JP2009544627A - 内膜過形成および関連する状態に対する治療 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Aは、H、アルキル、アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO3、NHSO2-アルキル、NHSO2-アリール、OH、O-アルキルまたはO-アリールであり、
Bは、アルキル基、アリール基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基もしくはインドール基またはL-フェニルアラニンもしくはL-フェニルグリシンなどのD-もしくはL-アミノ酸の側鎖であるが、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンもしくはL-ホモチロシンの側鎖ではなく、
Cは、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンなどのD-、L-またはホモ-アミノ酸の側鎖などの小さい置換基であるが、好ましくは、イソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンなどのかさ高い置換基ではなく、
Dは、D-ロイシン、D-ホモロイシン、D-シクロヘキシルアラニン、D-ホモシクロヘキシルアラニン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ホモノルロイシン、D-フェニルアラニン、D-テトラヒドロイソキノリン、D-グルタミン、D-グルタミン酸またはD-チロシンなどの中性D-アミノ酸の側鎖であるが、好ましくは、グリシンもしくはD-アラニンの側鎖などの小さい置換基、D-トリプトファンなどのかさ高い平面状の側鎖またはD-アルギニンもしくはD-リジンなどのかさ高い荷電側鎖ではなく、
Eは、L-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよびL-ホモトリプトファンから成る群から選択されるアミノ酸の側鎖などのかさ高い置換基またはL-1-ナフチルもしくはL-3-ベンゾチエニルアラニンであって、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L-ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチルL-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニン、またはL-ヒスチジンの側鎖ではなく、
Fは、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンもしくはL-カナバニンの側鎖またはそれらの生物学的等価物である、すなわち、末端グアニジン基または尿素基は保持されているが、炭素骨格が異なる構造を有するが側鎖全体としては標的タンパク質に親基と同様に反応する基によって置き換えられている側鎖であり、
X1は、-(CH2)nNH-または(CH2)n-S-(式中、nは1、2、3または4、好ましくは2または3の整数である)、-(CH2)2O-、-(CH2)3O、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2COCHRNH-または-CH2-CHCOCHRNH-(式中、Rは任意の通常のまたは通常でないアミノ酸の側鎖である)である。
Ac アセチル
AcF AcF-[OP-(D-Cha)WR]
bFGF 塩基性線維芽細胞増殖因子
C5aR C5a受容体
C5aRA C5a受容体アンタゴニスト
Cit シトルリン
dCha D-シクロヘキシルアミン
DPhe D-フェニルアラニン
HC ヒドロ桂皮酸-[OP-(D-Cha)WR]
IH 内膜過形成
PCA 経皮的冠動脈形成術
PDGF 血小板由来増殖因子
PG Pluronic gel
RT-PCR 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
VSMC 血管平滑筋細胞
(a)レシチンなどの天然に見出されるホスファチド、
(b)アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、
(c)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシオクタノール、
(d)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートなど、または、
(e)エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
であり得る。
ペプチド合成
式Iの環状ペプチド化合物は、その開示全体が参照として本明細書に組み込まれる出願人の先行する出願、PCT/AU98/00490(WO99/00406)およびPCT/AU02/01427(WO2003/033528)に詳細に記載された方法に従って調製される。本発明は、化合物AcF-[OPdChaWR](PMX53)(対応する直鎖ペプチドは、Ac-Phe-Orn-Pro-dCha-Trp-Argである)、およびヒドロ桂皮酸-[OP-(D-Cha)WR](PMX205)(対応する直鎖ペプチドは、ヒドロ桂皮酸-Orn-Pro-dCha-Trp-Argである)を参照して具体的に例示されるが、本発明がこれらの化合物に限定されないことは、明確に理解される。
