JP2010502230A - Sirnaおよび製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本発明の一実施形態は、治療薬として有用となる可能性がある単離siRNAの製造方法を提供する。特定の実施形態では、そうした方法は2若しくはそれ以上のヌクレオチド鎖の合成を含むことができる。さらなる実施形態では、前記方法は3,4若しくはそれ以上のヌクレオチドのサブストランドの合成を含むことができ、サブストランドのセットの全長は長さで約19〜約25ヌクレオチドである。
によって血液供給されている組織へ蓄積することで知られている。従って、例えば固形腫瘍など、そういった微小血管系欠損によって特徴付けられる標的組織は、それらのリポソームを効率的に蓄積する;Gabizon,et al.(1988),P.N.A.S.,USA,18:6949〜53を参照のこと。さらに、RESによる取り込みの減少は、肝臓および脾臓への大幅な蓄積を防ぐことで、ステルスリポソームの毒性を低下させる。従って、オプソニン化阻害部分で修飾した本発明のリポソームは、siRNAを癌細胞へ輸送可能である。
siRNAは、血管新生部位またはその近傍への1度の注射またはデポジション(deposition)などによって、対象へ1回投与することが可能である。あるいは、siRNAは対象へ毎日または毎週複数回投与可能である。例えば、siRNAは約3〜約28週間、より好ましくは約7〜約10週間の期間中、週1回siRNAを対象へ投与することが可能である。好ましい投薬計画では、7週間の間、週1回、血管新生部位(例えば、硝子体内)またはその近傍へ注射する。ウェットARMDまたは糖尿病性網膜症といった慢性の血管新生病を患う対象に対しては、本発明のsiRNAの無期限の定期的投与が必要であることが理解される。
いずれでも、含有可能である。エアロゾル(吸入)投与のための医薬品組成物は、上述のリポソームへ封入した1若しくはそれ以上の本発明のsiRNAを重量で0.01〜20%、好ましくは重量で1%〜10%、および推進剤、を含有可能である。望むならば、担体もまた含ませることが可能である;例えば、鼻腔内投与のためのレシチンである。
いずれの方法も、トータルでCand5のセンスおよびアンチセンス鎖をコードする3つのRNAオリゴヌクレオチドの等モル比での合成および結合を含むが、しかし、本発明で考案した方法は非等モル比での複数のオリゴヌクレオチドの合成および結合を含む可能性がある。上述の1方法では、混合、95℃での加熱、室温への冷却によって、オリゴヌクレオチドを結合した。上述の他の方法では、センス鎖の構成要素の連結は、混合物へ続いてリガーゼを添加することにより促進した。
Claims (24)
- 2本鎖RNA分子を調製する方法であって、
(a)2若しくはそれ以上のRNAサブストランドの第1のセットを合成する工程であって、サブストランドの前記第1のセットを結合した長さは約19〜約25ヌクレオチドである、前記第1のセットを合成する工程と、
(b)2若しくはそれ以上のRNAサブストランドの第2のセットを合成する工程であって、サブストランドの前記第2のセットを結合した長さは約19〜約25ヌクレオチドである、前記第2のセットを合成する工程と、
(c)RNAサブストランドの前記合成された第1および第2のセットを、2本鎖RNA分子が形成される条件下で結合する工程と
を有する方法。 - 請求項1記載の方法において、前記RNA鎖は化学的に合成されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記RNA鎖は酵素的に合成されるものである。
- 請求項1記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とを有するものである。
- 請求項1記載の方法において、前記2本鎖RNA分子の両方の鎖は、それぞれ、約1〜約5ヌクレオチドの3’−オーバーハングを有するものである。
- 請求項1記載の方法において、前記2本鎖RNA分子の両方の鎖は、それぞれ、約2ヌクレオチドの3’−オーバーハングを有するものである。
- 請求項1記載の方法において、それぞれの鎖は20〜22ヌクレオチドの長さを有するものである。
- 請求項1記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、少なくとも1つの糖修飾ヌクレオチドを有するものであり、前記糖修飾ヌクレオチドの2’−OH基は、H、OR、R、ハロ、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、またはCNから選択される基で置換され、RはC1〜C6アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロはF、C、Br、またはIである。
- 請求項1記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、ホスホロチオエート基を含む少なくとも1つの主鎖修飾型ヌクレオチドを有するものである。
