JP2010053060A - アシルアミノフェニル基を有する抗がん剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
以下の構造を有する化合物:
であって、
R1は、Hまたは−R1aであり、
R1aは、−A−R1bであり、
Aは、−O−、−S−または−NH−であり、
R1bは、−C(=O)R1cであり、
R1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基、および置換または非置換のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロサイクル基からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基である、
化合物。
【選択図】なし
Description
Shtutman M., Zhurinsky J., Simcha I., Albanese C., D’Amico M., Pestell R, Ben−Ze’evA., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5522−5527 (1999). Tetsu O. & McCormick F., Nature, 398, 422−426 (1999). He T.C., Sparks A.B., Rago C., Hermeking H., Zawel L., da Costa L.T., MorinP.J., Vogelstein B., Kinzlcr K.W., Science, 281, 1509−1512 (1998). Williams J.L., Nath N., Chen J., Hundley T.R., Gao J., Kopelovich L., KashfiK., Rigas B., Cancer Res., 63, 7613−7618 (2003). Nath N., Kashfi K.,Chen J., Rigas B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 12584−12589 (2003). Hulsman N., MedemaJ.P., Bos C., Jongejan A., Leurs R., Smit M.J., de Esch I.J., Richel D.,Wijtmans M., J. Med. Chem., 50, 2424−2431 (2007). Hulsman N., MedemaJ.P., Bos C., Jongejan A., Leurs R., Smit M.J., de Esch I.J., Richel D.,Wijtmans M., J. Med. Chem., 50, 2424−2431 (2007). Dunlap T.,Chandrasena R.E.P., Wang Z., Sinha V., Wang Z., Thatcher G.R.J., Chem. Res.Toxxicol., 20, 1903−1912 (2007). Okamoto H., YonemoriF., Wakitani K.,分間owa T., Maeda K.,Shinkai H., Nature, 406, 203−207 (2000). Shinkai H., Maeda K.,Yamasaki T., Okamoto H., Uchida I., J. Med. Chem., 43, 3566−3572 (2000). Yamakawa S., DemizuA., Kawaratani Y., Nagaoka Y., Terada Y., Maruyama S., Uesato S., Biol. Pharm. Bull., 31 (5), 910−920 (2008).
(K−153)
特に、NCX4040
(K−210)
R1は、Hまたは−R1aであり、
R1aは、−A−R1bであり、
Aは、−O−、−S−または−NH−であり、
R1bは、−C(=O)R1cであり、
R1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基、および置換または非置換のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロサイクル基からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基である、
化合物またはその溶媒和物(置換基によっては酸またはアルカリになり得、これらの場合は塩を形成しうる)などのプロドラッグに関する。
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基であり、
R3は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基であり、
Aは、−O−、−S−または−NH−である、
化合物に関する。
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods inEnzymology, Vol.42.p.309−396, edited byK.Widder,et al.(Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Designand Development, edited by Krogsgaard−Larsen;
(c)H.Bundgaard, Chapter 5“Designand Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
(d)H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1−38(1992) ;
(e)H.Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285(1988);および
(f)N.Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32,692(1984)。
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
R1aは、−A−R1bであり、
Aは、−O−、−S−または−NH−であり、
R1bは、−C(=O)R1cであり、
R1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基、および置換または非置換のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロサイクル基からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基である、)
そして、化8の化合物は、対応するアニリン誘導体と、安息香酸誘導体とからアミド結合を形成させることによって、製造することができる。
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。
