JP7473531B2 - 抗cxcr2抗体及びその使用 - Google Patents
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- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Description
本出願は、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる2018年8月1日出願の米国仮特許出願第62/713,095号の出願日の恩恵を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、これは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。2019年7月30日に作成したASCIIコピーは102085_005304_SLと命名され、サイズは279,927バイトである。
・グレード1は温和な事象(細胞0.8~1.0×109個/L)を示す。
・グレード2は中程度の事象(細胞0.6~0.8×109個/L)を示す。
・グレード3は重症な事象(細胞0.4~0.6×109個/L)を示す。
・グレード4は致命的な可能性のある事象(細胞0.4×109個/L未満)を示す。
(Division of AIDS (DAIDS) National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health US Department of Health and Human Services 「Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events」、Version 2.0、2014年11月を参照)
ヒトCXCR2に免疫特異的に結合するヒト抗体分子が本明細書で開示される。ヒト抗体分子は配列番号167の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに配列番号168の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、CXCL1又はCXCL5によるCXCR2の活性化を阻害することができる。Table 19(表19)並びに図4A及び図4Bに提供したように、配列番号167及び168はそれぞれ、開示したヒト抗体分子のコンセンサス重鎖可変領域及びコンセンサス軽鎖可変領域を表わす(配列番号167=「コンセンサスVH」、配列番号168=「コンセンサスVL」)。コンセンサスCDR配列は配列番号169、170、171、172、173、及び174として提供される。開示したCDR配列の名称における番号付けは、他に注記しない限り、Kabatに従う。いくつかの実施形態では、ヒト抗体分子は、
配列番号169で提供されるアミノ酸配列SX1X2X3Sを含む重鎖CDR1であって、X1はS、Q、H、L、W、又はYであり;X2はT又はAであり;X3はM、Q、D、H、又はWである、重鎖CDR1、
配列番号170で提供されるアミノ酸配列AX4SX5X6X7RX8TYYADSVKGを含む重鎖CDR2であって、X4はI又はHであり;X5はG又はDであり;X6はR、S、又はQであり;X7はG又はDであり;X8はN又はSである、重鎖CDR2、
配列番号171で提供されるアミノ酸配列QX10X11X12を含む重鎖CDR3であって、X10はM、A、Q、又はKであり;X11はG又はDであり;X12はY、S、又はKである、重鎖CDR3、
配列番号172で提供されるアミノ酸配列IGTSSDVGGYNYVSを含む軽鎖CDR1、
配列番号173で提供されるアミノ酸配列X13VX14X15X16PSを含む軽鎖CDR2であって、X13はE又はDであり;X14はN、D、又はSであり;X15はK、A、D、又はHであり;X16はR又はQである、軽鎖CDR2、並びに
配列番号174で提供されるアミノ酸配列SSX17AGX18NX19FGX20を含む軽鎖CDR3であって、X17はY又はAであり;X18はN、A、S、K、L、W、又はYであり;X19はN、Q、D、H、K、L、又はYであり;X20はV、A、又はKである、軽鎖CDR3
を含み得る。
配列番号228で提供されるアミノ酸配列SSTX21Sを含む重鎖CDR1であって、X21はM又はQである、重鎖CDR1、
配列番号229で提供されるアミノ酸配列AISGX23GX24X25TYYADSVKGを含む重鎖CDR2であって、X23はR又はSであり;X24はR又はGであり;X25はN又はSである、重鎖CDR2、
配列番号230で提供されるアミノ酸配列QX28GYを含む重鎖CDR3であって、X28はM、K、又はAである、重鎖CDR3、
配列番号201で提供されるアミノ酸配列IGTSSDVGGYNYVSを含む軽鎖CDR1、
配列番号231で提供されるアミノ酸配列EVX30KRPSを含む軽鎖CDR2であって、X30はN又はSである、軽鎖CDR2、並びに
配列番号232で提供されるアミノ酸配列SSYAGX31NNFGVを含む軽鎖CDR3であって、X31はN又はSである、軽鎖CDR3
を含み得る。
それぞれ配列番号176、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号177、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号178、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号179、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号180、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号181、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号182、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号183、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号184、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号185、配列番号186、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号187、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号188、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号189、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号190、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号191、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号192、及び配列番号194;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号195;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号196;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号197;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号198;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号199;又は