ヒトC5a受容体アンタゴニストAcF-[OPdChaWR](AcPhe[Orn-Pro-D-シクロヘキシルアラニン-Trp-Arg])およびヒドロ桂皮酸-[OP-(D-Cha)WR]は、上記の通り合成され、逆相HPLCによって精製、ならびに質量分析およびプロトンNMR分析によって完全に特徴付けられた。C5aアンタゴニストは、皮下注射用に30%プロピレングリコール中に調製された。
アッセイは、既に記載の通り(Sandersonら、1995)単離した新鮮ヒトPMNで、50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5%ウシ血清アルブミン、0.1%バシトラシンおよび100μMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)の緩衝液を使用して実施する。4℃で実施されるアッセイにおいては、緩衝液、非標識ヒト組換えC5a(Sigma)または検査するペプチド、ハンター/ボルトン法によって調製される標識125I-C5a(〜20pM)(New England Nuclear、MA)およびPMN(0.2×106)を、1ウェル当たり200μLの最終容積を有するようにMillipore Multiscreen assay plate(HV0.45)に逐次的に添加する。4℃、60分間のインキュベーション後、試料を濾過し、プレートを緩衝液で1回洗浄する。濾紙を乾燥させ、袋に入れ、LKB gamma counterで計測する。非特異的結合は、典型的には全結合の10〜15%を生じる1mMペプチドまたは100nM C5aの含有によりアッセイする。
細胞を、以前記載された通り(Sandersonら、1995)単離し、サイトカラシンBとインキュベートする(5μg/mL、15分間、37℃)。0.15%ゼラチンを含むハンクス平衡塩液および検査ペプチドを、続いて細胞25μL(4×106/mL)を96穴プレート(総容積1ウェル当たり100μL)に添加する。C5aに拮抗する各ペプチドの能力を評価するために、細胞を37℃、5分間、各ペプチドとインキュベートし、C5a(100nM)の添加およびさらなる5分間のインキュベートが続く。次いで、リン酸ナトリウム(0.1M、pH6.8)50μLを各ウェルに添加し、プレートを室温に冷却し、ジメトキシベンジジン(5.7mg/mL)とH2O2(0.51%)の等容積新鮮混合物25μLを各ウェルに添加する。10分で反応を、2%アジ化ナトリウムの添加によって停止させる。吸光度を450nmでBioscan 450 plate readerで測定し、対照値(ペプチドなし)に対して補正し、非線形回帰によって分析する。
マウス
すべての実験は、Animal Welfare Committee of the Department of Surgery、Leiden University Medical Centreによって承認された。オスApoE-/-マウス、週齢12から16週をすべての実験について使用した。マウスには、標準的固形試料を与え、水および飼料を随意に与えた。手術前にマウスを、ミダゾラム(5mg/kg、Roche)、メデトミジン(0.5mg/kg、Orion)およびフェンタニル(0.05mg/kg、Janssen)の腹腔内注射によって麻酔した。血清中のコレステロールレベルは、屠殺時点に決定した。
静脈グラフト手術は、Zouら、(1998)Am J Pathol.153:1301〜1310によって記載の通り実施した。簡潔には、遺伝的に同一のドナーマウス由来の大静脈血管を採取し、移植まで100U/mlヘパリンを含む0.9% NaCl中、4℃で保存した。グラフトレシピエントにおいて、右頸動脈を切開し、中央で切断した。ポリエチレンカフを動脈の両端に配置した。動脈をカフの周囲で裏返し、シルク8.0縫合糸で連結した。大静脈血管を2つのカフにかぶせて連結した。移植の成功を静脈グラフト内の血管拍動および乱血流の存在によって確認した。手順全体は、通常約30分間を要する。
24匹のマウスを静脈グラフト手術後の以下の時点、手術直後、手術後24時間、3日、7日、14日および28日に屠殺した。屠殺の際に、静脈グラフトを5分間の4%ホルムアルデヒドでのin vivo灌流固定の後に採取した。静脈グラフトは、4%ホルムアルデヒド中で一晩固定し、脱水し、パラフィン中に包埋した。包埋した血管の5μm垂直断面系列を標本全体で作製した。マウスC5に対する抗体(HyCult Biotechnology、1:25希釈)を免疫組織化学によって静脈グラフト中のC5の存在を検出するために使用した。当業者は、C5aはC5の切断生成物であり、C5aが生成される場合、それはC5が同定される部位で生じることを承知している。
全RNAは、手術後24時間、ならびに手術後3日、7日および28日に採集した静脈グラフト16個ならびにドナーマウスの大静脈血管から単離した。
順方向:GACCCCATAGATAACAGCA
逆方向:CAGAGGCAACACAAAACCCA
(Van Beckら、(2000)Exp Neurol.161:373〜382)およびβ-アクチン(Perkin-Elmer)で実施した。
