JP2010500155A - 自律神経機能の測定 - Google Patents

Abstract

本発明は製品および製品を用いた方法法に関し、前記製品は、約＋／−１．０ｍＶ未満の対をなすオフセット電位を有する少なくとも２つのセンサと、当該センサ間の電圧差を測定可能な、センサに接続されたデータ収集デバイスと、を具える。これらのセンサは、好ましくは、ＡｇＣｌコーティングされた銀である。
【選択図】図２

Description

関連出願
本出願は、２００６年８月１５日に出願された米国仮出願番号６０／８３７，６５８号に基づいている。

本発明は、痛覚及び痛みを検出及び定量化する方法、及び、これに関連する装置及び要素に関する。

自律神経系（ＡＮＳ）は、ヒト及び他の動物の多数の器官の機能を制御している。しかしながら、依然として、個人の自律神経機能の全範囲を測定するための、迅速、簡単で安価かつ信頼性のある検査は存在せず、それが現状である。

自律神経系の２つの主な要素は、交感神経系系（ＳＮＳ）と副交感神経系系（ＰＮＳ）である。これらの双方の神経は、これらが制御する器官に分布している。従って、器官の能力は、ＰＮＳ及びＳＮＳ両方の相互作用の結果である。ＳＮＳ又はＰＮＳのいずれか一方を測定することは、対象の状態を評価するのにそれほど有用ではない。例えば、対象がリラックスしていないのにＰＮＳトーンが高い場合があるのは、ＰＮＳの効果が高いＳＮＳトーンによってオフセット（相殺）されるからである。例えば、心拍数は、ＰＮＳとＳＮＳの相互作用によって決定される。２つの神経系が分布しており、我々の心臓に影響を与える。対象の心臓へのＰＮＳ迷走神経が切られると、心拍数が上昇し、上昇した状態が維持される。

ＰＮＳトーン（迷走神経トーンと言われることもある）とＳＮＳトーンとの継時的な相対的優位性を測定する新規な方法を本明細書で開示する。本発明の方法は、安価で容易に理解可能で、整合性があり、信頼性が高く、簡単かつ迅速に実施できる。本発明の方法は、完全に影響がなく（ｐａｓｓｓｉｖｅ）、対象に加える電圧を必要とせず、従って、結果的に生じる電流に起因する副作用の可能性を排除できる。本発明の方法は、ヒト及び動物の両方で作用する。

本発明の方法は、ヒト及び他の哺乳類の両方で、数分以上続く中程度から激しい痛みを感じている対象特有の「シグニチャ」示数を提供する。従って、この方法によって、従来にない、痛みの客観的な説明が可能となる。従来では、あらゆる痛みは、対象に痛みについて質問することによって測定されていた（すなわち、「あなたの痛みは１乃至１０でどのくらいと評価しますか？」）。これは明らかに主観的である。言葉を発しない患者（対象）にはこれらの方法で評価を行うことはできない。従って、医療関係者は、小さな子供、痴呆の進んだ大人、脳卒中患者及び挿管されている患者、及び、動物界のその他の動物の痛みを測定するのに当惑してしまう。補食される動物種（ウマや羊を含む）は、特定の攻撃に対して身構えるのは、彼らが通常、捕食者の第１の標的とならないように痛みを遮断するようにプログラムされているからである。高額なサラブレットの競走馬も、痛みの状態に関して、彼らの調教師によって熱い議論となる対象である。さらに、信頼性が高く整合性のある客観的な痛みの測定は、痛みを過剰に表現又は造り出している患者を疑っている医者、及び、偽装を疑っている保険会社に有用であろう。

本明細書に記載されている方法は、自律神経系の変化の測定可能な物理的相関、すなわち、皮膚に取り付けた２つのセンサ間の電気的ポテンシャルの違い、を記録することによって作動する。電気生理学的タルシノフ（Ｔａｒｃｈｉｎｏｆｆ）電圧測定と同様に、これは、高い汗腺密度から低い汗腺密度ではなく、同様の部位同士間で検知することによって異なる。皮膚には、体中にある組織及び器官の物理レートを上昇及び下降させるＳＮＳ及びＰＮＳの由来の双方の神経が分布している。これらの神経は、体中に亘って相対的に対象に分布しているが、常に、対称的に活性化されるわけではない。痛みに関しては、例えば、身体のいずれかの部分に由来する持続的な中程度から激しい痛みが血圧（ＢＰ）を上昇させ始める。これによって、頸動脈洞の動脈における圧受容器が活性化させる。これらは、血圧の上昇を抑えてホメオスタシスを回復するように試みるＰＮＳ（迷走神経）トーンを上昇させるきっかけとなる。さらに、この方法は、エンドロフィン、すなわち部分的に痛みを緩和する人体が保持する天然のオピオイド、を放出するきっかけとなる。この方法は、侵害抑制調節（Ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、すなわちＤＮＩＣとして周知な事実の一部である。この反応は、左心の迷走神経ではなく、右心迷走神経（ＰＮＳ）によって主に調節される。この神経は、枝分かれしており、その先の他の組織へと分布している。この結果は、身体の右半分の生理機能のわずかな低下にみられる。このことは２箇所の皮膚部位の電圧差効果を含むことがわかっている。従って、身体の右側で検知した電圧は、左側と比較して低下し、ＰＮＳトーンは、右心迷走神経の活性の上昇を介して上昇する。

ほとんどの皮膚電気反射（Ｇａｌｖａｎｉｃ Ｓｋｉｎ Ｒｅｆｌｅｘ）測定は、発見者の名にちなんで命名されたフェレ効果（Ｆｅｒｅ ｅｆｆｅｃｔ）を検出することによってなされる。これは、汗腺の活動による、電流を流す皮膚の能力の変化である。この方法の根拠は、比較的に簡単で、信頼性が高く、整合性がある測定に部分的に基づいている。このことは、ＧＳＲのタルシノフ型の微量で通常の身体電圧（ｂｏｄｙ ｖｏｌｔａｇｅ）と比べて、フェレ効果を測定するのに使用した比較的大きな電圧に起因する。本発明の場合は、身体の右側と左側との電圧差の大きさは、当分野で一般的なセンサ電圧のオフセットよりも小さい場合が多い。高オフセットセンサで集めたデータは、矛盾のある測定値があり、このようにして得られる情報は有用ではないと結論となった。本明細書に記載される本発明は、これらの先行技術の方法の欠点を克服する。