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号200;
の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号210の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得る。
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号194の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに
それぞれ配列番号201、配列番号203、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号204、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号205、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号206、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号207、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号208、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号209、及び配列番号210;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号211;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号212;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号213;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号214;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号215;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号216;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号217;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号218;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号219;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号220;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号221;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号222;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号223;
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号224;又は
それぞれ配列番号201、配列番号202、及び配列番号225;
の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3
を含み得る。
それぞれ配列番号182、配列番号192、及び配列番号194;
それぞれ配列番号182、配列番号192、及び配列番号197;
それぞれ配列番号175、配列番号186、及び配列番号197;又は
それぞれ配列番号182、配列番号192、及び配列番号195;
の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに
それぞれ配列番号201、配列番号205、及び配列番号213の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得る。
配列番号167で提供されるアミノ酸配列
配列番号168で提供されるアミノ酸配列
を含み得る。下線を付した残基は、上で開示したコンセンサスCDRを表わす。
配列番号226で提供されるアミノ酸配列
配列番号227で提供されるアミノ酸配列
を含み得る。下線を付した残基は、上で開示したコンセンサスCDRを表わす。
a)配列番号98のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号99のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号100のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号101のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号102のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
f)配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
g)配列番号104のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
h)配列番号105のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
i)配列番号106のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
j)配列番号107のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
k)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
l)配列番号162のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
m)配列番号163のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
n)配列番号164のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
o)配列番号165のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;又は