投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤等がある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸等を用いて調製し、座剤として提供される。本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤(抗酸化剤を含む)、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
細胞株:HCT116、SW620、MDA−MB−231,MCF7、SKBR3、SW480 、A549、ヒト正常繊維芽細胞 CCD−1059SKは、大日本住友製薬(Dainippon Sumitomo Pharma,Osaka, Japan)を代理店とし、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection(ATCC); Manassas, VA)より入手した。
ヒトがん細胞増殖抑制活性試験(WST−1 assay)
HCT116、SW620及びA549の細胞懸濁液[McCoy’s 5A (1% 抗生物質(ペニシリン−ストレプトマイシン及び10% ウシ胎仔血清を含む), 1.0×104 cells/ml)]、並びに、SW480、SK−BR−3、MCF7、MDA−MB−231の細胞懸濁液[RPMI−1640培地 (1% 抗生物質(ペニシリン−ストレプトマイシン及び10% ウシ胎仔血清を含む ), 5.0 × 103cells/ml)]を作製し、96−well plateに1wellあたり135μlずつ分注した後、CO2インキュベーターで24時間培養した。各濃度の薬剤培養溶液15μlを1wellあたり分注した後、CO2インキュベーターで72時間培養した。その後、WST−1を調製 (試薬Aと試薬Bを混合)し、96−well Plateに1wellあたり16μlずつ分注した後、CO2インキュベーターで4時間培養した。オートプレートリーダー(測定波長450nm、 参照波長630 nm)により吸光度を測定し、各薬剤サンプルのIC50値を算出した。
L−グルタミン200mM (100×)液(liqid) (#25030−149)を10 ml/LでEagle’s培地に添加した。MEM 非必須アミノ酸溶液 10 mM (100×)(#11140−50) を培地に対し1%添加した。56℃で30分間おきに、非働化したウシ胎仔血清を10%添加して使用した。
細胞操作は、ヒトがん細胞増殖抑制活性試験と同様の操作で行い、各薬剤サンプルのCCD−1059SK株に対するIC50を求めた。
(1)2−アミノフェニルジスルフィド(2.02 mM)[東京化成工業株式会社(TCI社)]をCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(3)イソプロピルクロリド(4.04 mM)[和光純薬工業株式会社(Wako社)]をCH2Cl2(5 ml)に溶かし、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を、順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥し、減圧濃縮。析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製し、白色結晶を得た。
m.p. 144.5−146.4℃
IR (KBr) cm−1: 3244.0,3186.2, 2970.2, 2869.9, 1660.6, 1577.7, 1525.6, 1460.0, 1436.9, 1380.9, 1276.8,1238.4, 1201.6, 1157.2, 1099.3, 1035.7, 948.9, 937.3, 887.2, 744.5, 686.6,596.0, 470.6
1H NMR (CDCl3) δ:1.47 (12H, d, J = 6.8Hz), 3.43 (2H, septet, J = 7.2 Hz), 7.36 (2H, dt, J = 7.2 Hz), 7.43 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z: 389.14(M + H)+。
本製造例は、製造例1に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)2−アミノフェニルジスルフィド(2.02 mM)[TCI社]をCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(3)トリメチルアセチルクロリド(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に溶かし、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥し、減圧濃縮。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 86.0−87.0℃
IR (KBr) cm−1: 3386.8, 3247.9,2869.9, 2391.6, 1678.0, 1643.2, 1575.7, 1467.7, 1433.0, 1361.7, 1305.7, 1226.6, 1161.1, 1058.8, 1035.7, 931.6, 916.1, 771.5, 750.3, 626.8, 455.2.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (18H, s), 6.94(2H, dt, J = 1.5 and 7.8 Hz), 7.21 (2H, dd, J = 1.5 and 7.8 Hz), 7.40 (2H, dd,J = 1.5 and 7.8 Hz), 8.46 (2H, dd, J = 1.5 and 8.4 Hz), 8.52 (2H, br s).
ESI−MS (positive mode) m/z: 417.17(M + H)+。
本製造例は、製造例1に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)2−アミノフェニルジスルフィド(2.02 mM)[TCI社]をCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加える。
(3)n−オクタノイルクロリド(4.04 mM)[関東化学株式会社]をCH2Cl2(5 ml)に溶かし、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を減圧濃縮。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 79.0−81.0℃
IR (KBr) cm−1: 3267.2, 3192.0,2923.9, 2848.7, 2405.1, 1662.5, 1577.7, 1523.7, 1465.8, 1438.8, 1409.9, 1284.5,1234.4, 1033.8, 962.4, 732.9, 686.6, 464.8, 405.0.
