JP2009544690A - Ccl2を含む医薬組成物および炎症の処置のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
過敏症の例としては、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症およびDTHが挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患としては、心臓血管疾患、リウマチ様疾患、腺疾患、胃腸疾患、皮膚疾患、肝疾患、神経学的疾患、筋疾患、腎疾患、生殖関連疾患、結合組織疾患および全身性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
感染性疾患の例としては、慢性の感染性疾患、亜急性の感染性疾患、急性の感染性疾患、ウイルス疾患、細菌疾患、原虫疾患、寄生虫疾患、真菌疾患、マイコプラズマ疾患およびプリオン疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
移植片の移植に関連する疾患の例としては、移植片拒絶、慢性の移植片拒絶、亜急性の移植片拒絶、超急性の移植片拒絶、急性の移植片拒絶および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
アレルギー性疾患の例としては、喘息、皮疹、じんま疹、花粉アレルギー、ほこり・ダニアレルギー、毒液アレルギー、化粧品アレルギー、ラテックスアレルギー、化学物質アレルギー、薬物アレルギー、昆虫咬傷アレルギー、動物鱗屑アレルギー、刺毛植物アレルギー、ツタウルシアレルギーおよび食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病が挙げられるが、これらに限定されない。癌性疾患の具体的な例としては、骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、成熟に伴う急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、増大した好塩基球を伴う急性非リンパ球性白血病、急性単球性白血球、好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病など;悪性リンパ腫、例えば、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など;リンパ性白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病など;骨髄増殖性疾患、例えば、固形腫瘍、良性髄膜腫、唾液腺の混合腫瘍、慢性腺腫など;腺癌、例えば、小細胞肺癌、腎臓癌、子宮癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、肉腫、脂肪肉腫、粘液様肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫(肺胞)、骨外性粘液様軟骨肉腫、ユーイング肉腫などが挙げられ、他の癌には、精巣および卵巣の未分化胚細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、悪性メラノーマ、中皮腫、乳癌、皮膚癌、前立腺癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
低レベルのCCL2は、生体外でのナイーブT細胞の細胞骨格の再配列および遊走をダウンレギュレートする
T細胞のインテグリン媒介接着および遊走におけるCCR2/CCL2相互作用の役割、および、それらが生体内でのリンパ節(LN)および炎症部位へのT細胞のホーミングを調節できるかどうかを決定するために、T細胞におけるCCR2の発現がPCRによって測定された。T細胞の遊走および細胞骨格の再配列に対するCCL2の効果は、トランスウェル遊走アッセイおよびアクチン重合アッセイによって測定された。
動物−6〜8週齢のC57BL/6マウスまたはBalb/cマウスが使用された。動物に対する全ての処置は、イスラエル、レホヴォトのWeizmann Institute of ScienceにおけるAnimal Research Committeeによって認証された。
CCR2は、ナイーブT細胞およびエフェクターT細胞上で発現される−T細胞亜集団におけるCCR2転写の分析が行われた。結果は、CCR2のmRNAがナイーブT細胞において現れ、その発現がCD8+T細胞集団に比べてCD4+T細胞集団において劇的に高かったことを示す(図1a)。Th1またはTh2集団のいずれかへと偏らせられたCD4+T細胞はCCR2転写を示したが、低いレベルであった(図1b)。そのことは、エフェクターT細胞が、より低いレベルのCCR2を発現することを示唆する。