p)配列番号166のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含み得る。
a)配列番号108のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
b)配列番号162のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
c)配列番号163のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
d)配列番号164のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
e)配列番号165のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;又は
f)配列番号166のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号110のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
を含む。
a)HTS002C-CHEMISCREEN(商標)ヒトCXCR2ケモカイン受容体カルシウム最適化細胞株-において、CXCL1の濃度1.5~3.4nMでのCXCL1誘起カルシウムフラックスを0.8~2.4のIC50で阻害する、
b)HTS002C-CHEMISCREEN(商標)ヒトCXCR2ケモカイン受容体カルシウム最適化細胞株-において、CXCL8誘起カルシウムフラックスを実質的に阻害しない、
c)Tango(商標)細胞系アッセイにおいて、CXCL1については1.5~3.4nM、CXCL5については47.7~150nMの濃度で、CXCL1又はCXCL5誘起β-アレスチン動員を0.08~0.5nMのIC50で阻害する、又は
d)重症持続性好中球減少症を惹起せずに、気道好中球増加症を有する対象において気道の好中球増加を低減させる。
CXCR2アンタゴニストは、好中球性及び/若しくは単球性の炎症並びにCXCR2を発現するある種のがんに関連する病状、又は抗がん応答の好中球抑制の要素が存在する病状に関与する広範囲の病態についての臨床試験を含む研究の対象となってきた。CXCR2の小分子アンタゴニストは、たとえば、
(a)COPD(たとえばMiller, B.ら、(2017). Late Breaking Abstract-「Danirixin (GSK1325756) improves respiratory symptoms and health status in mild to moderate COPD-results of a 1 year first time in patient study.」、European Respiratory Journal、50頁を参照);
(b)インフルエンザ(たとえば「Safety, Tolerability and Clinical Effect of Danirixin in Adults With Influenza」と題するClinicalTrials.govに記載された研究NCT02469298を参照);
(c)気管支拡張症(たとえばDe Soyzaら、(2015)「A randomised, placebo-controlled study of the CXCR2 antagonist AZD5069 in bronchiectasis.」、Eur Respir J, 46, 1021~32頁を参照);
(d)嚢胞性線維症(たとえばMossら、(2013)「Safety and early treatment effects of the CXCR2 antagonist SB-656933 in patients with cystic fibrosis.」、J Cyst Fibros, 12, 241~8頁を参照);
(e)重症喘息(たとえばNairら、(2012)「Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial.」、Clin Exp Allergy, 42, 1097~103頁を参照);及び
(f)前立腺がん(たとえば「Combination Study of AZD5069 and Enzalutamide」と題されたClinicalTrials.govに記載された研究番号NCT03177187を参照)
について開発されてきた。
抗体生成のためのプラスミドの産生
可変領域アミノ酸配列をDNA配列に逆翻訳し、得られるDNAを新たに合成した。合成した重鎖可変領域遺伝子を、コアヒンジ安定化置換S228Pを含むヒトIgG4定常領域(配列番号118)をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターにサブクローニングした。合成したラムダ軽鎖可変領域遺伝子を、ヒトラムダ軽鎖定常領域アミノ酸配列(配列番号134)をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターにサブクローニングした。合成したカッパ軽鎖可変領域遺伝子を、ヒトカッパ軽鎖定常領域アミノ酸配列(配列番号135)をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターにサブクローニングした。
抗体の重鎖及び軽鎖のプラスミドをExpi293(商標)細胞(Life Technologies社)に共トランスフェクトすることによって抗体を生成した。それぞれ20mLのトランスフェクションのために、20mLのExpi293(商標)発現培地において3.6×107個の細胞が必要であった。トランスフェクションは、メーカーの説明書に従い、ExpiFectamine(商標)293試薬を用いて行なった。
一時的トランスフェクションから収穫した材料から、メーカーの説明書に従い、プロテインAレジン(MabSelect(商標)SuRe(商標)、GE Healthcare社)を用いて抗体を精製した。
ヒトCXCR1(配列番号133)、ヒトCXCR2(配列番号125)、ヒトCXCR3(配列番号128)、ヒトCXCR4(配列番号129)、ヒトCXCR5(配列番号130)、ヒトCXCR6(配列番号131)、ヒトCXCR7(配列番号132)、又はカニクイザルCXCR2(配列番号127)のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む市販の哺乳動物発現ベクターpTT5(Durocher、2002年)を用いて、Expi293F(商標)細胞(Life Technologies社)を一時的にトランスフェクトした。
収穫した細胞をFACS緩衝液(1×PBS+0.5%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)+2mM EDTA、pH7.2)中で再懸濁した。96ウェル丸底プレート中でウェルあたり約2×105個の細胞を加えた。4℃における400g、5分の遠心分離によって細胞をペレット化し、上清を廃棄した。それぞれの試験抗体又は対照抗体25μLを細胞に加え、4℃で30分インキュベートした。100μLのFACS緩衝液で細胞を2回洗浄し、続いて4℃で400g、5分の遠心分離を行なった。