皮膚電位に影響される自律神経系シフトなどのケーススタディを発表する医療会議で、２つのポスターが展示された（Ｎｇｅｏｗ，ｅｔ ａｌ，２００５年８月２１日〜２６日）（２００６年５月ダンジェロ）。このような従来の研究は、低オフセット電位用に選択されたセンサを使用していなかった。これらのポスターを提示した実験者は、これらの種類の測定器におけるオフセット電位の役割に気付いていなく、彼らのポスターでは議論されていなかった。ポスターで提示されたデータを得るために使用されたセンサ形状は、要素の組み合わせによって、幅広で変化に富んだオフセット電位を形成した。１つは、製造において整合性がないことである。その他の１つは、使用において整合性がないことである。これらのセンサはカップ型であり、試験者は、Ａｇ／ＡｇＣｌコーティングしたセンサ表面の上のカップをカップの縁まで導電ゲルで満たさなければならない。試験者が、付着用カラーの穴をカップのすぐ上に配置するのに失敗した場合、カラーの一部が電極用ゲルの一部を覆い、皮膚に接触する領域を遮断してしまう。これにより、系の負荷抵抗に結合している信号が小さくなってしまう。さらに、試験者が縁まで完全にカップの一方を満たさなかった場合、これにより、２つの記録電極の接触領域の間の差異が生じ、これによって、結合信号が小さくなってしまう。場合によっては、ポスター用に選択されたものなど、優れた読み取り処理が可能であるが、時間意識の高い臨床（手術）室において、訓練されたスタッフでさえ、ポスターに方法が示されているようなセンサのタイプで整合性のある結果を得ることができない可能性がある。提案する本発明の方法は、製造段階で各電極に均等に広げられるゲルを予め塗布することで解決し、より整合性の高い示数が得られる。

本発明の低オフセット電圧センサは、整合性のある微小オフセット電位によって得られた整合性のある示数により、一連の治療中またはヒーリング中に、個人の経過を追跡するために使用することができる。これは、大半の他のタイプの電極にについて言えることではない。

自律神経の変化をチャートにするための、測定センサを皮膚に使用する従来技術の大半は、皮膚電気反射（Ｇａｌｖａｎｉｃ Ｓｋｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）実験である。これは、電極を手で使用するが、目的および方法は、完全に異なる種類のものである。ＧＳＲでは、外部電圧を１対のセンサを介して対象の皮膚にかけ、ＧＳＲユニットは電流を測定する。

米国特許第６，３４７，２３８号のＬｅｖｅｎｇｏｏｄ及びＧｅｄｙｅは、開示した発明として同様のハードウェアのいくつかを使用しているが、これらの方法は大きな制限がある。Ｌｅｖｅｎｇｏｏｄは、手で押しつけなければならない電極を教示しており、これらの電極のどちらも自己接着性はなく、双方とも、試験者または対象の物理的力によって手や身体に押しつけなければならない。抵抗負荷に結合した信号の大きさは、接触面積によって影響を受けるので、圧迫中の極わずかな変化が、人為的結果、すなわち、記録中の変化を生じさせる。いくつかの態様においては、一対のセンサの皮膚表面接触抵抗が、バルク、中間電場勾配を利用する場合、電圧極性リバースは、左対右のセンサにかけられる物理的な力の差異によってもたらされる。本発明に使用される自己接着センサはこの欠点を排除する。Ｌｅｖｅｎｇｏｏｄの方法は、固体金属の使用によって、更に制限される。事実上、全ての固体金属は、対象の汗など塩水と接触するとき、「半電池」電位を形成する。この周知な電気化学的効果については、詳細な説明を省略する。Ｌｅｖｅｎｇｏｏｄが特定した金属であるアルミニウムに対する半電池の絶対的大きさおよび不安定な大きさは、固体金属の中で最も大きかった。この人為的結果によって、２つのセンサ部位の電圧測定で検出される小さな信号が検出されにくくなる可能性がある。最低限、これによって部位と部位との電圧の数値示数に影響がでる。一方、本発明で使用されるＡｇＣｌコーティングされたＡｇセンサは、この影響を最小限にする。このような低オフセットセンサは、Ｌｅｖｅｎｇｏｏｄによっては教示されていない。

主にフェレ（Ｆｅｒｅ）効果を扱っており、皮膚に活性外部電流を加えることを含む先行技術とは異なり、本発明は、Ｌｅｖｅｎｇｏｏｄと同様に、２つの部位の電圧の大きさのみを測定する。Ｌｅａｖｅｎｇｏｏｄは、自律神経系の関与を教示していない。従って、場合によって、時々、偽ポジティブ（ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ）がスポットされることはない。時々、対象は、中程度から激しい痛みがあるのにもかかわらず、ポジティブ示数（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅａｄｉｎｇ）を得る。心拍数及び拡張期（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ）血圧などの自律神経系指標が９５以上の場合、試験者は、その時点ではＳＮＳトーンが明らかに過大であり、従って、示数は信頼性に欠けるとみなすことができる。０〜１０のＶＡＳスケールで７の痛みを伴う慢性的患者は、このような条件下でポジティブ示数を得る可能性がある。従って、引用されたその他の先行技術は、開示する本発明の方法を教示していない。引用した先行技術は、使用したセンサのオフセット電位について扱っていない。オフセット電位を考慮せずに、微弱な２点の電圧差を正確に測定できない。いくつかの商用Ａｇ／ＡｇＣｌセンサは、本発明の電圧示数に重大な影響を与えるのに十分なオフセット電位を有している。しかしながら、低オフセット電位電極を用いることによって（すなわち、開示される本発明の系におけるように１．０ｍＶ）、より詳細に以下に記載するように（オフセット電位が低いほど好ましい）、電圧差は、一定の精度で測定することができる。選択された低オフセット電位センサは、先行技術では教示されていない。