1H NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, m), 1.30(16H, m), 1.65 (4H, m), 2.16 (4H, t, J = 7.6 Hz), 6.99 (2H, dt, J = 7.6 Hz),7.35 − 7.43 (4H, m), 7.97 (2H, brs), 8.40 (2H, brd, J = 7.6 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z: 501.26(M + H)+。
本製造例は、製造例1に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)2−アミノフェニルジスルフィド(2.02 mM)[TCI社]をCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(3)シクロペンタンカルボニルクロリド(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に溶かし、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を減圧濃縮。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 157−158℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.55−1.86 (16H, m), 2.47 (4H, quintet, J = 7.6 Hz), 6.98 (2H,brt, J -= 7.6 Hz), 7.35 (2H, brd, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, brt, J = 8.0 Hz), 8.06(2H, brs), 8.42 (2H, brd, J = 8.4 Hz)。
本製造例は、製造例1に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)2−アミノフェニルジスルフィド(2.02 mM)[TCI社]をCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(3)塩化ベンゾイル(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に溶かし、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を減圧濃縮。析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 144−145℃
1H NMR (CDCl3) δ: 6.95 (2H, dt, J = 1.5and 7.8 Hz), 7.31 (2H, dt, J = 1.5 and 8.4 Hz), 7.40 − 7.60 (8H, m), 7.69 (4H, dd, J = 1.5 and 8.4 Hz), 8.50(2H, dd, J = 1.5 and 8.4 Hz), 8.93 (2H, br s)。
本製造例は、製造例1に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)o−アミノチオフェノール(1.87mmol)[Wako社]をCHCl3(5ml)に溶解させた。
(2)この溶液にピリジン(350μl)を加えた。
(3)イソプロピルクロリド(4.04 mM)[Wako社]をCH2Cl2(5 ml)で希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1〜2時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 92−94℃
IR (KBr) cm−1: 3286.5, 2968.2,2871.8, 1753.2, 1658.7, 1606.6, 1250.4, 1348.1, 1298.0, 1255.6, 1180.4, 1099.3,920.0, 842.8, 758.0, 694.3.
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.51 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H,septet, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.43(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
(1)o−アミノチオフェノール(1.87mmol)[Wako社]をCHCl3(5ml)に溶解させた。
(2)この溶液にピリジン(350μl)を加えた。
(3) トリメチルアセチルクロリド(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1〜2時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をMeOH(5ml)に溶解させた。
(8)5N KOH(1 ml)を加え、常温常圧で2時間撹拌を行った。
(9)その反応液をHClで酸性(ph5〜6)にし、CHCl3で抽出した。
(10)順次、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(11)有機層を乾燥後し、5ml程度に濃縮した。
(12)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(13)イソプロピルクロリド(2.02mM)[Wako社]をCH2Cl2(5ml)に希釈し、上記の溶液に滴下した。
(14)常温、常圧で1時間撹拌した。
(15)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(16)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(17)有機層を乾燥し、減圧濃縮。析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
オイル状の化合物を得た。
m.p. 88.5−90.6℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (9H, s), 1.31 (15H,m), 2.93 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 1.0 and 8.0 Hz), 7.38 (1H,dd, J = 8.0 and 1.0 Hz), 7.44 (1H, dt, J = 1.0 and 8.5 Hz), 8.05 (1H, brs),8.35 (1H, brd, J = 9.0 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z: 294.1(M + H)+。
本製造例は、製造例7に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)o−アミノチオフェノール(1.87mmol)[Wako社]をCHCl3(5ml)に溶解させた。
(2)この溶液にピリジン(350μl)を加えた。
(3)シクロペンタンカルボニルクロリド(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1〜2時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥し、減圧濃縮。
(8)上記の中間体をMeOH(5ml)に溶解させた。
(9)5N KOH(1 ml)を加え、常温常圧で2時間撹拌を行った。
(10)その反応液をHClで酸性(ph5〜6)にし、CHCl3で抽出した。
(11)順次、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(12)有機層を乾燥し、5ml程度に濃縮した。
(13)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(14)イソプロピルクロリド(2.02mM)[Wako社]をCH2Cl2(5ml)に希釈、上記の溶液に滴下した。
(15)常温、常圧で1時間撹拌した。
