JP2010500291A - 肺疾患病態の処理 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全般的に、好中球の浸潤を特徴とする、またはそれに関連する肺疾患およびそれから生じる合併症の効果を処理、予防、またはそうでなければ改善するための方法に関する。本発明はさらに、G-CSFまたはその受容体の活性を阻害する、G-CSFシグナル伝達を妨害する、および/またはG-CSFまたはその受容体の発現をダウンレギュレートする物質および物質を含む薬学的組成物を提供する。
本明細書において提供される参考文献の関係書目の詳細を、本明細書の末尾に一覧表にして記載する。
本明細書を通して、本文がそれ以外を必要としている場合を除き、「含む」という用語、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」のようなその変化形は、記載の要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群が含まれるが、他の任意の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を除外しないことを暗示すると理解される。
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。
本発明を詳細に記述する前に、特に明記していなければ、本発明は、成分の特異的製剤、製造法、用量、または診断計画等に限定されないと理解される。同様に、本明細書において用いられる用語は、特定の態様のみを記述する目的のためであり、制限的であると意図されないと理解される。
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。
特異的病原体を含まない、7週齢の体重〜20 gの雄性Balb/cマウスをAnimal Resource Centre Pty. Ltd.(Perth, Australia)から得た。動物を20℃の12時間照明の無菌的な小動物用隔離室に収容して、Purinaマウス用固形飼料の標準的な滅菌飼料を与え、水を自由に与えた。
マウスをクラスII生物安全キャビネットにおいて18リッターのPerspexチャンバー内に入れて、紙巻きタバコの煙に曝露した。午前8時、正午、および午後4時に紙巻きタバコ3本ずつを1時間間隔で1日3回送達することによって、1日あたり紙巻きタバコ9本から生成された紙巻きタバコの煙にマウスを4日間曝露した。予備実験において、1日あたり紙巻きタバコ3本、6本、および9本は非常によく認容されることが見いだされた。偽曝露マウスを18リッターのPerspexチャンバーに入れたが紙巻きタバコの煙を与えなかった。5日目、マウスを麻酔薬(5.6 mgケタミン/1.12 mgキシラジン、Parnell Laboratories, NSW, Australia)の過量の腹腔内投与(i.p.)によって屠殺して、肺をPBSによって洗浄した。以下の組成の市販のフィルターつき紙巻きタバコ(Philip Morris, Australia製)を用いた:タール16 mgまたはそれ未満、ニコチン1.2 mgまたはそれ未満、およびCO 15 mgまたはそれ未満。煙は、通常の喫煙時の吸入体積および紙巻きタバコの燃焼速度を模倣する一定時間ドローバック(draw-back)を用いて10秒間で50 mlの一回換気量において生成された。試験が確実に0.05の信頼水準で反応変数における差を検出するための統計力を有するように、処理あたり1群8匹のマウスを用いた。
マウスに、明記された用量のPBS、アイソタイプ対照、または抗GSCF抗体(1章において概要したとおり)を1日1回(最初の煙の60分前)、腹腔内注射によって投与した。
紙巻きタバコの煙に曝露したマウス(先に記述したように)を、非致死的なマウス適合インフルエンザ株[Mem71、H3N1]に、産生的複製および炎症を引き起こすが明白な疾患を引き起こさないことがわかっている用量(正常なマウスにおいて)で感染させる。インフルエンザ感染後3日および10日目にマウスを解剖する。対照マウスには、ウイルスを生育させるために用いた非感染細胞調製物を投与する。