本発明は、製品、及び、当該製品を用いた方法に関し、この製品は、オフセット電位が約＋／−１．０ｍＶ未満の少なくとも２つの電極または「センサ」と、電極間の電圧差を測定できるセンサに接続されたデータ収集デバイスとを具える。これらのセンサは、ＡｇＣｌコーティングされた銀であるのが好ましい。

本発明の目的は、対象の痛みを測定できるデバイスを教示することである。

本発明の目的は、自律神経系の変化を検出することである。

さらなる本発明の目的は、低オフセット電位センサを用いる痛みを測定できるデバイスを教示することである。

本発明の別の目的は，電圧を検知し、対象に大きな調査用電流を流さないデバイスを教示することである。

本発明の別の目的は、ＡｇＣｌコーティングＡｇセンサを用いる痛み測定デバイスを教示することである。

本発明のさらに別の目的は、痛み測定デバイスにおいて低オフセット電極を利用することを教示することである。

本発明の更なる目的は、整合性がり定量的に痛みを測定可能なデバイス及び方法を教示することである。

図１Ａは、数値ＬＣＤ読み出し部を有する携帯用デジタルデータ収集装置である、本発明のデータ収集デバイスの一例を示している。 図１Ｂは、動物に使用される本発明の例を示しており、電極はウマの首の両側の同じ位置に付けられる。 図２は、ヒトに使用される例を示しており、電極は対象の手のひらの中心に付けられる。 図３Ａは、コンピュータ上の、動物の痛み示数のグラフィック表示の例を示しており、周知の自律神経系誘因効果、すなわち、猫の隣にある掃除機のノイズ効果を示している。 図３Ｂは、コンピュータ上の、動物の痛み示数のグラフィック表示の例を示しており、周知の自律神経系誘因効果、すなわち、猫の隣にある掃除機のノイズ効果を示している。 図４は、自律神経系活性のてんかん様交互変化（ｅｐｉｌｅｐｓｙ−ｌｉｋｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ）を示す。 図５Ａは、ストリップチャートレコーダに描写された５１歳の男性の歯の痛みとその軽減を示す。 図５Ｂは、ストリップチャートレコーダに描写された５１歳の男性の歯の痛みとその軽減を示す。 図５Ｃは、ストリップチャートレコーダに描写された５１歳の男性の歯の痛みとその軽減を示す。 図５Ｄは、ストリップチャートレコーダに描写された５１歳の男性の歯の痛みとその軽減を示す。 図６Ａは、ストリップチャートレコーダに描写されたヒトの頭痛とその軽減を示す。 図６Ｂは、ストリップチャートレコーダに描写されたヒトの頭痛とその軽減を示す。 図６Ｃは、ストリップチャートレコーダに描写されたヒトの頭痛とその軽減を示す。 図７Ａは、ストリップチャートレコーダに示されるウマの痛みとその軽減を示す。 図７Ｂは、ストリップチャートレコーダに示されるウマの痛みとその軽減を示す。 図８Ａは、（コンピュータ生成グラフで示すように）ヒーリング前と後での脚の不自由なウマの示数を示す。 図８Ｂは、（コンピュータ生成グラフで示すように）ヒーリング前と後での脚の不自由なウマの示数を示す。 図９Ａは、ゲルからゲルに、ゲルで覆われたセンサを互いに押し当て、データ収集デバイスに接続することによってのみ測定されるセンサオフセット電位を示す。 図９Ｂは、ゲルからゲルに、ゲルで覆われたセンサを互いに押し当て、データ収集デバイスに接続することによってのみ測定されるセンサオフセット電位を示す。 図１０Ａは、異なる量のオフセット電位を用いた電極によって生じた対象の示数のゆがみ（ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）の大きさを示す。 図１０Ｂは、異なる量のオフセット電位を用いた電極によって生じた対象の示数のゆがみ（ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）の大きさを示す。 図１１Ａは、先行技術のセンサのゆがみの大きさを示す。 図１１Ｂは、先行技術のセンサのゆがみの大きさを示す。 図１３Ａは、ＡｇＣｌコーティングされた銀センサを用いて行われた示数の整合性を示す。 図１３Ｂは、ＡｇＣｌコーティングされた銀センサを用いて行われた示数の整合性を示す。 図１３Ｃは、ＡｇＣｌコーティングされた銀センサを用いて行われた示数の整合性を示す。 図１３Ｄは、ＡｇＣｌコーティングされた銀センサを用いて行われた示数の整合性を示す。

本発明は、製品および当該製品を用いた方法であり、この製品は、オフセット電位が約＋／−１．０ｍＶ未満の少なくとも２つのセンサと、センサ間の電圧差を測定可能な、センサに接続されたデータ収集デバイスと、を具える。これらのセンサは、ＡｇＣｌコーティングされた銀であることが好ましい。

好ましい実施例の重要な特徴は、低オフセット電位センサが本発明に使用されることである。上述したように、低オフセット電位センサは、ＳＮＳ及びＰＮＳトーンの変化の結果として生じる極めて小さな電圧を（人為的影響を低くくして）検出可能とする。先行技術のセンサは、ノイズの人為的影響として作用するより高いオフセット電位を有し、所望の小さなシグナル電圧の測定を混乱させていた。本発明のセンサからなるセンサ同士の間のオフセット電位の差は、約＋／−０．０１ｍＶ未満、好ましくは＋／−０．５ｍＶ未満、最も好ましくは＋／−０．０１ｍＶ未満とすべきである。好ましいセンサは、バイオ−メディカル社（ウォーレン、ミシガン州）から購入できるＧＳ−２６モデルであるが、ここで記載される基準を満たすセンサであれば、本発明の目的には十分である。

さらに、本発明のセンサは、ＳＮＳおよびＰＮＳ活性による小さな電圧を伝達するのに十分なコーティングを有するが、同程度のオフセット電位を形成してはならない。上述したように、アルミニウムセンサ又は他の結晶格子は、より高いオフセット電位を形成する可能性がある。本発明のセンサに対する最も好ましいコーティングは、ＡｇＣｌコーティングである。このコーティングは電気的に堆積されて、任意の厚さであってもよいが、より厚いコーティングはより信頼性が高く傷（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）が生じにくい。その他の物質又はコーティングは、本発明のオフセット電位の必要条件を満たしている限り、金などの適宜なものでよい。ＡｇＣｌ化合物は最も好ましい。