(16)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(17)反応液を、順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(18)有機層を減圧濃縮。析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。白色結晶の化合物を得た。
m.p. 86−87℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.58 − 1.93 (8H, m), 2.69 (1H,quintet, J = 8.4 Hz), 2.94 (1H, septet, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 − 7.47 (2H, m), 7.74 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
本製造例は、製造例7に準じて実施した。具体的には以下のとおりである。
(1)o−アミノチオフェノール(1.87mmol)[Wako社]をCHCl3(5ml)に溶解させた。
(2)この溶液にピリジン(350μl)を加えた。
(3)シクロペンタンカルボニルクロリド(4.04 mM)[Aldrich社]をCH2Cl2(5 ml)に希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1〜2時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した。(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥し、減圧濃縮。
(8)上記の中間体をメタノール(MeOH)(5ml)に溶解させた。
(9)5N KOH(1 ml)を加え、常温常圧で2時間撹拌を行った。
(10)その反応液をHClで酸性(ph5〜6)にし、CHCl3で抽出した。
(11)順次、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(12)有機層を乾燥後、5ml程度に濃縮した。
(13)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(14)イソプロピルクロリド(2.02mM)[Wako社]をCH2Cl2(5ml)に加え、上記の溶液に滴下した。
(15)常温、常圧で1時間撹拌した。
(16)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(17)反応液を、順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(18)有機層を乾燥後、減圧濃縮。析出した結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。白色結晶の化合物を得た。
m.p. 65−66℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.95 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 7.42 − 7.57 (7H, m), 7.85(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.51 (1H、 brs)。
(1)2−アミノフェノール(1.87mmol)[TCI社]をCHCl3(5ml)に溶解させた。
(2)この溶液にピリジン(350μl)を加えた。
(3)イソプロピルクロリド(4.04 mM)[Wako社]をCH2Cl2(5 ml)に希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1〜2時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を、順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
m.p. 88.5−90.6℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.37 (3H, J = 6.0 Hz), 2.51 (1H, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, J = 7.0 Hz), 7.11(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.22 (1H, m), 7.26 (1H, brs), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z:250 (M +H)+。
(1)上記の反応によって得られたK−205をMeOH(5 ml)に溶解させた。
(2)5N KOH(1 ml)を加え、常温常圧で2時間撹拌を行った。
(3)その反応液をHClで酸性(pH 5〜6)にし、CHCl3で抽出した。
(4)順次、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(5)有機層を乾燥後、減圧濃縮。白色結晶を得た。
m.p. 107.4−109.2℃
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.65 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, brt, J = 7.0 Hz), 7.01 (1H, brd,J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, brt, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, br s), 8.89 (1H, br s)。
(1)2−ヒドロキシベンゾチアゾール(2.02 mM)[Wako社]を秤量しCH2Cl2(5 ml)に溶解した。
(2)この溶液にピリジン(400μl)を加えた。
(3)イソプロピルクロリド(3.03mM)[Wako社]をCH2Cl2(5 ml)に希釈し、氷冷下、上記の溶液に滴下した。
(4)常温、常圧で1時間撹拌した。
(5)反応液をCHCl3で希釈した(このときの容量は約100mlになるようにした)。
(6)反応液を順次、1%HCl、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。
(7)有機層を乾燥し、減圧濃縮。
(8)残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)により精製した。
油状化合物を得た。
油状物
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 6.8Hz), 3.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 7.15 - 7.40 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
2−アミノフェノール 0.51mlをCHCl3 10 mlに溶かし、ピリジン1.86 mlを加えた。これに、p−クロロメチルベンゾイルクロリド 2.29 gをCHCl310 mlに溶かした溶液を滴下し、氷浴中2時間攪拌した。反応液をCHCl3 30 mlで希釈後、順次1% HCl、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後減圧濃縮すると、固形物が残査として得られた。これを、メタノール(MeOH)から再結晶し、目的化合物0.78gを得た。
m.p. 138.5℃
IR (KBr) cm−1:3347.2, 1782.1, 1715.6, 1659.6, 1531.4, 1445.5, 1416.6, 1171.7, 1077.2, 1014.5,750.3, 704.0, 634.5, 441.7.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.57 (2H,s), 4.66 (2H, brs), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 − 7.76 (4H, m), 7.75 (2H, d,J = 8.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz).