BALは、完全に麻酔したマウスにおいて行った。簡単に説明すると、各マウスからの肺をインサイチューで400μlアリコートの後にPBS 300μlアリコート3回によって洗浄して、各動物から気管支肺洗浄液(BALF)約1 mlを回収した。煙の曝露は、回収容積に影響を及ぼさなかった。BALFにおける生存細胞の総数を、標準的なNeubauer血球計算盤において、蛍光体であるエチジウムブロマイドおよびアクリジンオレンジ(Molecular Probes, San Diego, USA)を用いて、Zeiss Axioscope蛍光顕微鏡を用いて決定した。Cytospin 3(Shandon, UK)において、BALF 200μlを用いて350 rpmで10分間遠心してサイトスピンを調製した。サイトスピン調製物をDiffQuik(Dade Baxter, Australia)によって染色して、標準的な形態学的基準によって、細胞を単核球、上皮細胞、好酸球、好中球、およびマクロファージへと同定および識別した。スライドガラスあたり最少で細胞500個を計数した。
BALF試料におけるTNFα濃度をPharmingen OptEIA(商標)ELISAキット(Pharmingen)を用いて製造元の指示通りに測定した。吸光度を450 nmで読み取って(Victor 1420 Multilabel Counter, Wallac)、標準曲線および試料の吸光度を誘導したMicroplate Manager(登録商標)(BioRad, USA)プログラムを用いて分析した。
ザイモグラフィーを用いて、プロテアーゼ発現を査定した。簡単に説明すると、各処理群における動物からのBALFをプールして、プールしたBALF試料500μlに対して50%v/vトリクロロ酢酸250μlを加え、4℃で終夜放置することによって濃縮した。翌日、試料を遠心して(4℃、13,000 rpmで10分間)、沈降物を80%ジエチルエーテル(20%v/vエタノールにおいて)300μlによって2回洗浄後、10分間空気乾燥させた。次に沈降物を1×非還元緩衝液50μlに浮遊させて、65℃で10分間加熱してSDS-PAGEミニゲルに20μlをローディングした。SDS-PAGEミニゲル(10%v/v)は、成型の前にゼラチン(2 mg/ml)を組み入れることによって調製した。BALF(20μl)を、非還元条件で200 Vの一定電圧でゲル内に泳動させた。色素の先端が底に達した際に、ゲルを取り外して2.5%v/v Triton X-100によって15分間2回洗浄してザイモグラフィー緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH 7.5)、5 mM CaCl2、1 mM ZnCl2、および0.01%v/v NaN3)において37℃で終夜インキュベートした。ゲルをクーマシーブリリアントブルーR-250によって45分間染色した後、十分に脱色した。脱色した後、酵素活性域はクーマシーブルーバックグラウンドに対して透明に見えた。
肺全体を各処理群あたりマウス4匹から摘出した。肺を維持培地において2×15秒パルスによってホモジナイズして、その後低速洗浄スピンを行った。肺ホモジネートの連続希釈液を、既に記述されるようにプラークアッセイにおいて用いて(Youil, J Virol Methods 120(l):23-31, 2004)、ウイルス力価をpfu/g肺として表記した。
肺が一貫して形態学的に保存されていることを確保するために、マウスを腹腔内麻酔薬(5.6 mgケタミン/1.12 mgキシラジン)の過量によって屠殺した後、正確に200 mm H2O圧で4%v/vホルムアミドによって気管カニューレを通して還流固定した。1時間後、気管を結紮して肺を胸郭から摘出して4%v/vホルムアルデヒドにおいて少なくとも24時間液浸した。肺組織を固定してパラフィンロウにおいて処理した後、左葉を横断するように切片(厚さ3〜4 μm)を作製した。切片を、全般的組織病理学のためにヘマトキシリン-エオジン(H&E)によって染色した。
データは正規分布していることから、それらを平均値±平均値の標準誤差(s.e.m.)として表記する群毎のデータとして表し;nはマウスの数を表す。総BALF細胞タイプおよび白血球分画の差は、適切であれば多数の比較のために一元配置分散分析(ANOVA)の後にDunnett後検定によって決定した。いくつかの場合において、Student's unpaired t-testを用いて対の平均値のあいだに有意差があるか否かを決定した。統計分析は全て、Windows(バージョン3.03)用GraphPad Prism(商標)を用いて行った。全ての場合において、0.05未満の確率水準(*P<0.05)は、統計学的有意性を示すと見なされた。
原理および試験設計
これは、点滴注入したリポ多糖類(LPS)が強い好中球性の炎症を誘発する急性肺炎症モデルである。本モデル系における抗GM-CSF抗体の詳細な速度論および使用がこれまでに公表されている(Bozinovski et al, J Biol Chem 277(45):42808-428l4, 2002;Bozinovski et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 286(4):L877-885, 2004)。以下に記述する条件において、このモデルにおける炎症は、グルココルチコステロイドであるデキサメタゾンに対して不応性である(Bozinovski et al, J Proteome Res 4(l):136-145, 2005)。