センサは導電ゲルでコーティングされていることが好ましい。この導電ゲルは、好ましくは、機械処理によって、均一な状態で、空気の泡が最小限となるように塗布される。ほとんどの場合、このことは、ゲルが工場で機械処理を用いて予め塗布されていることを意味する。しかしながら、本明細書で使用されるように、用語「予め塗布された」は、導電ゲルの均一な塗布を可能とするあらゆる処理を意味しており、すなわち、ゲルは、均一な厚さでセンサに亘って、電極から電極まで導電性が均一となるように塗布される。これは、ゲルが、センサからセンサまで空気の泡の形成が最小限、又は、空気の泡の量が少なくとも均一な状態で塗布されることを意味している。

本発明のセンサは、ほとんどの場合、対象にセンサを付着させる手段を有する。センサからセンサへの電圧を得るためのセンサの能力を妨げない限り、センサを対象に付着するどのような方法であっても許容される。例えば、電極を対象にテープでとめることができる。好ましい実施例においては、センサは、取り付けられる付着部を有する電極の外径の周りにカラーを有する。これらのセンサは、同様の状態で身体の反対側位置にも付着できる限り、対象のどの位置にでも付着することができる。好ましくは、電極は、例えば、ヒトの手のひら、または、首の両側など、身体の同様の位置、または、片側に付着される。

電極の大きさは、対象の種類、及び、センサが付着される身体の部位に関連している。本発明のデバイスをヒト又は動物に使用可能である。ヒトの場合、５０ｍｍまたはそれ未満のセンサが望ましく、センサが手のひらに付着される場合、１０ｍｍのセンサが最も望ましい。ウマなどの大型の動物は、５０ｍｍまたはそれ以上のセンサが好ましい。従って、センサの寸法は、対象の種類及び取り付けようとする箇所に合わせて選択される。

本発明のデータ種集デバイスは、測定の間に生じたシグナルを検知するのに適しているデバイスであればいずれのものでもよい。例えば、このデバイスは、電極間の電圧差を単純にレポートするデジタル読み出し部を有するアナログ計測器でもよい。説明用の実例は、図１ａに示す。あるいは、代替例として、データ収集デバイスは、通常、モニターＥＫＧアウトプットに使用されるストリップチャートレコーダでもよい。このデータ収集デバイスは、所定時間に亘って１又はそれ以上の対象のデータを記憶することが可能なメモリを有することができる。このデータ収集デバイスは、対象のデータを保持して分析するソフトウェアを有するコンピュータに接続することも可能である。このデータ収集デバイスは、示数強度を表示するためのアナログ式の目盛盤（ｄｉａｌ）からなっていてもよい。

本発明の好ましい実施例においては、試験者は、粘着カラーと、工場で塗布されたゲルのカバーとを有し、ヒトに使用するために設計された約１０ｍｍの直径の使い捨て可能な低オフセット電位バイオメディカルセンサ（０．５ミリボルト未満のオフセット）を使用する。各対象は、測定処理を開始する前に１０分間安静にする。好ましくは、対象は、測定前の３時間、コーヒー又は他の刺激物を控える。本発明は、自己接着性がありオフセット電位が極めて低い電極を取り付けることから始める。ヒトでは、このことは、各々の手のひらの中央に１つのセンサを取り付けることによって有利に達成される。各々の手のひらの同じ部分を使用する（図２参照）。なお、身体の右側および左側の両方の同じ部位を選択するように注意する限り、身体の別の部位を使用することができる。電極を取り付ける前に、余剰な脂（導電性を阻害する可能性がある）を取り除くためにアルコールで上記部位を拭き取ってもよい。測定処理中に対象は静止してリラックスした状態が求められる。より優れた導電性を得るために皮膚を擦ってもよい（ａｂｒａｓｉｏｎ）。同一条件を保証するために、各々の手のひらは、好ましくは、同様に処置される（例えば、アルコールパッドのストローク数や擦る回数を同じにして、各々の手のひらに対してパッドの異なる面を使用する）。ウマなどの毛の短い動物について、同様のことは、首の両側など、他の身体の反対側の電極部位を使用することでなされ（図１ｂ参照）、このような部分は、電極部位のシェービングおよびアルコール拭き取りによる調整を必要とする。代替としては、導電ジェルは、毛皮やファーが厚すぎない場合、毛皮や皮を介して有効な示数を得るために使用できる。

ヒトの場合、読み取り処理の間、対象は手の裏側を腿の上にのせてまっすぐに座るのが好ましい。ワイヤ又は電極に圧力がかかるのを避けるように注意すべきである。次いで、対象は、読み取り処理の間、静止した状態で、目を閉じ、リラックスした状態を保つように要求される。ストリップチャートレコーダなどの非デジタルデータ収集装置が使用される場合は、アース用クリップ式イヤリングを使用するのが好ましい。これは、右耳たぶに取り付けられる銀のクリップ形状であり、アース接続しているリードワイヤをレコーダの本体（レセプタクル）に差し込む。このアース用ワイヤは、忙しい手術施設内で、付近を動き回る他の人たちによって電気障害（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）を実質的に制限する。対象が動物または言語を発しないヒトの場合、対象は出来る限り安静状態を保たせるべきである。結果から解釈すると、対象の一部については、測定のために抑制されることでのフラストレーションまたは不快感による、我慢の限界又は怒りによって生じる自律神経系崩壊のスポットに気をつけなければならない。なお、一部の患者では、昼食後の午後に測定するときに、痛みのない状態なのにネガティブ示数となることに留意されたい。特定の患者に対してこの徴候が見られる場合、患者の示数を二重チェックにするか、または、測定を朝に行うのが好ましい。