Tango(商標)CXCR2細胞系アッセイ:市販のレポーター細胞株Tango(商標)CXCR2-bla U2OSを用いて、CXCL8及びCXCL1(ThermoFisher Scientific社、Australia)によるCXCR2の活性化を阻害する抗体の能力を評価した。細胞はメーカーの指示に従って解凍し、増殖し、培養し、凍結した。
全ヒトバフィーコート、ヒト末梢血バフィーコートから調製したPBMC富化分画、又はカニクイザル全血を、フローサイトメトリーによる抗体結合活性の解析に用いた。簡単には、血液を処理しないか、又は無菌濾過した室温のリン酸塩緩衝食塩液(PBS)で1:1希釈した。30mLの試料を15mLのLymphoprep(商標)(Stem Cell Technologies社、cat#07851)の上に重層した。末梢血単核球細胞(PBMC)は、室温、700gで30分、ブレーキなしで遠心分離することによって富化した。PBMC層を単離し、2mMのEDTAを含むPBS中、200gの低速遠心分離で細胞を洗浄して血小板夾雑物を除去した。全血又はPBMC富化細胞分画を赤血球溶解溶液(BioLegend社、420301)中に再懸濁した。生存細胞数を決定し、細胞をFACS緩衝液(1×PBS+0.5%(w/v)BSA+2mM EDTA pH7.2)中1mLあたり1×107個で再懸濁した。
マウスCXCR2遺伝子のエクソン1の中にヒトCXCR2を挿入する胚幹(ES)細胞における相同組換えを用いることによって、hCXCR2ノックインマウスを産生した。マウスのCXCR2のコーディングエクソンのゲノム位置に相同な5'及び3'アームを有するベクターにヒトCXCR2の単一コーディングエクソンを挿入して、ヒトCXCR2をコードするが、マウスのコーディングしない規制要素を保持した遺伝子構造を生じさせた。このベクターをC57Bl/6マウスのES細胞にエレクトロポレートし、これをC57Bl/6マウスの胚盤胞に組み込んで、偽妊娠した雌マウスに移植した。子供を親C57Bl/6株に戻し交配し、子孫をヒトCXCR2遺伝子の生殖細胞系列トランスミッションについてサザンブロットによってスクリーニングした。ヒトCXCR2にヘテロ接合性のマウスを戻し交配してホモ接合性のヒトCXCR2株を得て、フローサイトメトリーによる抗マウス-及び抗ヒト-CXCR2抗体の結合の解析によって表現型を確認した。
アンタゴニスト1は国際公開WO2015/169811A2に記載された抗体HY29GL(この参考文献の配列20及び29のVH及びVL)である。アンタゴニスト2は国際公開WO2014/170317A1に記載された抗体CX1_5(この参考文献の配列115及び114のVH及びVL)である。アンタゴニスト3は抗CXCR2抗体クローン48311(R&D Systems社、カタログ番号MAB331-500)である。アンタゴニスト4は抗CXCR2抗体クローン6C6(BD Biosciences社、カタログ番号555932)である。アンタゴニスト5は小分子CXCR2アンタゴニスト、ダニリキシン(Danirixin)である。アンタゴニスト6は小分子CXCR2アンタゴニストSCH 527123である。
抗CXCR2抗体の産生
ヒト可変領域を有する抗CXCR2抗体の産生
ヒト可変領域を有する抗体を発現するように操作したトランスジェニックラット(国際公開WO2008/151081に開示)を用いて、ヒトCXCR2に対する抗体を生じさせた。簡単には、ヒトCXCR2のアミノ酸配列(配列番号125)をコードするプラスミドを用いて、一時的にトランスフェクトしたCXCR2陽性HEK293細胞を用いるフローサイトメトリーによって測定してヒトCXCR2に対する抗体タイターが得られるまで動物を毎週、遺伝子免疫に供した。
ヒトCXCR2に対するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを産生するため、最大の抗CXCR2タイターを有する動物からの脾細胞及び/又はリンパ節細胞を単離し、マウスミエローマ細胞(ATCC、CRL-1580)に融合した。細胞を約1×105個/mLで平底マイクロタイタープレートに播種し、続いて選択培地(10% FCS及び1×HAT(Sigma社))中で2週間インキュベートした。96ウェルプレート中、4回の培地交換による連続継代(96ウェルステージ1~4)により、ハイブリドーマを増殖させ、次いで必要な場合にはT25及びT75フラスコ中に増殖させた。ハイブリドーマの増殖プロセスの間、ヒトCXCR2又はマウスCXCR2(それぞれ配列番号125又は126)を発現するように一時的トランスフェクトした細胞上の細胞系ELISA(cELISA)によって、上清をCXCR2結合活性についてモニターした。ヤギ抗ラットIgG-HRP(Southern Biotech社、#3030-05)二次抗体を用いて、結合した抗体を検出した。
テンプレートとして非クローナルハイブリドーマ細胞ペレットから生成したRNAを用いる逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によって、抗体の可変ドメインを単離した。RNAは、GENELUTE(商標)96ウェル全RNA精製キット(Sigma社、#RTN9602、RTN9604)を用い、メーカーのプロトコールに従ってハイブリドーマのプレートから単離した。標準RT-PCRのため、オリゴ(dT)プライマー及びAccuScript PfuUltra(登録商標)II RT-PCRキット(Agilent社、#600184)を用いて、RNAをcDNAに逆転写した。メーカーのプロトコールに従ってcDNA合成反応を組み立て、cDNA合成を42℃、30分で行なった。CDNA末端の5'-迅速増幅(5'-RACE)PCRにおける使用のため、SMARTer(登録商標)RACEキット(Takara社)を用い、メーカーの指示に従ってRNAをcDNAに逆転写して、5'-RACE用cDNAを得た。
CXCR2に結合する抗体を分泌したハイブリドーマから(Table 5(表5)に記載したようにして)選択したハイブリドーマをシーケンシングし、上記のRT-PCRを用いて可変領域のDNA及びアミノ酸を同定した。次いでこれらの抗体可変領域を遺伝子合成によって産生し、「一般的方法」に記載したように哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。Expi293F(商標)細胞中での重鎖及び軽鎖のプラスミドの共発現によって抗体を生成し、「一般的方法」に記載したようにプロテインAカラムクロマトグラフィーによって精製した。いくつかの重鎖及び/又は軽鎖が同じハイブリドーマ細胞から同定された場合には、それぞれの重鎖をそれぞれの軽鎖と対にして、得られた抗体にa、b、c等の添字を付した。精製した抗体をSorensenのPBS pH5.8の中に脱塩し、ヒトCXCR2又はヒトCXCR1でトランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞及び模擬トランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞への結合についてフローサイトメトリーによって試験した。ハイブリドーマパネルから、さらなる特徴解析のために、ヒトCXCR2に結合するがヒトCXCR1又は模擬トランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞に結合しない26個の抗体を同定した。これらの抗体の配列をTable 6(表6)に示す。