マウスをアイソタイプ対照またはαG-CSFの250μg/用量のt=-3時間での腹腔内注射によって処理して、t=0にLPSの一つの用量に曝露した後、24時間後に解剖した(図1)。
(i)群:対照−無処理
生理食塩液
LPS
LPS+アイソタイプ(ラットIgG1、GL113)
LPS+αG-CSF(ラットαG-CSF、MAB414)
生理食塩液+アイソタイプ(ラットIgG1、GL113)
生理食塩液+αG-CSF(ラットαG-CSF、MAB414)
(total / differential cell counts)
−ELISA(TNFα)
−ザイモグラフィー(プロテアーゼ誘導)
−プロテアーゼ活性
血液−血液塗末標本
−総細胞数/白血球分画数
全肺−瞬間凍結して各群に関してプール
8匹/群
ARC, Perthからマウス56匹を供給された
試験化合物:αG-CSF抗体(αG-CSF)
特異性:マウスG-CSF(G-CSF生物活性を中和する)
Igクラス:ラットIgG1
起源:R&D Systems
カタログ番号:MAB414
クローン:67604
エンドトキシンレベル:R&Dによって供給されるように<0.1 EU/1 μg mAb
製剤:9.95 mg/mlでPBSにおける0.2μM濾過滅菌溶液として供給される。エンドトキシンを含まない滅菌PBSによって1.0 mg/mlに希釈。5 mg(5 ml)アリコートで-20℃で保存。
用量;250μg/注射/マウス、腹腔内注射
試験化合物:アイソタイプ対照抗体(アイソタイプ)
特異性:大腸菌β-ガラクトシダーゼ
Igクラス:ラットIgG1
起源:Walter and Eliza Hall Institute Monoclonal Antibody Lab
クローン:GL113
エンドトキシンレベル:WEHIによって供給されるように<0.1 EU/1 μg mAb
製剤:1.3 mg/mlでPBSにおける滅菌溶液として供給される。エンドトキシンを含まない滅菌PBSによって1.0 mg/mlに希釈。5 mg(5 ml)アリコートで-20℃で保存。
用量;250μg/注射/マウス、腹腔内注射
αG-CSF抗体、アイソタイプ対照、またはPBS(生理食塩液)は、生理食塩液処理動物のBALFにおいて炎症細胞数を増加させなかった(図2a〜d)。
24時間の時点で生理食塩液またはLPS処理動物のBALFにおいて検出されたTNFαは非常に少なかった(図3)。しかし、αG-CSFはLPS処理マウスのBALFにおいてTNFαレベルの顕著な増加を引き起こした。
LPS処理は、マウスのBALFにおいてMMP9発現(図4a)およびプロテアーゼ活性(図4bおよびc)の顕著な増加を引き起こした。しかし、LPS誘発プロテアーゼ発現または活性に対して、アイソタイプ対照またはαG-CSFはいずれも効果を示さなかった。
LPSは、処理マウスの血液中の総生存細胞、マクロファージ、および好中球数の有意な増加を引き起こした。αG-CSFは、LPS処理動物の好中球数の有意な低減を引き起こしたが、総生存細胞またはマクロファージ数には影響を及ぼさなかった。いかなる動物の血液中にもリンパ球が検出されなかったことに注目されたい。
亜慢性的な煙
このモデルにおいて、マウスを煙(または偽処理)に1日3回(2本/曝露)、4日間曝露して、既に記述されるように(Chen et al, Neuropsychopharmacology 30(4), 713-719 2005)5日目に分析した。
マウスを紙巻きタバコの煙に1日3回、4日間曝露した。マウスをt=d-1およびd2にアイソタイプ対照または250μg/用量のαG-CSFの腹腔内注射のいずれかによって処理した後、5日目に解剖した。煙の曝露の条件は既に記述されたとおりであった(Vlahos et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 290(5):L931-945, 2006)。簡単に説明すると、マウスに紙巻きタバコ3本からの煙を1時間与え、これを1日3回、4日間行った。以下の組成の、市販のフィルターつき紙巻きタバコ(Philip Morris製、Australia)を用いた:タール16 mgまたはそれ未満、ニコチン1.2 mgまたはそれ未満、およびCO 15 mgまたはそれ未満。煙は、通常の喫煙時の吸入体積および紙巻きタバコの燃焼速度を模倣する一定時間ドローバックを用いて10秒間で50 mlの一回換気量において生成された(図6)。