抑制に関する上記問題を回避するために、バッテリ出力データロガーを有する手持ち用測定ユニットを、対象が動き回る際に、対象と一緒に動くようにしてもよい。同様に、動いている間にのみ痛みが顕在化する症状の対象（例えば、ウォーキングまたは屈伸）は、動いている間に、追跡（ｔｒａｃｋ）することが出来る。動いている間の示数の減少は、動きによって誘発される痛みを示すと考えることができる。

アルコールパッドでセンサ部位を調整した後、次いで、低オフセット電位を有する特別な自己接着性センサを、シートから剥がし、適宜な部位の皮膚の上に押しつける。測定を行うヒトは、電極の接着用カラーのトップ面の周りにしっかりと親指を走らせ、金属電極スナップ（ｓｎａｐ）自体を押しつけ、両方の電極をしっかりと確実に固定する。ゲルコーティングされた金属感知面全体が、対象の両方の部位の皮膚に接触していることが好ましい。身体の対側の両方で同一条件を得るために、同じ方法で電極を扱うことが好ましい。電極を取り外した後、別の測定を行いたい場合は、１回目の測定で皮膚の上に残った接着成分を除去するために、アルコール拭き取りを繰り返すのが好ましい。

次いで、リードワイヤをクリップまたはスナップで電極に取り付ける。これらのリードワイヤは、チャートレコーダ、デジタルデータロガー、又は、他のデバイスなどデータ収集デバイスの、０．５乃至５００ｋオーム、好ましくは２２ｋオームの負荷抵抗器の両側に接続される。電圧源の抵抗（身体の右側と左側との間の「抵抗含有」電圧源を指す）と直列接続したリードワイヤ間の電圧差は、負荷抵抗器に亘って電圧降下を生じさせ、次いで、これをデータ収集デバイスに「フィード」する。データ収集デバイスは、数値、及び／又は、電圧対時間グラフの実線（一方、または、両方とも示数からなる）の両方を作成可能である。Ｙ軸は、入ってくる信号の抵抗分割器（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ｄｉｖｉｄｅｒ）修正電圧を示す。電圧の上昇、または、身体の左側及び右側の間の電圧源抵抗の減少は、Ｙ値を上昇させる。時々、対象の示数または「トレース」は、グラフ上で明確な水平な線となる。しばしば、Ｙ＝０の「ベースライン」より上の高い値（すなわち、ポジティブ数値）から始まり、次いで、対象はリラックスすると、Ｙ＝０のベースラインに対して下降を始める。通常の条件下で、センサ間の電圧が０である場合、Ｙ＝０のベースライン上に一直線にトレースされる。通常、１分間指標（ｍａｒｋ）によって、トレースは「水平域（ｐｌａｔｅａｕ）」で安定化し、相対的な安定性を保つ。これが生じない場合は、もう１分間、トレースを続けてもよい。

６０〜１２０秒後、レコーダをスイッチオフできる。この時点で示数を解析できる。有用な情報が全体のトレースから得られるときは、トレース終端でトレースがベースラインより上にある程度または下にある程度が観察されるべきである。トレースの記録は、紙のファイルまたはコンピュータに保存される。部位の調整から記録の保存までプロセス全体は、約３〜５分かかり、最小限の訓練を受けた人によって実行可能である。中程度から激しい痛みの有無は、通常、対象のトレースがＹ＝０より上か、または下であるかどうかグラフを一目見て確かめられる。Ｙ＝０よりも下の場合（すなわち、ネガティブ数値）、対象は、他の混乱させる要素（自律神経失調等）が作用しない限り、対象には中程度から激しい痛みがあると仮定できる。Ｙ＝０より上の場合、測定時で０〜１０のＶＡＳの痛みの状態を報告する対象について行われた多数の測定によって決定されるように、対象は、痛みのない状態か、０〜１０のビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）でレベル４未満の痛みを感じていると仮定できる。

重大な痛みの有無を確認する（例えば、別の原因によって生じた自律神経バランスの崩壊に関する研究）というよりも測定を行うことが目的の場合、同様のプロトコルを使用するのが好ましい。

電極からのリードワイヤは、（左手に対して）より低い右手の電圧がゼロベースライン又はＹ＝０よりも下でトレースを形成してネガティブ数値を提供するような予め定められた方法でデータ収集装置に接続されるべきである。

より迅速な信号変化分析を望む場合は、「アンチエイリアス」フィルタで増幅した同一基準とともに、１秒間毎に１回よりも高速でサンプリングレートを有するデータ収集装置を使用するのが好ましい。次いで、対象が、最低限１分間、呼吸制御、バルサルバ法又は他の周知な迷走神経トリガに従事している間にトレースするのが好ましい。データ収集装置は、インスピレーション（息を吸い込むこと）に応じてＳＮＳトーンの増加を記録し、息を吐き出すことに応じてＰＮＳトーンの増加を記録する。グラフィック表示では、高い頂点と低い谷間との間の差が、個人の自律神経系の不安定性（ｌａｂｉｌｉｔｙ）を示す。診断するために通常の呼吸をしているときに得られた対象の記録のグラフィック表示、または、トレースにおいて、ゼロベースライン未満のトレース距離は、総合的な自律神経系の不安定性の割合に基づいて表される。使用される表示が数値の場合は、最大ポジティブ電圧示数の絶対値に、最大ネガティブ電圧示数の絶対値を加えることで、個人の自律神経系の不安定性の最大値に等しくなる（例えば、ポジティブ２．０ｍＶ＋ネガティブ１．５ｍＶ＝総合不安定性３．５ｍＶ）。これによって調査者は、例えば痛みの場合、所定の個人に対して、Ｙ＝０未満のトレースのネガティブ変位量がどれほど重大であるか評価することができる。このことは、年齢、及び／又は、個人が他の人よりも単純に自律神経系の不安定性が高い（例えば、より興奮しやすい）という事実、に相関した自律神経系の不安定性の程度を減少していることを説明をするのに使用できる。従って、このような呼吸を制御した測定方法によって、予めベースラインを取得することなく、対象の状態の量的推定がなされる。ベースライン示数は、対象がその症状の治療または調査を行うために、最初に訪問したときに、呼吸制御しているときに得られる。同様の分析は、バラサルバ法などの治療的迷走神経トリガを用いて行うことが出来る。