抗CXCR2ヒットの機能特徴解析
カニクイザルCXCR2への結合
ヒトCXCR2に結合するがヒトCXCR1又は模擬トランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞に結合しない全ての組換え抗体を、本明細書に記載したようにカニクイザルCXCR2タンパク質をコードするプラスミドで一時的にトランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞を用いるカニクイザルCXCR2(配列番号127)への結合について試験した。検出できるレベルのカニクイザルCXCR2への結合を有する抗体を更に特徴解析した。
他のヒトCXCRファミリーメンバー、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、及びCXCR7への結合についてのヒト及びカニクイザルのCXCR2交差反応性抗体を、ヒトCXCR3(配列番号128)、CXCR4(配列番号129)、CXCR5(配列番号130)、CXCR6(配列番号131)、又はCXCR7(配列番号132)のいずれかをコードするプラスミドで一時的にトランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞を用い、フローサイトメトリーによって試験した。CXCR2に選択的でない抗体は、さらなる解析から無視した。
「一般的方法」に記載したようにして、ヒトCXCL8をアゴニストとして用いるTango(商標)CXCR2細胞系アッセイで抗体を試験した。図1A及び図1Bに示すように、8種の抗体がCXCR2のCXCL8誘起活性化を阻害した。これらのアッセイにおいて市販の抗CXCR2抗体6C6(BD Biosciences社、「BD6C6」)を陽性対照として用いた。
CXCR2のCXCL8介在活性化を阻害した8種の抗体を、ヒト及びカニクイザルのPBMC上で発現した天然のCXCR2への結合について試験した。図2に示すように、2種の抗体、即ちBKO-4A8及びBKO-8G3_bは、ヒト及びカニクイザルの両方のCXCR2に高い結合活性を示した。一方3番目の抗体であるBKO-9C3_aはヒトCXCR2にはかなりのレベルの結合、カニクイザルCXCR2には平均を超えるレベルの結合を呈した。
「一般的方法」に記載したようにして、CXCL1をアゴニストとして用いるTango(商標)CXCR2細胞系アッセイで抗体BKO-4A8、BKO-8G3_b、及びBKO-9C3_aを試験した。抗体BKO-4A8がこのフォーマットで試験した抗体の中で一貫して最も強力であった。これらの抗体についてのCXCR2のCXCL1活性化の阻害の典型的な曲線を下の図3に示す。
抗CXCR2抗体BKO-4A8のアミノ酸配列の最適化
抗CXCR2抗体分子の配列を安定性及び製造性のために最適化する試みにおいて、抗CXCR2抗体BKO-4A8の重鎖及び軽鎖の可変領域のバリアントを構築した。
高忠実度DNAポリメラーゼを用いるプラスミド鎖の変異原性プライマー特異的複製によって、単一のアミノ酸の変化を必要とする抗体鎖をコードするプラスミドを調製した。このプロセスには、テンプレートとしてのスーパーコイル状の二本鎖プラスミドDNA及びいずれも所望の変異を含む2つの相補的な合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いた。プライマーの転位を伴わないPCRのサイクリングの間に、それぞれプラスミドの対向する鎖に相補的なオリゴヌクレオチドプライマーを延長し、交互に切れ目を含む変異したプラスミドのコピーを得た。PCRのサイクリングに続いて、制限酵素DpnIを用いてPCR反応物を処理した。DpnIは元のベクターDNAを優先的に切断し、新たに合成された鎖をそのままで残す。
GeneOptimizer(登録商標)技術を用いて可変領域アミノ酸配列をDNA配列に逆翻訳し、得られるDNAを合成オリゴヌクレオチド(GeneArt社、Germany)のアセンブリーによって新たに合成した。合成した重鎖可変領域とコアヒンジ安定化置換S228Pを含むヒトIgG4定常領域(配列番号118)とを対にしてコードするポリヌクレオチドを発現ベクターにサブクローニングした。合成したラムダ軽鎖可変領域遺伝子をコードするポリヌクレオチドを、ヒトラムダ軽鎖定常領域(配列番号134)をコードする発現ベクターにサブクローニングした。
それぞれのバリアントの重鎖を親の軽鎖と共発現し、逆も行なった。得られた抗体を精製し、本明細書に記載したように親抗体BKO-4A8に対するCXCR2結合アッセイで試験した。親のBKO-4A8と同様のレベルの結合を有する抗体バリアントをTable 8(表8)に示す。
親のBKO-4A8と同様のレベルのCXCR2結合を示す16種の抗体バリアントを、「一般的方法」に記載したようにCXCL1又はCXCL8をアゴニストとして用いる効力アッセイで試験した。Table 9(表9)に示すように、12種の抗体が親のBKO-4A8と同様の効力を有していた。親の重鎖及び軽鎖の配列に対するこれらのバリアントのアミノ酸配列アラインメントを図4A及び図4Bに提供する。
3つの非生殖細胞系列フレームワークアミノ酸を、最も近いヒト生殖細胞系列の配列に見られるアミノ酸に逆置換した(重鎖R75K及びI94K、並びに軽鎖D41G)。重鎖のフレームワーク2にもA40Pの置換を導入した。
抗CXCR2アンタゴニスト活性の特徴解析
リガンド介在β-アレスチン動員のBKO-4A8-101cによる阻害の特徴解析
ヒトCXCR2 Tango(商標)細胞株を用いて、アゴニスト活性化CXCR2へのβ-アレスチンの動員を阻害する抗体BKO-4A8-101cの能力を評価した。全てのヒトELR+ケモカインCXCR2リガンドを、アゴニストの計算したEC50値を用いるアンタゴニスト用量応答アッセイで試験した。BKO-4A8-101cは、試験した全てのアゴニストについて得られた同程度のIC50値で、全てのELR+CXCLケモカインによって誘起されたCXCR2介在β-アレスチンシグナル伝達を阻害することができた(Table 14(表14))。BKO-4A8-101cはヒトCXCL1、2、3、5、及び6によるヒトCXCR2の活性化を用量依存的に完全に阻害したが、同じ用量範囲でCXCL7及びCXCL8を部分的にのみ阻害した。4つの独立した実験からの代表的なデータを図7に示す。
細胞の走化性において役割を有するCXCR2活性化の下流のシグナル伝達経路の1つを、カルシウムの可動化(フラックス)によって特徴解析した。ヒトCXCR2リガンド誘起カルシウムフラックスを阻害するBKO-4A8-101cの能力を、市販のHTS002C-CHEMISCREEN(商標)ヒトCXCR2ケモカイン受容体カルシウム最適化細胞株-で試験した。全てのヒトELR+ケモカインCXCR2リガンドを、計算したアゴニストのEC50値を用いるアンタゴニスト用量応答アッセイで試験した。