静脈グラフトの断面をヘマトキシリン-フロキシン-サフランで、従来法を使用して染色した。肥厚化静脈グラフトの内膜過形成表面を、image analysis software(Qwin、Leica)を使用して測定した。各静脈グラフトについて、6個の等間隔断面を血管壁肥厚化の程度を決定するために使用した。
すべてのデータは、平均±SEMとして表す。全体の統計的有意性を決定するために、すべての群の間の比較をone-way ANOVAを使用して実施した。差が有意であった場合、次いで各群を対照群とスチューデントのT検定を使用してそれぞれ比較した。P値<0.05を有意と認めた。
発症中の内膜過形成におけるC5の存在を、手術後のいくつかの時点(t=6時間、1、3、7、14および28日)で採取した静脈グラフト(1時点当たりn=4)で免疫組織化学によって評価した。
C5aに対する受容体が静脈グラフト中に存在および生成されたかを評価するために、全RNAを単離し、C5aR mRNAの存在についてRT-PCRで検査した。静脈グラフトをいくつかの時点(t=24時間、3日、7日および28日、1時点当たりn=4)で採取し、正常大静脈血管も対照として使用するために採取した。すべての標本中の全cDNA量をハウスキーピング遺伝子β-アクチンの存在により評価した。
C5aの静脈グラフト肥厚の発症への関与を検討するために、出願人は、2種の濃度(0.5μgおよび5μg、20%Pluronic gel 100μlに溶解、1群当たりn=7)の組換えC5aを手術時に静脈グラフトに直接適用した。対照群では、C5aを含まない20%Pluronic gel 100μlを適用した。手術時の血清コレステロールは、10.4±1.2であり、実験中に有意に変化しなかった。体重および血清コレステロールは、3群の間で異ならなかった。
C5aは、単球/マクロファージに対する強力な走化性因子であることから、肥厚化静脈グラフト中のマクロファージおよびマクロファージ由来泡沫細胞の数を研究した。
C5a機能を阻害するために、21匹のマウスを無作為に3群に分け、環状ペプチドC5aアンタゴニスト、AcF-[OP-(D-Cha)WR](AcF)またはヒドロ桂皮酸-[OP-(D-Cha)WR](HC)で処置した。両化合物は、C5a受容体に対して強力な拮抗活性を示し、上記およびMarchら、(2004)Mol Pharmacol.65:868〜879に記載の通り合成した。
対照の、未処置静脈グラフトの内膜過形成は、約30±4%の泡沫細胞から成る。AcF処置静脈グラフトにおいてこの泡沫細胞の寄与の有意な低減が見られた(16±3%、対照と比較した場合p=0.01)。1日に3mg/kg HCで処置した群においては、有意な低減は見られなかった(内膜過形成における泡沫細胞22±3%、対照と比較した場合p=0.07)。しかし、1日に0.3mg/kgの日用量でのHCの投与は、内膜過形成における泡沫細胞の寄与の有意な低下を生じた(16±3%、p=0.01)。これらの結果を図6Cにまとめる。
アテローム硬化症についてのC5a受容体アンタゴニストの効果のさらなる調査のために、in vitro研究のためのラット血管平滑筋細胞(VSMC)、内皮細胞およびマクロファージを使用する細胞モデル、ならびにin vivo研究のためのトランスジェニックマウスモデル(ApoEノックアウト)を使用できる。アテローム硬化症のラット再狭窄モデルおよびウサギはく離/高コレステロール血症モデルも利用可能である。
出願人は、静脈グラフト肥厚化の過程における補体成分C5aの関与を初めて示している。C5aは、単球、好中球およびT-細胞を含む免疫および炎症細胞に対する非常に強力な走化性剤であり、いくつかの疾患において炎症誘発効果を調節することが示されているが、静脈グラフト肥厚におけるその役割は従来評価されたことがない。
Claims (41)
- 哺乳類に治療有効量のC5a機能のインヒビターを投与する工程を含む、血管壁における内膜過形成を予防または治療する方法。
- 哺乳類が血管グラフトまたはプロテーゼのレシピエントである、請求項1に記載の方法。
- グラフトが静脈グラフトまたは動脈グラフトである、請求項2に記載の方法。
- 哺乳類が臓器移植のレシピエントである、請求項1に記載の方法。
- 臓器移植が、心臓移植、心肺移植および腎臓移植から成る群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 哺乳類に治療有効量のC5a機能のインヒビターを投与する工程を含む、血管グラフト肥厚の発症を抑制する方法。
- グラフトが静脈または動脈グラフトである、請求項6に記載の方法。
- ステントが移植されている哺乳類に治療有効量のC5a機能のインヒビターを投与する工程を含む、ステント再狭窄の発症を抑制する方法。
- 哺乳類に治療有効量のC5a機能のインヒビターを投与する工程を含む、狭窄、再狭窄または哺乳類の血管壁もしくは他の解剖学的構造における細胞の望ましくない増殖、遊走もしくは肥大を予防または治療する方法。
- 狭窄、再狭窄または哺乳類の血管壁もしくは他の解剖学的構造における細胞の望ましくない増殖、遊走もしくは肥大が、アテローム硬化症、慢性閉塞性肺動脈障害、移植、血管グラフト、静脈手術、動脈手術、バイパスグラフト不全、形成術、組織移植、腫瘍、黄斑変性、血管新生、迷走性創傷修復、子宮内膜症、脈管炎、血栓症に続く血行再建不良、プロテーゼ術、瘢痕、動脈瘤手術/修復、リンパ手術/修復、脊髄傷害/手術/修復、内皮腫瘍、ケロイド、肉芽腫、血管腫、血栓性障害後の治療/修復、血管形成術および再建術から選択される1つまたは複数の状態の結果である、請求項9に記載の方法。