早い信号変化のトラッキングが必要ないとき、より狭いバンド幅のアンチエイリアスフィルタとともに、より低速のサンプリングレートが（毎秒から数秒毎）、より滑らかで解析容易なトレースとなり、呼吸によって生じた継時的揺れ（ｓｗｉｎｇ）のほとんどが取り除かれる。より早いトラッキングが望まれる場合は、試験者は、有利なことには、呼吸制御中に高速のサンプリングレートと幅広いフィルタを用いて第１の測定を行い、この記録を保存することが出来る。次いで、彼または彼女は、より低速のサンプリングレートとより狭いフィルタで測定し、６０秒指標（ｍａｒｋ）で読み取りを行い、総合的な不安定性の割合に関して６０秒示数を計算することができる。次いで、このように得られた値を構築されたデータベースのものと比較し、これにより、測定された所定の対象のニュートラルな、ゼロベースラインからの偏差の程度に関連する痛みレベルの範囲が示される。

チャートレコーダからの紙レコードは引きはがされ、患者のフォルダに保存可能である。コンピュータに接続したデジタルデータレコーダの場合、読み取り数値およびグラフの両方を紙に印刷し、患者のチャートに挿入し、及び／又は、コンピュータのファイルとして電気的に保存できる。さらに、このような電気ファイルは、高度な統計学的分析プログラムによって分析可能であり、このようなファイルは、同僚がそのコンピュータに同じソフトウェアをインストールしている場合、相談のために電子メールでその同僚に送付可能である。

予期しないようなひどい結果が得られた場合、２つある問題の１つである可能性がある。センサの一方が、対象にゆるんだ状態で取り付けられている可能性がある。このことが疑われる場合は、単純に、測定を再度行って確かめる。なお、接触が両方で同様になされているように見える場合、次いで、試験者は、センサを取り外して、オフセット電位を確認すべきである。特別に製造された低オフセット電位センサでさえ、時々、バッチ中に欠陥ユニットがある。注意深くセンサを対象から剥がし、暴露した２つのセンサのゲルで覆われた金属感知面（すなわち、皮膚に接触するゲルで覆われた面）が互いに正確に合わさるように、センサを互いに合わせる。粘着カラーがゲルで覆われた表面に接触しつづけるようにセンサとその粘着カラーを互いに押し当てる。センサにリードワイヤを接続し示数を得る。得られた示数は、０．２ｍＶ未満のオーダであるべきである。実質的にこれよりも高い示数が得られた場合は、オフセット電位が対象の示数の大きさに大きな影響を及ぼしている可能性があり、測定プロセス全体を再度行うことが好ましい。

高オフセット電位の問題は、センサの性質またはセンサをコーティングする化合物の性質による可能性がある。通常、純粋な金属は相当な大きさの半電池電位を形成する。これは、金属と反応して半電池電圧を生成する、対象の発汗による塩水（常にある程度皮膚に存在している）との相互作用である。この人為的な影響は、本発明の２つのセンサ部位の測定で得られる小さな信号を圧倒する可能性がある。最小限でも、部位間電圧の示数の数値に影響を与える。本発明に使用されるこのタイプのＡｇＣｌコーティングされたＡｇ電極は、上記影響を抑えるように精密に開発された。上記電極は、銀などの純粋な標準的な金属であり、皮膚が接触するゲルの接触する領域は、電気的に形成される塩化銀層でコーティングされる。上記電極のオフセット電位は、他のほとんどのセンサよりも大幅に低い。しかしながら、薄いＡｇＣｌコーティングは、容易にはがされるため、示数の整合性を保証するために、使い捨てのＡｇ／ＡｇＣｌセンサを利用することが好ましい。

しかしながら、Ａｇ／ＡｇＣｌセンサでさえ、数ミリボルトのオーダーのオフセット電位がある場合がある。これは、２つのセンサを互いに押しつけ、効果を測定することによって測定される。本発明において、皮膚を擦らずに測定された部位間の電圧差は、しばしばミリボルトよりも低い。従って、オフセット電位によって、上記シグナルが検出されにくくなり、誤った結果を出す可能性がある。低オフセット電位電極の利用によって、本明細書に記載の方法からなる種類の測定を行う間に、意味のあるデータを得ることが可能となることが明らかとなった。

本発明の多数の使用方法があり、これは、限定するものではないが、βブロッカー、アトロピン、スコポラミン、βアドレナリン遮断剤、鎮静剤、抗不安剤、鎮痛剤、麻酔薬（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、麻酔剤（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）などを含んだＳＮＳおよびＰＳＮＳトーンの各種因子の影響を測定することを含む。従って、提案した方法は、医薬品を評価し、及び／又は、所定の対象に対する特定の医薬品の効果を判定するのを支援する。この方法は、限定するものではないが、所定の種類の高血圧、パーキンソン病、複数の硬化症、ギラン−バレー症候群、および、シャイ−ドレガータイプの起立性（ｏｒｔｈｏｓｔａｔｉｃ）高血圧を含む、自律神経系機能の変調に関する症状の診断の助けとなる。これらの疾患のいくつかは、ＰＮＳトーンの変化が、病気の進行速度及び／又は治療調節の効果を定量化するのに有用である。ＰＮＳトーンの変化を同定することは、胎児および新生児の疾患を同定すること、および、突発性乳児死亡シンドロームのリスクの高い乳児を同定すること、に有用である。

以下に記載する実験例に関しては、次の手順は以下の通りである：特段の指定のない限り、試験者は、バイオメディカル社（ウォーレン、ミシガン州）から購入した粘着カラーを有し、かつ工場で塗布された伝導ゲルのカバーを有する、使い捨て用の低オフセット電位のバイオメディカルセンサモデルＧＳ−２６を使用した。ヒトを測定するとき、測定プロセスを始める前の１０分間、対象を安静にした。自己接着性のあるオフセット電位が極めて低いセンサを手のひらの中心に取り付けた。センサを取り付ける前に、余計な皮膚の脂（導電性を阻害する恐れがある）を取り除くためにアルコールで両手のひらをふいて、他の人がチャートレコーダベースのデータ収集装置の周りを動く場合は、アース用クリップ式イヤリングを使用した。対象には、静止した状態でまっすぐに座り、手の裏側を腿の上におき、腕の力を抜いてリラックスした位置に座るように要求した。ウマを測定する場合、ウマの首をシェービングし、センサを首の両側に取り付けた（図１ｂ参照）。