偽処理+アイソタイプ(ラットIgG1、GL113)
偽処理+αG-CSF(ラットαG-CSF、MAB414)
煙単独
煙+アイソタイプ(ラットIgG1、GL113)
煙+αG-CSF(ラットαG-CSF、MAB414)
−ELISA(TNFα)
−ザイモグラフィー(プロテアーゼ誘導)
−プロテアーゼ活性
血液−血液塗末標本
−総細胞数/白血球分画数
全肺−瞬間凍結して各群に関してプール
48匹(先に記述したとおり)
試験化合物:αG-CSF抗体(先に記述したとおり)
試験化合物:アイソタイプ対照抗体(先に記述したとおり)
αG-CSF抗体は、偽処理マウスのBALFにおいて炎症細胞数を増加させなかった(図7)。
偽処理動物のBALFにおける検出可能なTNFαレベルは低かったが(図8)、紙巻きタバコの煙の曝露は、TNFαレベルの顕著な増加を引き起こした。アイソタイプ対照は、煙曝露マウスのBALFにおけるTNFαレベルのわずかな低減を引き起こし、αG-CSFは有意な低減を引き起こした。
煙曝露マウスのBALFにおけるMMP9発現は有意に増加したが、これはαG-CSFによって低減されたがアイソタイプ対照によっては低減されなかった(図9a)。
煙の曝露は、偽処理動物と比較して血液中の好中球数の有意な増加を引き起こした。いずれの動物の血液中にもリンパ球が検出されなかったことに注意されたい。
煙およびインフルエンザ(悪化)試験
試験設計:
マウスを紙巻きタバコの煙に1日3回、4日間(-5日目〜-2日目)曝露した。次に0日目にマウスをインフルエンザ(MDCK細胞由来Mem-71、インフルエンザA株)または希釈剤(非感染MDCK細胞調製物)に感染させた。マウスを、t=d-1およびd2にアイソタイプ対照または250μg/用量のαG-CSFの腹腔内注射のいずれかによって処理した後、3日目または10日目に解剖した。
2.希釈剤(×2)
3.希釈剤+アイソタイプ(×2)
4.希釈剤+αG-CSF(×2)
5.インフルエンザ(×2)
6.インフルエンザ+アイソタイプ(×2)
7.インフルエンザ+αG-CSF(×2)
−ELISA(TNFα)
−ザイモグラフィー(プロテアーゼ誘導)
−プロテアーゼ活性
血液−血液塗末標本
−総細胞数/白血球分画数
全肺−肺のウイルス定量
−組織学のためのPFA固定肺(1、5、6、7群のみ)
−瞬間凍結して各群に関してプール
組織学のために1、5、6、7群に関してはさらに4匹/群
マウス184匹(1.1章において記述されるとおり)
試験化合物:αG-CSF抗体(先に記述したとおり)
試験化合物:アイソタイプ対照抗体(先に記述したとおり)
感染後3日目に(図12)、紙巻きタバコの煙の曝露は、BALFにおける総細胞数(図12a)、マクロファージ数(図12b)、およびリンパ球数(図12d)の顕著な増加を引き起こし、これは、煙曝露マウスのインフルエンザ感染によって好中球数(図12c)と共にさらに上昇した。
紙巻きタバコの煙の曝露は、3日目および10日目で(図14)BALFにおけるTNFαレベルの顕著な増加を引き起こした。インフルエンザは、感染後3日目でBALFにおけるTNFαの低減を引き起こしたが、これはαG-CSFによってさらに低減された(図14a)。
感染後3日目、紙巻きタバコの煙はMMP9発現(図15a)およびゼラチナーゼ活性(図15c)のわずかな増加を引き起こした。ゼラチナーゼ活性はインフルエンザ感染によってさらに上昇した。プロテアーゼレベルおよび活性におけるこの上昇は、αG-CSF処理によって低減された。
感染後3日目(図16)、紙巻きタバコの煙は、血液中の炎症細胞の顕著な増加を引き起こし、これはインフルエンザ曝露後有意に増加した(マクロファージ数はインフルエンザ感染後顕著に上昇した)。αG-CSFは煙曝露およびインフルエンザ感染動物の血液中で好中球数の有意な低減を引き起こし(図16c)、血液中の総細胞数の顕著な低減を引き起こした。αG-CSFは煙に曝露されたインフルエンザ感染マウスの血液中のマクロファージ数にほとんど効果を示さなかった。
αG-CSFは、感染後3日目でアイソタイプ処理マウス(図18)と比較して煙曝露およびインフルエンザ感染マウスにおけるウイルス力価の顕著な低減を引き起こした。感染後10日目では処理群のいずれにおいてもウイルスは検出されなかった。
試料を対照、インフルエンザ処理+煙曝露、インフルエンザ+煙+αG-CSF抗体処理マウスのPFA固定した肺から採取して、パラフィン抱埋して染色し、肺実質、血管系および気管支における構造変化および細胞変化を明らかにした。Zeiss顕微鏡において10倍および20倍で画像を得た。左の肺の気管支周囲領域の3日目および10日目の双方で得た画像は、煙およびインフルエンザが、血管と気管支とのあいだの領域の単核球、好中球、およびリンパ球による浸潤として認識される炎症の顕著な増強を引き起こすことを示した。肺実質の浸潤も同様に明白であった。アイソタイプ対照と比較すると、αG-CSF抗体は全ての領域において炎症の程度を顕著に低減させた。