ESI−MS(positive mode) m/z: 414.3 (M + H)+
FAB−MS m/z: 414(M+H)+; HR−FAB−MS m/z: (M+H)+ calcd for C22H18Cl2NO3,414.0664; found, 414.0659。
アセトニトリル20mlにK−211を2.49 g 溶かし、これにAgNO3のアセトニトリル10 ml懸濁液を加えた。遮光下アルゴン気流中65 ℃(外浴)で8時間攪拌した。沈殿物を減圧下濾取し、少量のCHCl3で洗浄した。洗液と濾液とを合し、減圧濃縮した。得られた残査をCHCl3:酢酸エチル:n−ヘキサン(1:3:1)を展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、白色結晶のK−210を2.18 g得た。
m.p. 136.2℃
IR (KBr) cm−1:3348.2, 3041.5, 2895.9, 2544.9, 1920.0, 1715.6, 1597.9, 1504.4, 1454.2, 1258.5,1179.4, 1116.7, 1020.3, 857.3, 749.3, 631.6, 593.1, 450.3.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H,s), 5.53 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H,d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, brs), 8.26 (3H, m).
ESI−MS(positive mode) m/z: 468.1 (M + H)+
FAB−MS m/z: 468(M+H)+; HR−FAB−MS m/z: (M+H)+ calcd for C22H18N3O9,468.1044; found, 468.1050。
アルゴン気流下、o−アミノチオフェノール0.64 mlをCH2Cl2 15 mlに溶解させ、この溶液にピリジン1.5 mlを加えた。これに、p−クロロメチルベンゾイルクロリド2.84 gをCH2Cl2 5 ml に溶かした溶液を加え、氷温で1時間撹拌した。反応液をCHCl3 80mlで希釈後、順次1% HCl、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後減圧濃縮すると、固形物が残査として得られた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=1:8) により精製し、減圧濃縮し、白色結晶を得た。
m.p. 158.8−159.4℃
IR (KBr) cm−1: 3384.8,2974.0, 1674.1, 1502.4, 1409.9, 1101.3, 1018.3, 896.8, 804.3, 677.0, 541.7,495.7, 470.6, 435.9, 412.7.
1H NMR (CDCl3)δ: 4.59 (2H, s),4.65 (2H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 − 7.60 (4H, m), 7.79 (2H, d,J = 8.4 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.51(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1H, brs).
ESI−MS(negative mode) m/z: 430.2 (M − H)−
FAB−MS m/z: 430(M+H)+; HR−FAB−MS m/z: (M+H)+ calcd for C22H18Cl2NO2S,430.0436; found, 430.0439。
アセトニトリル30mlにK−221を100 mg 溶かし、これにAgNO3 800 mgを加えた。遮光下アルゴン気流中60 ℃(外浴)で4時間攪拌した。沈殿物を減圧下濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄した。洗液と濾液とを合し、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチル:トルエン:ヘキサン=1:3:3を展開溶媒として、PLCにより精製した。得られた白色結晶を酢酸エチル、ヘキサン混液から再結晶し、目的のK−220を7.5mg得た。
m.p. 171.8−172.9℃
IR (KBr) cm−1: 3859.3,3843.9, 3826.5, 3679.9, 3639.4, 2349.1, 1610.5, 1535.2, 1438.8, 752.2, 690.5,538.1, 453.2, 422.4.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.45 (2H, s), 5.52(2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49−7.69 (4H, m), 7.83 (2H,d, J = 8.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz),8.56 (1H, brs).