リードワイヤをデータ収集デバイスの両端に接続した。図４〜図７で作成したデータの場合は、データ収集デバイスは、ＫｉｐｐおよびＺｏｎｅｎ、モデルＢＤ１１２（デルフト、オランダ）から入手可能なレコーダであった。図３および図８〜図１３で作成したデータに関しては、レコーダは、Ｂｉｏｇｒａｐｈｓ ＬＬＣ、ＰＴ−０５ ＰａｉｎＴｒｅｅ^ＴＭであった。デバイスをスイッチし、２〜３分間でデータを記録した。機械をターンオフして、対象から電極を取り外し、データを解析した。

実験例１
図３ａおよびｂは、コンピュータの示数のグラフィック表示の実験例を示しており、これらは、周知のＡＮＳトリガの影響を示している。特に、図３ａは、猫の有害ストレスを示す。これらのセンサを猫の足（ｐａｗ）に取り付ける。コンピュータ処理したトレースは、動作している掃除機のそばにいることで生じる動物中の有害ストレスに関連して周知の交感神経トーンの上昇を示した（Ｙ軸での上昇する動き）。測定を開始して１０７秒（Ｘ軸）で掃除機にスイッチを入れて、１４０秒までより近くに動かし、猫はこのデバイスから逃げた。

図３ｂは、ヒトの呼吸制御を示す。トレースの上昇および下降は（Ｙ軸に関して）、呼吸制御の周知のＡＮＳ効果を示している。吸うことで、交感神経トーンの上昇を生じさせ（グラフのトレースが上昇）、吐き出すことで副交感神経（すなわち、迷走神経）トーンの上昇を生じさせる（トレースは下降）。この４１歳の女性は、約１分間の間、５秒間（ｘ軸）吸い込み、続いて、５秒間吐き出した。このタイプの呼吸制御は、ＡＮＳ機能の研究に使用される古典的な医療技術である。

実験例２
図４は、ＡＮＳ活性におけるてんかん様交互変化を示している：ストリップチャートレコーダに示された示数は、時々起こる顕著な制御不能な手の震えをかかえる７５歳の男性に関するものである。てんかんのいくつかのタイプで生じていて周知なように、発作様（ｓｅｉｚｕｒｅ−ｌｉｋｅ）活動は、交感神経トーンの上昇ピークで生じ（Ｙ軸のトレースの上昇）、身体がホメオスタシスを回復するように試みるので、続いて、副交感神経トーンが強く上昇する（Ｙ軸の対象のトレース下降がみられる）。この実験例は、提案する方法が、不明瞭なてんかん形態を診断するのを支援し、てんかん様活動が最悪の発作になる前に、対象での発達における初期段階でてんかん様活性を捉えることを支援する。同様に、上記測定は、発作用医薬品の投与量を評価する医師を支援する。

実験例３
図５ａ−ｄは、ストリップチャートレコーダに示された５１歳の男性の歯の痛みを示す。図５ａにおいては、対象は実質的な痛みを報告した。トレースは、Ｘ軸より十分下にあり、これは、中程度から激しい痛みを示す。図５ｂにおいては、オキシコドン（５／５００ＴＡの１／２タブレット）を摂取して２０分後の同一対象を示す。トレースはわずかに上昇する。図５ｃにおいて、オキシコドンを摂取して７０分後、トレースの半分は、Ｘ軸より上にある。対象は痛みからかなり解放されたことを報告した。図５ｄにおいては、オキシコドンの摂取後１８０分で、対象は痛みのない状態となり、３回の別々の測定でトレースはＸ軸より完全に上にあった。オキシコドンは、効果が最大になるのに３時間を要するものとして知られている。

実験例４
図６ａ−ｃは、米国特許第６，３４７，２３８号に開示された方法を用いて、ストリップチャートレコーダに示されたヒトの頭痛を示している。図６ａにおいては、３５歳の女性が激しい頭痛を報告していた。示数トレースは、十分にＸ軸の下方にあり、中程度から激しい痛みを示している。図６ｂは、エキセドリンミガライン（Ｅｘｃｅｄｒｉｎ Ｍｉｇｒａｉｎｅ）（登録商標）の摂取後１時間の同一対象を示す。対象は、痛みが大幅に減少したことを報告した。トレースがＸ軸にほとんど戻った。薬を摂取して１３５分後、図６ｃでは、対象は痛みがない状態となり、ここで、トレースは、痛みのない状態を示す十分にＸ軸の上にあることを示しており、対象自身の報告と一致した。

実験例５
図７ａおよびｂは、ウマの痛みおよび痛みの緩和を示す（ストリップチャートレコーダを示す）。図７ａは、鎮痛剤注射を処方される前の手術後の痛みに苦しむ２才の牝馬を示す。図７ｂは、鎮痛剤注射を処方して６〜７分後の同一のウマを示す。図８ａおよびｂは、治療前後の足の悪いウマを示す（コンピュータで作成したグラフに示す）。図８ａは、足を切って腫れ上がった３才の足の悪い牡馬を示す。図８ｂは、１週間後の同一のウマを示す。足は回復し、よくなった。

実験例６
図９ａおよびｂは、２つのセンサの検知面を互いに押し当て、センサ面に測定デバイスを接続することによって測定した純粋なオフセット電位を示す。ここでは、いずれの対象にも接続しない。図９ａは、高いオフセット電位（０．７５ｍＶ）を有するセンサが、所定時間に亘り遅れる自身の大きなトレースを形成し、いずれの対象で検出された示数にゆがみ（ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎ）の変化レベルを加える。しばしば、この電圧電位は、対象で測定される電圧の大きさを超える可能性がある。図９ｂは、オフセット電位が極めて低い（０．０１ｍＶ）センサが、対象動物またはヒトから得られる２つのセンサ部位示数の大部分よりも大幅に低い、最小かつ不変のゆがみのみを加えることを示す。