CCL2は、リンパ節へのナイーブT細胞ホーミングを阻害する
生体外でのTリンパ球の、CCL21およびCXCL12ケモカインが誘発した遊走に対するCCL2の強力な阻害効果は、このサイトカインが、生体内でのナイーブT細胞遊走およびリンパ節(LN)へのホーミングをも妨げることが可能であり、従って、抗炎症化合物として役立つことを示唆した。ナイーブT細胞のホーミングに対するCCL2の生体内効果を決定するために、末梢リンパ節(PLN)内へのT細胞侵入が分析された。
動物−本明細書上記の実施例1に詳述される通りである。
(PBSで処理された)コントロール集団と比較して、LNへのCCL2処理されたナイーブT細胞のホーミングにおいて50%の劇的な減少があった(図4a)。興味深いことに、脾臓に対するこれらのT細胞の遊走において差異は無かった(図4b)。脾臓へのリンパ球の侵入は、インテグリン活性化が要求されない方法であると最近まで認識されていたが[Saito S.,Pathobiology(1995)63:305;Kraal G.,Am.J.Pathol.(1995)147:763;Nolte M.A.,Immunology(2002)106:299]、最近の結果は、インテグリン活性化が白脾髄への成熟B細胞の侵入においても役割を果たすことを示した[Lo C.G.,J.Exp.Med.(2003)197:353]。しかしながら、単一インテグリン(例えば、LFA−1)の阻害は、リンパ節へのT細胞およびB細胞のホーミングの劇的な阻害をもたらすが、それは白脾髄へのリンパ球の侵入に対する小さな効果でしかなく、二重のインテグリンの阻害のみが白脾髄へのリンパ球の侵入を阻害できた[Lo C.G.,前出]。従って、結論として、CCL2は、おそらくケモカインが誘導したインテグリン媒介接着および遊走に対するその抑制効果のために、生体内でのLNへのナイーブT細胞の遊走を阻害する。
CCL2は、マウスの末梢リンパ節における高内皮性小静脈壁に対するLFA−1インテグリンが媒介するリンパ球の強固な接着を阻害する
より生理学的な設定において(実施例2に記載される)生体外での知見を確認するために、すなわち末梢リンパ節(PLN)における高内皮性小静脈(HEV)を通るリンパ球遊走およびホーミングに対する低用量CCL2の効果を確認するために、微小循環が生体内顕微鏡法(IVM)によって利用された。
動物−5〜7週齢のメスC57BL/6マウスが、Charles River laboratories(フランス)から購入された。マウスは、特定の無菌動物施設において飼育および交配された。実験は、動物の取扱いに関するフランスの手順指針に従って行なわれた。
正常なマウス腸骨下部LNのこれまでのIVM観察は、LN小静脈ツリーが5つまでの枝分かれ序列からなることを確立し[Carriereら、前出;M’Riniら、前出;von Andrian,Microcirculation.(1996)3:287−300]、ここで下位小静脈(LOV)は、門部における大きな集合小静脈(序列I)および髄における上流の分岐(序列IIおよび序列IIIのうちのいくつか)を含む。高位の分岐(序列IIIの大半および序列IVおよびVの小静脈の全て)は、LN毛細血管に直接的に接続され、かつLNの皮質下および副皮質の方へと流れるHEVである(図5a)。LOV(序列II)およびHEV(序列III、IVおよびV)におけるコントロールリンパ球およびCCL2処理リンパ球の挙動(例えば、回転、固着)の分析が行なわれた。結果から明らかなように、低用量CCL2での処理は、リンパ球がHEVにおいてL−セレクチン媒介回転を受ける能力を顕著には変更しなかった(図5b)。同様に、HEV内での回転後少なくとも10秒間留まったナイーブリンパ球(10秒間の固着画分)の百分率割合は、コントロールリンパ球およびCCL2処理リンパ球と同等であり(図5c)、これはCCL2前処理が、生体内でのCCL21が誘発したインテグリン媒介拘束の初期事象に影響しなかったことを示す。しかしながら、低用量CCL2で処理されたリンパ球は、分離する前にHEV壁において数秒間のみ拘束されたままであり、従って、コントロールリンパ球と比較した場合に、それらの初期拘束後に30秒間または1分間(それぞれ図5dおよび5e)接着したままである細胞の百分率割合の猛烈な低減を導く。CCL2処理されたリンパ球がHEVに接着しながらもそれらが受ける持続的な力による分離に耐える能力をこのように損なうことは、蛍光細胞の注射の30分後に、PLN小静脈ツリー内の強固に結合したリンパ球の数の著しい低減をもたらした(図5fおよび5g)。HEV標的血管上の初期集積後に数分間接着し続ける重要な能力がなければ、リンパ球は、これらの血管から管外に遊出できないだろう。従って、低用量のCCL2は、マウスPLN微小循環においてHEV壁へのインテグリン依存性のリンパ球の強固な接着およびHEV壁を通り抜ける管外遊出を阻害した。成熟B細胞がCCR2を発現しないこと[Flaishon Lら、前出]を考慮すれば、観察された劇的なダウンレギュレーションが主としてT細胞集団のダウンレギュレーションであると考えられる。