抗CXCR2抗体のin vitro結合及び機能活性はFc領域によらない
BKO-4A8重鎖の可変領域を、Table 16(表16)に提供する様々なヒトIgG定常領域にフォーマットした。精製した抗体がヒトCXCR2に結合する能力を、ヒトCXCR2(配列番号125)を発現するように一時的にトランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞で通常のように評価した。BKO-4A8及びそのバリアントの結合は、蛍光色素をコンジュゲートした抗ヒトIgG軽鎖ラムダ抗体のインキュベーションによって検出した。図9に図示するように、試験し、平均蛍光強度として定量した抗体の結合活性は、抗体Fc領域にはよらなかった。
抗CXCR2抗体BKO-4A8-101cの特異性
図11に図示するように、密接に関連するヒトCXCRファミリーメンバーを発現するように一時的にトランスフェクトしたExpi293F(商標)細胞における結合活性を評価することによって、抗CXCR2抗体BKO-4A8-101cの特異性を試験した。試験したヒトCXCRファミリーメンバーの配列をTable 19(表19)に提供する。BKO-4A8-101cの結合は、蛍光色素をコンジュゲートした抗ヒトIgG抗体のインキュベーションによって検出した。抗CXCR2抗体BKO-4A8-101cは強力かつ排他的にヒトCXCR2に結合することが見出された。
初代血液細胞を用いるフローサイトメトリー結合アッセイ
抗CXCR2抗体BKO-4A8-101cを更に特徴解析するため、好中球上のCXCR2に結合する能力を抗凝固処理したヒト血液で試験した。結合は蛍光色素APCに直接コンジュゲートしたBKO-4A8-101cを用いて測定した。APCにコンジュゲートしたアイソタイプを合致させた対照抗体を比較のために含めた。細胞をリニエージ特異的抗体及び2μg/mLのAPCコンジュゲート抗CXCR2抗体又はアイソタイプ対照とともにインキュベートした。細胞表面上の蛍光のレベルをフローサイトメトリーによって測定した。光散乱特性及びZombie Violet定着性生存染料(BioLegend社、423113)に基づいて、細胞デブリ及び非生存細胞を除外した。造血細胞サブセットは、以下の表現型マーカー、即ちTリンパ球=CD3、Bリンパ球=CD20、単球=CD14、及びナチュラルキラーリンパ球=CD56(又はCD3- CD20- CD16+リンパ球)の発現と関連付けたCD45の発現、並びに特徴的な寸法(前方散乱、FSC)及び粒度(側方散乱、SSC)に基づいて同定した。顆粒球は寸法及び粒度、並びにリニエージ特異的マーカー、即ちCD3、CD19、CD20、CD56、及びCD14の結合が存在しないことによって同定した。好中球はCD16及びCD177の高レベルの発現によって更に識別され、一方、好酸球はSiglec-8の発現に基づいて同定した。この方法を用いて、BKO-4A8-101cはヒト血液からの好中球(図12A)及び単球(図12B)に結合した。実験において市販の抗CXCR2抗体(BioLegend社 5E8/CXCR2)を陽性対照として用いた。
コンパレーター抗体及び小分子と比較した精製抗体のアゴニスト誘起CXCR2介在機能性応答を阻害する能力
コンパレーター試薬と比較したリガンド介在β-アレスチン動員のBKO-4A8-101cによる阻害の特徴解析
計算したEC50値でヒトリガンドCXCL1、CXCL5、及びCXCL8を用いるTango(商標)CXCR2 β-アレスチン動員アッセイ(Thermo社)によって、BKO-4A8-101cがリガンド活性化CXCR2シグナル伝達をブロックする能力を、コンパレーター抗体及び小分子と比較した(「一般的方法」を参照)。
CXCL1及びCXCL8によって誘起されたカルシウム可動化のCXCR2による活性化を阻害するアンタゴニストの能力を、市販のHTS002C-CHEMISCREEN(商標)ヒトCXCR2ケモカイン受容体カルシウム最適化安定細胞株(Eurofins Pharma Discovery Services社)で評価した。アンタゴニストアッセイのため、CXCリガンドをそのアッセイEC50濃度(Table 3(表3)参照)で準備した。カルシウム可動化の細胞内測定のため、Fluo-4 NWカルシウムアッセイキット(Life Technologies社)をメーカーのプロトコールに従って用いた。測定はFLIPR Tetraハイスループット細胞スクリーニングシステム(Molecular Devices社)を用いて読み取った。それぞれのウェルからのベース応答を引いたピーク応答を用いて、4パラメーターロジスティック式に合致する阻害用量応答曲線及びIC50値を決定した。
重症喘息のマウスモデルにおける肺好中球増加症の抗CXCR2介在阻害
鼻内ハウスダストマイト抽出物(HDM)でチャレンジした感作マウスでは、肺好酸球増加症と杯細胞過形成に関連する好中球増加症とが混合した炎症プロファイルが進行する。好中球性炎症のマウスモデル(CHAPMAN, R. W.ら、「A novel, orally active CXCR1/2 receptor antagonist, Sch527123, inhibits neutrophil recruitment, mucus production, and goblet cell hyperplasia in animal models of pulmonary inflammation.」、J Pharmacol Exp Ther, (2007) 322, 486~93頁で考察)で作動することが公知の小分子CXCR2アンタゴニストであるSCH527123を10及び30mg/kgの用量で用いる重症喘息モデルが既に報告されている(YOUNG, A.ら、「The Effect of the CXCR1/2 Antagonist SCH257123 in a Mouse Model of Severe Asthma.」、Experimental Biology 2016 Meeting, 2016年、San Diego, USA: The FASEB Journal, 1202.10で考察)。10及び30mg/kgのSCH527123による前処置は、BAL中で好中球細胞の数を最大で30%阻害するのみで、これはハウスダストマイト(HDM)-ビヒクル処置群と比較して有意差がなかった(Youngら、上記で考察)。
カニクイザルにおけるLPS誘起急性肺炎症
生物製剤にナイーブな(即ち、以前に外因性生物製剤を投与されていない)雄カニクイザルを、0日目、14日目、及び28日目にビヒクル又は1mg/kgの用量で静脈内投与によって投与される抗CXCR2抗体BKO-4A8-101cを受ける群にランダマイズした。0日目に試験抗体で処置した1時間後に、動物をエアロゾル化した細菌性リポ多糖(LPS)20μg/Lに5分間吸入させることによって曝露した(全用量20μg/kg)。これは急性肺炎症のよく確立されたモデルである。炎症性応答は、LPS曝露の24時間後に左肺の気管支肺胞洗浄液における細胞の全数及び差数によって特徴解析し、処置前14日目のナイーブな動物からの一致させた数と比較した。細胞の差数のカウントのために種々の時点で血液を採取し、薬物動態解析のために血清を採取した。