亜慢性的な煙
このモデルにおいて、マウスを煙(紙巻きタバコ2本/曝露)に1日3回、4日間曝露(または偽処理)して、既に記述されるように(Chen et al, Neuropsycho-pharmacology 30(4):713-719, 2005)5日目に分析した。マウスを、t=d-1およびd+2にアイソタイプ対照または抗GCSFの85μg tnもしくは250μg ipのいずれかによって処理した。
マウスを紙巻きタバコの煙に1日3回、4日間曝露した。マウスをt=d1およびd2にアイソタイプ対照(250μg/用量 ipまたは85μg/用量 tn)または抗GCSF(250μg/用量 ipもしくは85μg/用量 tn)のいずれかによって処理して、5日目に解剖した。煙曝露の条件は既に記述されたとおりであった(Vlahos et al、前記2006)。簡単に説明すると、マウスに紙巻きタバコ3本からの煙を1時間与えて、これを1日3回4日間行った。以下の組成の、市販のフィルターつき紙巻きタバコ(Philip Morris製、Australia)を用いた:タール16 mgまたはそれ未満、ニコチン1.2 mgまたはそれ未満、およびCO 15 mgまたはそれ未満。煙は、通常の喫煙時の吸入体積および紙巻きタバコの燃焼速度を模倣する一定時間ドローバックを用いて10秒間で50 mlの一回換気量において生成された。
2.煙単独
3.煙+アイソタイプの経鼻注射(85 μg=50μl@1.7 mg/ml)(ラットIgG1、GL113)
4.煙+抗-GCSFの経鼻注射(85 μg=50μl@1.7 mg/ml)(ラット抗GCSF、MAB414)
5.煙+アイソタイプの腹腔内注射(250μg)(ラットIgG1、GL113)
6.煙+抗GCSFの腹腔内注射(250μg)(ラット抗GCSF、MAB414)
−ELISA(TNFα)
−ザイモグラフィー(プロテアーゼ誘導)
血液−総細胞数/白血球分画数
全肺−瞬間凍結して各群に関してプール
マウス48匹
試験化合物:αG-CSF抗体
特異性:マウスG-CSF(G-CSF生物活性を中和する)
Igクラス:ラットIgG1
起源:R&D Systems
カタログ番号:MAB414
クローン:67604
エンドトキシンレベル:R&Dによって供給されるように<0.1 EU/1 μg mAb
製剤:9.95 mg/mlでPBSにおける0.2μM濾過滅菌溶液として供給される。エンドトキシンを含まない滅菌PBSによって1.0 mg/mlに希釈。-20℃で保存される5 mg(5 ml)アリコートとして提供。
用量:250μg/注射/マウス, i.p、または85μg/経鼻/マウス, t.n
試験化合物:アイソタイプ対照抗体
特異性:大腸菌β-ガラクトシダーゼ
Igクラス:ラットIgG1
起源:Walter and Eliza Hall Institute Monoclonal Antibody Lab
クローン:GL113
エンドトキシンレベル:WEHIによって供給されるように<0.1 EU/1 μg mAb。
製剤:1.3 mg/mlでPBSにおける滅菌溶液として供給される。エンドトキシンを含まない滅菌PBSによって1.0 mg/mlに希釈。5 mg(5 ml)アリコートとして提供;-20℃で保存。
用量;250μg/注射/マウス, i.p、または85μg/経鼻/マウス, t.n
4日間の煙の曝露は、偽処理群と比較してBALFにおける総生存細胞、マクロファージ、好中球、およびリンパ球のわずかな増加を引き起こした(図19)。
様々なG-CSFアンタゴニストによるhG-CSF受容体発現Ba/F3細胞におけるG-CSF媒介増殖の阻害
Layton et al, 前記1997によって記述されるようにhG-CSFRを安定にトランスフェクトしたBaF3細胞を、5%FBSおよび0.5 ng/ml rhまたはmGCSF(それぞれ、R&D Sytemsカタログ番号214-CSおよびカタログ番号414-CS)を添加したDMEM培地において20,000個/ウェルで96ウェルプレートにおいて培養した。G-CSFアンタゴニスト(R&D Systems MAB414、抗-hG-CSFR mAb711、およびhG-CSFR-Fc)を1μMから始める3倍滴定用量で加えて、培養48時間後に細胞増殖をMTS還元によって測定した(Cory et al, Cancer Commun. 3:207-12, 1991;Riss and Moravec, 前記1993)。