- 2本鎖RNA分子を調製する方法であって、
(a)約19〜約25ヌクレオチドの長さを有する1つのRNA鎖を合成する工程と、
(b)第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を合成する工程であって、第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を結合した長さは約19〜約25ヌクレオチドとなるものである、前記第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を合成する工程と、
(c)前記合成RNA鎖を結合する工程であって、2本鎖RNA分子が形成され、前記2本鎖RNA分子が1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とから成るような条件下で行うものである、前記合成RNA鎖を結合する工程と
を有する方法。 - 請求項10記載の方法において、前記RNA鎖は化学的に合成されるものである。
- 請求項10記載の方法において、前記RNA鎖は酵素的に合成されるものである。
- 請求項10記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とを有するものである。
- 請求項10記載の方法において、前記2本鎖RNA分子の両方の鎖は、それぞれ、約1〜約5ヌクレオチドの3’−オーバーハングを有するものである。
- 請求項10記載の方法において、前記2本鎖RNA分子の両方の鎖は、それぞれ、約2ヌクレオチドの3’−オーバーハングを有するものである。
- 請求項10記載の方法において、それぞれの鎖は約20〜約22ヌクレオチドの長さを有するものである。
- 請求項10記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、少なくとも1つの糖修飾ヌクレオチドを有するものであり、前記糖修飾ヌクレオチドの2’−OH基は、H、OR、R、ハロ、SH、SR、NH2、NHR、N(R)2、またはCNから選択される基で置換され、RはC1〜C6アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ハロはF、Cl、Br、またはIである。
- 請求項10記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、ホスホロチオエート基を含む少なくとも1つの主鎖修飾型ヌクレオチドを有するものである。
- 2本鎖RNA分子を調製する方法であって、
(a)2若しくはそれ以上のRNAサブストランドの第1のセットを合成する工程であって、前記サブストランドの第1のセットを結合した長さは25ヌクレオチドまたはそれ以下となるものである、前記第1のセットを合成する工程と、
(b)2若しくはそれ以上のRNAサブストランドの第2のセットを合成する工程であって、前記サブストランドの第2のセットを結合した長さは25ヌクレオチドまたはそれ以下となるものである、前記第2のセットを合成する工程と、
(c)RNAサブストランドの前記合成された第1および第2のセットを、2本鎖RNA分子が形成される条件下で結合する工程と
を有する方法。 - 請求項201記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とを有するものである。
- 請求項20記載の方法において、それぞれの鎖は20〜22ヌクレオチドの長さを有するものである。
- 2本鎖RNA分子を調製する方法であって、
(a)25ヌクレオチドまたはそれ以下の長さを有する1つのRNA鎖を合成する工程と、
(b)第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を合成する工程であって、前記第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を結合した長さが、25ヌクレオチドまたはそれ以下となるものである、前記第2のRNA鎖および第3のRNA鎖を合成する工程と、
(c)合成RNA鎖を結合する工程であって、2本鎖RNA分子が形成され、前記2本鎖RNA分子が1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とから成るような条件下で行うものである、前記合成RNA鎖を結合する工程と
を有する方法。 - 請求項22記載の方法において、前記2本鎖RNA分子は、1つの2本鎖領域と、前記2本鎖RNA分子の少なくとも一方の鎖の3’末端における約1〜約5ヌクレオチドの1本鎖領域とを有するものである。
- 請求項22記載の方法において、それぞれの鎖は20〜22ヌクレオチドの長さを有するものである。
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