ESI−MS (negative mode) m/z:482.7 (M - H)−
FAB−MS m/z: 483 (M+H)+。
アルゴン気流下、o−アミノチオフェノール109 mgをCHCl3 5 mlに溶解させ、この溶液にピリジン500μlを加えた。これに、m−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド341μlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液をCHCl3 5mlで希釈後、順次1% HCl、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後減圧濃縮すると、固形物が残査として得られた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=1:8) により精製し、減圧濃縮し、目的の白色結晶を235.0 mg得た。
m.p. 155.5−157.4℃
IR (CHCl3) cm−1: 3018.4,2399.3, 1521.7, 1475.4, 1423.4, 1215.1, 1045.3, 927.7, 754.1, 669.3, 626.8.
1H NMR (CDCl3) δ: 4.66 (2H, s), 4.71(2H, s), 7.24−7.37 (4H, m), 7.41 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.52 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, brd, J= 8.0 Hz), 7.77 (1H, brs), 8.04 (1H, brs), 8.20 (1H, dd, J = 1.2 and 7.6 Hz),8.26 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7.6 Hz).
ESI−MS (negative mode) m/z:430.5 (M − H)+ 。
アセトニトリル15mlにK−231 を870 mg 溶かし、これにAgNO3 3915 mgを加えた。遮光下アルゴン気流中60 ℃(外浴)で4時間攪拌した。沈殿物を、セライトを用いて減圧下濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄した。洗液と濾液とを合し、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチル:トルエン:ヘキサン=1:3:3を展開溶媒として、分取液体クロマトグラフィー(PLC)により精製した。得られた白色結晶を酢酸エチル、ヘキサン混液から再結晶し、目的のK230を422.4mg得た。
m.p. 132.7−135.8℃
IR (CHCl3) cm−1: 3681.9,3620.1, 3018.4, 2399.3, 1521.7, 1423.4, 1215.1, 1031.8, 929.6, 754.1, 669.3,626.8.
1H NMR (CDCl3) δ: 5.38 (2H, s), 5.50(2H, s), 7.26−7.40 (3H, m), 7.47 (1H, t, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, brd, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, J =7.6 Hz), 7.77 (2H, s), 7.99 (1H, brs), 8.27 (3H, s).
ESI−MS m/z: 468.4 (M+H)+。
アニリン0.27 mlをCHCl3 10 mlに溶かし、ピリジン0.29 mlを加えた。これに、p−クロロメチルベンゾイルクロリド 680 mgをCHCl310 mlに溶かした溶液を滴下し、氷浴中2時間攪拌した。反応液をクロロホルム(CHCl3)30 mlで希釈後、順次1% 塩酸(HCl)、飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥後減圧濃縮すると、固形物が残査として得られた。これを、クロロホルム、ヘキサン混液から再結晶し、目的化合物670mgを得た。
m.p. 164.5−166.3℃
IR (KBr) cm−1: 3346.3,1654.8, 1598.9,1529.4, 1438.8,1325.0, 1303.8, 1267.1, 769.5, 754.1, 713.6,690.5, 675.0, 651.9.
1H NMR (CDCl3) δ:.4.64 (2H, s),7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz),7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z:246.6(M+ H)+。
アセトニトリル20 mlにK−241 を245.7mg 溶かし、これに硝酸銀(AgNO3)849.35 mgを加えた。遮光下アルゴン気流中60 ℃(外浴)で4時間攪拌した。反応液を、セライトを用いて減圧下濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄した。洗液と濾液とを合し、減圧濃縮した。得られた残査を酢酸エチル:トルエン:ヘキサン=1:3:3を展開溶媒として、PLCにより精製した。得られた白色結晶を酢酸エチル、ヘキサン混液から再結晶し、目的のK−240を14.5mg得た。
m.p. 168.0−170.9℃
IR (CHCl3) cm−1: 3681.9,3620.1, 3018.4, 2399.3, 1523.7, 1477.4, 1423.4, 1215.1, 1031.8, 929.6, 786.9,754.1, 669.3, 626.8.