CCL2は、共固定されるCCL21によって誘発される、ICAM−1およびVCAM−1に対するTリンパ球の拘束後のインテグリン依存性接着強化を阻害する
リンパ球遊走に対するCCL2の阻害効果についてのさらなる機械的データを提供し、そしてその所見をヒトT細胞に拡大するために、精製された成分でのフローチャンバアッセイによって分析が生体外で行われた。
層流接着アッセイ−精製されたVCAM−1またはICAM−1−Fc(共にR&D Systems,Minneapolis,MNから購入)が、既に記載されるようにして[Grabovskyら、J Exp Med.(2000)192:495−506;Sigalら、J Immunol.(2000)165:442−452]ポリスチレンプレート上にCCL21(R&D Systems)の有りまたは無しでコーティングされた。ポリスチレンプレートは各々、既に記載されるようにして[Feigelsonら、J Biol Chem.(2001)276:13891−13901]フローチャンバの下部壁上に集められた。全てのフロー実験は、37℃で行われた。細胞は、カチオン不含H/H培地で洗浄され、結合培地(1mMのCaCl2および1mMのMgCl2を補充したH/H培地)中に再懸濁され、低い剪断応力(0.5〜0.75dyn/cm2)で2分間フローチャンバを通して灌流された。係留(tethers)は、もし細胞が基板に短い時間(<2秒間)接着するならば移動または回転と定義され、もしすぐに拘束され、連続的な流れのうち少なくとも5秒間静止したままであるならば拘束と定義された。異なって前処理された細胞内での接着カテゴリーの頻度は、既に記載されるようにして[Grabovskyら、前出]、基板上を即時に流れる細胞の百分率割合として決定された。分離に対する耐性を経時的に評価するために、蓄積された細胞は、5dyn/cm2の剪断応力に5分間供された。示された時点で、結合したままの細胞の数は、アッセイの最初の2分間において元々蓄積されたT細胞集団に対して表現された。VCAM−1またはICAM−1に対する細胞係留(cellular tethers)の90%以上が、VLA−4またはLFA−1ブロッカーのそれぞれで細胞を前処理することによってブロックされた。
分析は、低用量CCL2へのヒトTリンパ球の短い暴露が、2つの主要なT細胞インテグリンであるLFA−1およびVLA−4が表面結合CCL21からのその場のシグナルによって活性化される能力を損ないうるかどうかを試験するために確立された。CCL21は、ICAM−1またはVCAM−1のいずれかと共固定されるときに、Giが媒介する強いLFA−1またはVLA−4媒介リンパ球接着のそれぞれを、剪断流条件下で誘発する[Grabovskyら、前出]。
CCL2は、エフェクターT細胞の細胞骨格の再配列およびトランスウェル遊走を阻害する
エフェクターCD4+T細胞におけるCCR2転写、およびエフェクターT細胞の細胞骨格の再配列および遊走に対するCCL2の阻害効果が分析された。
T細胞ソーティング−既に記載されるようにして[Shachar I.およびFlavell R.A.,Science 274:106(1996)]脾臓および脾臓細胞がマウスから得られた。製造元のプロトコルに従って、T細胞は、MACSシステム(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)を使用して富化された。脾臓細胞は、抗CD45R(B220)磁気ビーズ(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)と共にインキュベートされ、CD45陰性細胞が回収された。CD4+T細胞は、抗CD4磁気ビーズ(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)を使用して富化された。Th1およびTh2細胞を得るために、T細胞富化集団は、上清からのTh1細胞の回収のためにコンカナバリンA(250μg/ml;Roche,Basel,スイス)およびIL−12(3.5ng/ml;Gibco BRL/Invitrogen,Gaithersburg MD)と共に96時間インキュベートされ、または、上清からのTh2細胞の回収のためにIL−4(103ユニット/ml;Gibco BRL/Invitrogen,Gaithersburg MD)と共に96時間インキュベートされた。