抗CXCR2抗体はCXCR2受容体を効率的に占拠し、CXCR2介在好中球応答を選択的に抑制する。
受容体占拠アッセイは、特定の細胞上で発現された受容体に対する特定の分子又は薬物の結合を測定するものである。これは、受容体の結合及びその他の薬物動態特徴を評価するために用いることができる定量的アッセイである。
以下の実施形態のリストは、これまでの記載を置き換え又は取り替えるよりも、むしろ補完することを意図する。
実施形態1.
ヒトCXCR2に免疫特異的に結合するヒト抗体分子であって、
配列番号167の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに配列番号168の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、又は
配列番号226の重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、並びに配列番号227の軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3
を含み、
CXCR2のCXCL1誘起活性化又はCXCR2のCXCL5誘起活性化を阻害する、ヒト抗体分子。
実施形態2.
重鎖CDR1が配列番号169のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2が配列番号170のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3が配列番号171のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1が配列番号172のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2が配列番号173のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3が配列番号174のアミノ酸配列を含むか、又は
重鎖CDR1が配列番号228のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2が配列番号229のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3が配列番号230のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1が配列番号201のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2が配列番号231のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3が配列番号232のアミノ酸配列を含む、
実施形態1に記載のヒト抗体分子。
実施形態3.
重鎖可変領域が配列番号167のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号168のアミノ酸配列を含むか、又は
重鎖可変領域が配列番号226のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号227のアミノ酸配列を含む、
実施形態1又は2に記載のヒト抗体分子。
実施形態4.
a)重鎖可変領域が配列番号98のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
b)重鎖可変領域が配列番号99のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
c)重鎖可変領域が配列番号100のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
d)重鎖可変領域が配列番号101のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
e)重鎖可変領域が配列番号102のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
f)重鎖可変領域が配列番号103のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
g)重鎖可変領域が配列番号104のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
h)重鎖可変領域が配列番号105のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
i)重鎖可変領域が配列番号106のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
j)重鎖可変領域が配列番号107のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
k)重鎖可変領域が配列番号108のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
l)重鎖可変領域が配列番号162のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
m)重鎖可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
n)重鎖可変領域が配列番号164のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;
o)重鎖可変領域が配列番号165のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含むか;又は
p)重鎖可変領域が配列番号166のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号109若しくは110のアミノ酸配列を含む、実施形態3に記載のヒト抗体分子。
実施形態5.
a)重鎖可変領域が配列番号108のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含むか;
b)重鎖可変領域が配列番号162のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含むか;
c)重鎖可変領域が配列番号163のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含むか;
d)重鎖可変領域が配列番号164のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含むか;
e)重鎖可変領域が配列番号165のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含むか;又は
f)重鎖可変領域が配列番号166のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施形態4に記載のヒト抗体分子。
実施形態6.