1H NMR (CDCl3) δ:.5.50 (2H, s),7.18 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.6 Hz),7.63 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESI−MS (positive mode) m/z: 273.5(M + H)+。
各製造例および実施例に記載の化合物について、上記したヒトがん細胞増殖抑制活性試験およびヒト正常繊維芽細胞CCD−1059SKに対する増殖抑制(毒性)試験を行った。
表1 bis[2−(アシルアミノ)フェニル]ジスルフィド及びS−[2−(アシルアミノ)フェニル]アルカンチオレート、並びにその類縁体のヒト乳がん細胞並びにヒト正常繊維芽細胞に対する細胞増殖抑制活性(IC50)
本発明の化合物の薬理活性について、そのメカニズムを探るために免疫沈降実験を行った。その手順は以下のとおりである。
本発明の化合物の薬理活性について、そのメカニズムを探るために細胞周期制御試験を行った。その手順は以下のとおりである。
本発明の化合物の薬理活性について、そのメカニズムを探るためにTUNEL法によるアポトーシスの検出試験を行った。TUNEL法によるアポトーシスの検出試験は、Promega社 DeadEndTMFluorometric TUNEL System (#G3250)を用いて行った。その手順は以下のとおりである。
−20 ℃にて4時間放置。300×gにて10分間遠心分離した。細胞が沈殿していることを確認した後、上清を捨てた。氷冷1×PBS3mlを加え、ボルテックス振とうした後300×gにて10分間遠心分離した。
Nucleotide Mix 5μl×サンプル数
rTdT Enzyme 1μl×サンプル数。
各サンプルに、TdTインキュベーションバッファーを50μlずつ加え、懸濁した。
完全に遮光し、37℃のヒートブロック上で90分間インキュベートした(その間、エッペンドルフチューブを15分おきにボルテックス振とうし、遠心分離器によりチューブ壁に付着した沈殿物と溶液を底に集めた)。20mM EDTA溶液を1 ml加え、穏やかにボルテックスすることで、反応を停止させた。
BSA (5 mg/ml) およびTritonX−100 (0.1 %) を含む1×PBS 1mlを加え、ピペッティングをした。
本発明の化合物の薬理活性について、そのメカニズムを探るためにウェスタンブロッティングによる主要MAPKs、ERK、JNK、p38、およびそのリン酸化体の検出を行った。その手順は以下のとおりである。
Claims (16)
- 以下の構造を有する化合物:
であって、
R1は、Hまたは−R1aであり、
R1aは、−A−R1bであり、
Aは、−O−、−S−または−NH−であり、
R1bは、−C(=O)R1cであり、
R1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基、および置換または非置換のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロサイクル基からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基である、
化合物またはその溶媒和物。 - 以下の構造を有する化合物:
であって、
R2は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基であり、
R3は、ハロゲンまたはONO2で置換されたアルキル基であり、
Aは、−O−、−S−または−NH−である、
請求項1に記載の化合物またはその溶媒和物。 - R2およびR3は、−CH2−Clまたは−CH2−ONO2である、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
- R2およびR3は、−CH2−Clまたは−CH2−ONO2であり、パラ位に存在する、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
- R2およびR3は、−CH2−ONO2である、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
- R2およびR3は、−CH2−ONO2であり、パラ位に存在する、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその溶媒和物。
。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、抗がん剤。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、乳がん、結腸癌および肺がんのいずれかまたは複数に対する抗がん剤。
-
および
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその溶媒和物を含む、抗乳がん剤。 -
および
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその溶媒和物を含む、抗肺がん剤。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物の、医薬組成物の製造のための使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物の、抗がん剤の製造のための使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を投与する工程を包含する治療方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を投与する工程を包含するがんの治療方法。
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