CD4+T細胞は、Th1集団またはTh2集団のいずれかへと偏らせられた。両集団は、CCR2を転写することが見出され、一方、転写因子T−betおよびGATA−3はそれぞれ、Th1およびTh2細胞における優先的な発現を示した(図7A)。
CCL2は、生体内で抗炎症性の役割を果たす
生体外および生体内でのTリンパ球のケモカイン誘発遊走およびインテグリン依存性接着に対するCCL2の強力な阻害効果は、このサイトカインが抗炎症性の化合物として役立ちうることを示唆した。CCL2の抗炎症効果を生体内で決定するために、マウス喘息モデル、慢性関節リウマチラットモデル、および炎症性腸疾患マウスモデルが行われた。
動物−6〜8週齢のC57BL/6またはBalb/cマウスが使用された。メスのLewisラットが、Animal Breeding Centerにおいて無菌条件下で飼育および維持された。動物に対する全ての処置は、Weizmann InstituteにおけるAnimal Research Committeeによって認証された。
CCL2は、喘息モデルにおいて抗炎症性の役割を果たす−アレルギー性の気道応答性に対するCCL2の考えられうる抗炎症効果を調べるために、OVA感作、およびCCL2の腹腔内注射に対するその応答を使用し、オボアルブミン(OVA)吸入の初日から開始する処置アッセイが行われた。麻酔された、自発的に呼吸するマウスの気道応答性は、OVA吸入後5日目に評価された。図8aに示されるように、OVA抗原投与マウスは、抗原投与に対するその気道応答性を有意に増大した。しかしながら、(PBSを抗原投与された)コントロールマウスにおいて、またはCCL2で処置されたOVA抗原投与マウスにおいては、気道の過応答性は観察されなかった。
Claims (25)
- 炎症の処置を必要とする対象において炎症を処置する方法であって、対象に治療有効量のCCL2を投与し、それによって炎症を処置することを含む方法。
- 対象はヒト対象である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量は、キログラム体重/日あたり1ng〜1μgである、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量は、CCL2の上昇した濃度と関連する望ましくない副作用を避けるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療有効量は、細胞遊走または細胞ホーミングを阻害するように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞はCCR2発現細胞である、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞は免疫細胞または癌細胞である、請求項6に記載の方法。
- 炎症はCCR2/CCL依存性細胞遊走または細胞ホーミングと関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞遊走または細胞ホーミングは、T細胞遊走またはT細胞ホーミングを含む、請求項8に記載の方法。
- 炎症はアレルギーと関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記アレルギーは喘息である、請求項10に記載の方法。
- 炎症は自己免疫疾患と関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は慢性関節リウマチである、請求項12に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は大腸炎である、請求項12に記載の方法。
- 炎症は、癌、自己免疫、過敏症、糖尿病、感染、関連する移植およびアレルギーからなる群から選択される病状と関連する、請求項1に記載の方法。
- 有効成分としてCCL2を含み、さらに医薬的に許容され得るキャリアを含む、医薬組成物。
- 炎症を処置するために特定された医薬の製造のためのCCL2の使用。
- CCL2を含む単位投薬形態。
- 1ng〜200μgのCCL2を含む、請求項18に記載の単位投薬形態。
- 経口単位投薬形態である、請求項18に記載の単位投薬形態。
- 注入可能なまたは吸入される単位投薬形態である、請求項18に記載の単位投薬形態。
- 細胞遊走を調節する方法であって、細胞遊走を阻害するように選択された量のCCL2を含む培地と細胞を接触させ、それによって細胞遊走を調節することを含む方法。
- 細胞はCCR2発現細胞である、請求項22に記載の方法。
- 細胞は免疫細胞または癌細胞である、請求項23に記載の方法。
- 前記培地は、細胞遊走促進剤をさらに含む、請求項22に記載の方法。
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