市販のR&D Systems抗体MAB414は、10 pMのIC50でmG-CSF増殖を阻害することができた。
hG-CSF受容体に対するマウスモノクローナル抗体、mAb711(Layton et al, 前記1997)およびそのヒト化誘導体はそれぞれ、1.1 nMおよび1.5 nMのIC50でmG-CSF増殖を阻害することができた。
可溶性のG-CSFR-Fcタンパク質(Honjo et al, Acta Cryst F61:788-790, 2005)は、22 pMのIC50でmG-CSF増殖を阻害することができた。
Claims (22)
- 以下からなる群より選択されるG-CSFまたはG-CSFR阻害物質を被験体に投与する段階を含む、被験体における好中球浸潤に関連する肺疾患を処理するための方法:
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。 - G-CSF抗体が、G-CSFに対して特異的な抗原結合断片である、請求項1記載の方法。
- G-CSFR抗体が、G-CSFRに対して特異的な抗原結合断片である、請求項1記載の方法。
- 肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、その悪化型、関連病態、またはそれから生じる合併症もしくはその症状発現である、請求項1記載の方法。
- 肺疾患がCOPDであって、悪化型が急性悪化COPD(AECOPD)である、請求項4記載の方法。
- 合併症または症状発現が、肺気腫、気管支炎、肺炎、粘液過分泌、酸化的ストレス、肺性心、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、または急性の肺損傷である、請求項4記載の方法。
- 被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
- 抗炎症剤、気管支拡張剤、および抗生物質からなる一覧より選択される治療物質の投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
- G-CSFまたはG-CSFRに対して特異的な抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。
- 抗体がキメラ、ヒト、またはヒト化抗体である、請求項9記載の方法。
- 抗体がヒト抗体である、請求項9記載の方法。
- 被験体における好中球浸潤に関連する肺疾患を処理するための薬剤の製造における、G-CSFもしくはG-CSFRの活性を阻害する物質またはG-CSFもしくはG-CSFRをコードする遺伝子の発現を阻害する物質の使用であって、該物質が以下からなる群から選択される、前記使用:
a.G-CSFに対して特異的な抗体;
b.G-CSFRに対して特異的な抗体;
c.可溶性のG-CSFRまたはそのG-CSF結合部分;
d.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:3において記載される配列を含む、G-CSFをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子;および
e.ヌクレオチド配列がSEQ ID NO:7において記載される配列を含む、G-CSFRをコードする核酸分子を標的とする、長さが20〜30ヌクレオベースのセンスまたはアンチセンス分子。 - G-CSF抗体が、G-CSFに対して特異的な抗原結合断片である、請求項12記載の方法。
- G-CSFR抗体が、G-CSFRに対して特異的な抗原結合断片である、請求項12記載の方法。
- 肺の病態が、被験体におけるCOPD、その悪化型、関連病態、またはそれから生じる合併症もしくはその症状発現である、請求項12記載の使用。
- 肺疾患が、COPDまたはAECOPDである、請求項15記載の使用。
- 合併症または症状発現が、肺気腫、気管支炎、肺炎、粘液過分泌、酸化的ストレス、肺性心、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、または急性の肺損傷である、請求項15記載の使用。
- 被験体がヒトである、請求項12記載の使用。
- 抗炎症剤、気管支拡張剤、および抗生物質からなる一覧より選択される治療物質の投与をさらに含む、請求項12記載の使用。
- G-CSFまたはG-CSFRに対して特異的な抗体がモノクローナル抗体である、請求項12記載の使用。
- 抗体がキメラ、ヒト、またはヒト化抗体である、請求項20記載の使用。
- 抗体がヒト抗体である、請求項19記載の使用。
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