重鎖CDR1が配列番号182のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR2が配列番号192のアミノ酸配列を含み、重鎖CDR3が配列番号195のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR1が配列番号201のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR2が配列番号205のアミノ酸配列を含み、軽鎖CDR3が配列番号213のアミノ酸配列を含む、
実施形態1又は2に記載のヒト抗体分子。
実施形態7.
重鎖可変領域が配列番号108のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施形態1から6のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
実施形態8.
ヒトIgG1重鎖定常領域を含む、実施形態1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
実施形態9.
ヒトIgG1重鎖定常領域が配列番号122又は124のアミノ酸配列を含む、実施形態8に記載のヒト抗体分子。
実施形態10.
ヒトIgG2重鎖定常領域を含む、実施形態1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
実施形態11.
ヒトIgG2重鎖定常領域が配列番号120のアミノ酸配列を含む、実施形態10に記載のヒト抗体分子。
実施形態12.
ヒトIgG4重鎖定常領域を含む、実施形態1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
実施形態13.
Fab断片、F(ab)2断片、又は一本鎖抗体である、実施形態1から12のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
実施形態14.
実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子を含む医薬組成物。
実施形態15.
実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子をコードする核酸分子。
実施形態16.
実施形態15に記載の核酸分子を含むベクター。
実施形態17.
実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子を発現するように形質転換された細胞。
実施形態18.
対象における気道好中球増加症又は急性肺炎症を治療又は防止する方法であって、
気道好中球増加症又は急性肺炎症を防止又は治療するための治療有効量の実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は実施形態14に記載の医薬組成物を対象に投与する工程
を含む方法。
実施形態19.
気道好中球増加症若しくは急性肺炎症又はその両方が、慢性閉塞性肺疾患、重症好中球性喘息又はその両方である、実施形態18に記載の方法。
実施形態20.
医薬としての使用のための、実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は実施形態14に記載の医薬組成物。
実施形態21.
気道好中球増加症又は急性肺炎症の防止又は治療における使用のための、実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は実施形態14に記載の医薬組成物。
実施形態22.
気道好中球増加症又は急性肺炎症の防止又は治療のための医薬の調製における、実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は実施形態14に記載の医薬組成物の使用。
実施形態23.
気道好中球増加症、急性肺炎症、又はその両方が、慢性閉塞性肺疾患、重症好中球性喘息、又はその両方である、実施形態21又は22に記載の使用。
実施形態24.
好中球の走化をブロックする方法であって、好中球を、実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体に曝露する工程を含む、方法。
実施形態25.
走化が、肺への好中球の遊走である、実施形態24に記載の方法。
実施形態26.
CXCR2シグナル伝達を発現する細胞におけるCXCR1及び/又はCXCR5に応答するCXCR2シグナル伝達をブロックする方法であって、細胞を、実施形態1から13のいずれか一項に記載のヒト抗体に曝露する工程を含む、方法。
Claims (19)
- ヒトCXCR2に免疫特異的に結合するヒト抗体分子であって、重鎖可変領域が配列番号108のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号110のアミノ酸配列を含む、ヒト抗体分子。
- ヒトIgG1重鎖定常領域を含む、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- 前記ヒトIgG1重鎖定常領域が配列番号122又は124のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のヒト抗体分子。
- ヒトIgG2重鎖定常領域を含む、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- 前記ヒトIgG2重鎖定常領域が配列番号120のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載のヒト抗体分子。
- ヒトIgG4重鎖定常領域を含む、請求項1に記載のヒト抗体分子。
- Fab断片、F(ab)2断片、又は一本鎖抗体である、請求項1から6のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子を含む医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子をコードする核酸分子。
- 請求項9に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子を発現するように形質転換された細胞。
- 対象における気道好中球増加症又は急性肺炎症の治療又は防止における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 気道好中球増加症若しくは急性肺炎症又はその両方が、慢性閉塞性肺疾患、重症好中球性喘息又はその両方である、請求項12に記載のヒト抗体分子又は医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 気道好中球増加症又は急性肺炎症の防止又は治療のための医薬の調製における、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子又は請求項8に記載の医薬組成物の使用。
- 気道好中球増加症、急性肺炎症、又はその両方が、慢性閉塞性肺疾患、重症好中球性喘息、又はその両方である、請求項15に記載の使用。
- 好中球の走化のブロックにおける使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
- 前記走化が、肺への好中球の遊走である、請求項17に記載のヒト抗体分子。
- CXCR2シグナル伝達を発現する細胞におけるCXCL1及び/又はCXCL5に応答するCXCR2シグナル伝達のブロックにおける使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト抗体分子。
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