(SCID系統−CBySmn.CB17−Prkdcscid/J、ジャクソン研究室、ストック番号001803)雄マウスの群を用いた。
各処理群を表6に示す。
結果を図5Aおよび図5Bに図示する。
表6:異種移植モデルにおける処理群(セットIおよびセットII)
(セットI)命名:Ba/F3 Bcr−Abl/T315I
Claims (23)
- コーヒー酸またはその誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸[コーヒー酸];
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−アクリル酸2−ニトロ−エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸ブチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−{4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−イル}プロピオニトリル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項1または2記載の方法。 - コーヒー酸誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項1または請求項2記載の方法。 - 式(1)で示されるコーヒー酸またはその誘導体が、合成されるか、または天然物に由来する、請求項1または請求項2記載の方法。
- グリーベックに対する耐性が、Bcr−Abl変異により引き起こされる、請求項1または2記載の方法。
- 細胞が、K−562−R、32DclBcr−Abl T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/E255K、Ba/F3 Bcr−Abl/H396P、Ba/F3 Bcr−Abl/M351T、Ba/F3 Bcr−Abl/F359V、Ba/F3 Bcr−Abl/E255V、Ba/F3 Bcr−Abl/F317L、Ba/F3 Bcr−Abl/H396R、Ba/F3 Bcr−Abl/M244V、Ba/F3 Bcr−Abl/Q252H、Ba/F3 Bcr−Abl/Y253F、またはBa/F3 Bcr−Abl/Y253H細胞株を含む、請求項2記載の方法。
- 請求項8記載の医薬組成物の治療上有効な量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、グリーベックによる治療に耐性である慢性骨髄性白血病(CML)を治療する方法。
- 別の抗ガン剤をさらに含む、請求項8記載の医薬組成物。
- コーヒー酸またはその誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸[コーヒー酸];
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−アクリル酸2−ニトロ−エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸ブチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−{4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−イル}プロピオニトリル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項10記載の使用。 - コーヒー酸誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項10記載の使用。 - 式(1)で示されるコーヒー酸またはその誘導体が、合成されるか、または天然物に由来する、請求項10記載の使用。
- グリーベックに対する耐性が、Bcr−Abl変異により引き起こされる、請求項10記載の使用。
- 耐性が、K−562−R、32DclBcr−Abl T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/E255K、Ba/F3 Bcr−Abl/H396P、Ba/F3 Bcr−Abl/M351T、Ba/F3 Bcr−Abl/F359V、Ba/F3 Bcr−Abl/E255V、Ba/F3 Bcr−Abl/F317L、Ba/F3 Bcr−Abl/H396R、Ba/F3 Bcr−Abl/M244V、Ba/F3 Bcr−Abl/Q252H、Ba/F3 Bcr−Abl/Y253F、またはBa/F3 Bcr−Abl/Y253H細胞株中で見出される変異から生じる、請求項10記載の使用。
- 耐性が、K−562−R、32DclBcr−Abl T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/E255K、Ba/F3 Bcr−Abl/H396P、Ba/F3 Bcr−Abl/M351T、Ba/F3 Bcr−Abl/F359V、Ba/F3 Bcr−Abl/E255V、Ba/F3 Bcr−Abl/F317L、Ba/F3 Bcr−Abl/H396R、Ba/F3 Bcr−Abl/M244V、Ba/F3 Bcr−Abl/Q252H、Ba/F3 Bcr−Abl/Y253F、またはBa/F3 Bcr−Abl/Y253H細胞株中で見出される変異から生じる、請求項1記載の方法。
- コーヒー酸またはその誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸[コーヒー酸];
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−アクリル酸2−ニトロ−エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸ブチルエステル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−ピペリジン−1−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−{4−[3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリロイル]−ピペラジン−1−イル}プロピオニトリル;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロペノン;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アクリルアミド;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項18記載の方法。 - コーヒー酸誘導体が:
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸n−プロピルエステル;
3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸i−プロピルエステル;
1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン;
(E)−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−N−イソプロピル−アクリルアミド;または
1−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−3−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−プロペノン
である、請求項18記載の方法。 - 式(1)で示されるコーヒー酸またはその誘導体が、合成または天然物である、請求項18記載の方法。
- グリーベックに対する耐性が、Bcr−Abl変異により引き起こされる、請求項18記載の方法。
- 耐性が:K−562−R、32DclBcr−Abl T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/T315I、Ba/F3 Bcr−Abl/E255K、Ba/F3 Bcr−Abl/H396P、Ba/F3 Bcr−Abl/M351T、Ba/F3 Bcr−Abl/F359V、Ba/F3 Bcr−Abl/E255V、Ba/F3 Bcr−Abl/F317L、Ba/F3 Bcr−Abl/H396R、Ba/F3 Bcr−Abl/M244V、Ba/F3 Bcr−Abl/Q252H、Ba/F3 Bcr−Abl/Y253F、またはBa/F3 Bcr−Abl/Y253H細胞株で見出される変異から生じる、請求項18記載の方法。
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