実験例７
図１０ａおよびｂは、オフセット電位の大きさが異なるセンサによって生じた対象の示数のゆがみを示す。対象は、痛みを感じていない５１歳の男性である。図１０ａは、対象であるヒトの痛みのない状態を示す。使用するセンサのオフセット電位は、０．０１ｍＶに等しい。図１０ｂは、８分後の同一対象のヒトについて示す。使用するセンサのオフセット電位は、５．０ｍＶに等しい。高いオフセット電位からの加えられるゆがみは、対象から検出される示数の性質を完全に変化させる点に留意されたい。

実験例８
図１１ａおよびｂは、オフセット電位の大きさが異なるセンサによって生じた対象の示数のゆがみを示す。対象は痛みのない３歳の牡馬である。図１１ａは、ウマの痛みのない状態を示す。使用する電極のオフセット電位は０．０１ｍＶに等しい。図１１ｂは、８分後の同一のウマについて示す。使用する電極のオフセット電位は４．２ｍＶに等しい。ここで、高いオフセット電位で加えられるゆがみが、トレースのあるＸ＝０のベースラインのどちら側をどのように変化させたかということに留意されたい。この場合、これによって、痛みのある状態を痛みのない状態に誤認させる可能性がある。

実験例９
図１２ａ−ｄは、再利用可能なカップ型のＡｇとＡｇＣｌ混合物センサで取られた４つの示数における不整合を示す。全ての示数は、数分間隔で同一の対象から検出した（図１２ａ、ＰＭ９：１５；図１２ｂ、ＰＭ９：２２；図１２ｃ、ＰＭ９：３９；図１２ｄ、ＰＭ９：４７）。大きな変動に留意されたい。対象は、正常で健康な５４歳の白人男性で、痛みがなく、あらゆる自律神経疾患がなかった。図１３ａ−ｄは、本発明の方法のＡｇＣｌコーティングＡｇセンサで検出した４つの示数の整合性を示している。全ての示数は、互いに数分間隔で（図１３ａ、ＰＭ９：５４；図１３ｂ、ＰＭ１０：０１；図１３ｃ、ＰＭ１０：０６；図１３ｄ、ＰＭ１０：１２）、図１２ａ−ｄに示されるように同一対象から検出した。図１２ａ−ｄよりもかなり高い整合性が、示数から観察された。

本発明は特定の実施例について記載してきたが、本発明の開示は例示のみを目的とするものであって、部品の構造および構成の詳細における多数の変更は、本発明の意図および範囲から逸脱することなく行われること理解されたい。

Claims (29)

1. オフセット電位が約＋／−１．０ｍＶ未満の少なくとも２つのセンサと、
   前記センサに接続された電極間の電圧差を測定可能なデータ収集デバイスと、を具えることを特徴とする製品。
2. 少なくとも２つの前記センサが、銀基体の上にＡｇＣｌコーティングを有する検知面を具えることを特徴とする請求項１に記載の製品。
3. 前記オフセット電位が約＋／−０．５ｍＶ未満であることを特徴とする請求項１または２に記載の製品。
4. 前記オフセット電位が約＋／−０．０１ｍＶであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の製品。
5. 予め塗布される伝導ゲルが前記センサの検出面に設けられていることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の製品。
6. 前記センサが、０．５乃至５００ｋオームの抵抗器の両端で、リードワイヤを介してデータ収集デバイスに接続されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の製品。
7. 前記センサの直径が２０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の製品。
8. 前記センサの直径が１０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の製品。
9. 前記センサが使い捨て可能であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の製品。
10. 前記センサが粘着カラーを有することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の製品。
11. 自律神経系の変動を検出するのに適した装置において、
    センサを具え、当該センサは少なくとも１つの他のセンサとともに使用され、前記センサのオフセット電位は、前記他のセンサとともに使用されるときに、０．５ｍＶ未満であることを特徴とする装置。
12. 前記センサが、ゲルが塗布され、塩化銀コーティングされた銀からなる検出面を有することを特徴とする請求項１１に記載の装置。
13. 前記オフセット電位が約＋／−０．５ｍＶ未満であることを特徴とする請求項１１または１２に記載の装置。
14. 前記オフセット電位が約＋／−０．０１ｍＶであることを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の装置。
15. 導電ゲルが前記センサに予め塗布されていることを特徴とする請求項１１乃至１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 前記センサの直径が５０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１１乃至１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 前記センサの直径が２０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１１乃至１６のいずれか一項に記載の装置。
18. 前記センサの直径が約１０ｍｍであることを特徴とする請求項１１乃至１７のいずれか一項に記載の装置。
19. 前記センサが使い捨て可能であることを特徴とする請求項１１乃至１８のいずれか一項に記載の装置。
20. 前記センサが粘着カラーを有することを特徴とする請求項１１乃至１９のいずれか一項に記載の装置。
21. 自律神経系の変動を検出する方法において、
    動物またはヒトの身体の反対側に、０．５ｍＶ未満の対のオフセット電位を有する少なくとも２つのセンサを取り付けるステップと、
    前記センサ間の電圧差を測定するステップと、
    を具えることを特徴とする方法。
22. 前記電圧差が継続的に測定されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 前記電圧差が、データ収集デバイスによって記録され、表示され、または、記録および表示されることを特徴とする請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記電圧差が、ビジュアルアナログスケールおよび自己申告する痛みに相関していることを特徴とする請求項２１乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記方法が、自律神経系機能が変調した症状を診断するのに使用されることを特徴とする請求項２１乃至２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記方法が、医薬品の効果を確認するために使用されることを特徴とする請求項２１乃至２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記方法がヒトに使用されることを特徴とする請求項２１乃至２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記方法が動物に使用されることを特徴とする請求項２１乃至２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 少なくとも１つのセンサが、ヒトの手に取り付けられることを特徴とする請求項２１乃至２８のいずれか一項に記載の方法。

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