- C5a機能のインヒビターが、閉塞した血管を治療するために血管形成術、粥腫切除術および/またはステント移植を受けているまたは受ける患者に投与され、化合物が有効量で、血管の再閉塞を妨げるために有効である投与経路によって投与される、請求項9または10に記載の方法。
- C5a機能のインヒビターがC5a受容体(C5aR)のアンタゴニストである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- C5a受容体のアンタゴニストが、式I
式中、Aが、H、アルキル、アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO3、NHSO2-アルキル、NHSO2-アリール、OH、O-アルキルまたはO-アリールであり、
Bが、アルキル基、アリール基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基もしくはインドール基またはD-もしくはL-アミノ酸の側鎖であるが、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンもしくはL-ホモチロシンの側鎖ではなく、
Cが、D-、L-またはホモ-アミノ酸の側鎖であるが、イソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖ではなく、
Dが、中性D-アミノ酸の側鎖であるが、グリシンもしくはD-アラニンの側鎖、かさ高い平面状の側鎖またはかさ高い荷電側鎖ではなく、
Eが、かさ高い置換基であるが、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L-ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチルL-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニン、またはL-ヒスチジンの側鎖ではなく、
Fが、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンもしくはL-カナバニンの側鎖またはそれらの生物学的等価物であり、
X1が、-(CH2)nNH-または(CH2)nS-(式中、nは1から4の整数である)、-(CH2)2O-、-(CH2)3O、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2COCHRNH-または-CH2-CHCOCHRNH-(式中、Rは任意の通常のまたは通常でないアミノ酸の側鎖である)である、
請求項12に記載の方法。 - nが2または3である、請求項13に記載の方法。
- Aがアセトアミド基、アミノメチル基または置換されたもしくは置換されていないスルホンアミド基である、請求項13または14に記載の方法。
- Aが置換されたスルホンアミド基であり、前記置換基が炭素原子1から6個のアルキル鎖またはフェニルもしくはトルイル基である、請求項13または14に記載の方法。
- 置換基が炭素原子1から4個のアルキル鎖である、請求項16に記載の方法。
- BがL-フェニルアラニンまたはL-フェニルグリシンの側鎖である、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- Cがグリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖である、請求項13から18のいずれか一項に記載の方法。
- DがD-ロイシン、D-ホモロイシン、D-シクロヘキシルアラニン、D-ホモシクロヘキシルアラニン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ホモ-ノルロイシン、D-フェニルアラニン、D-テトラヒドロイソキノリン、D-グルタミン、D-グルタミン酸またはD-チロシンの側鎖である、請求項13から19のいずれか一項に記載の方法。
- Eが、L-フェニルアラニン、L-トリプトファンおよびL-ホモトリプトファンから成る群から選択されるアミノ酸の側鎖またはL-1-ナフチルもしくはL-3-ベンゾチエニルアラニンである、請求項13から20のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物がC5a受容体に対して検出可能なアゴニスト活性を有さない、請求項13から21のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、IC50<25μmの受容体親和性、およびIC50<1μmのアンタゴニスト活性を有する、請求項13から22のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物がPCT/AU02/01427(WO2003/033528として公開)に記載の化合物1〜6、10〜15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33〜37、39〜45、47〜50、52〜58および60〜70から成る群から選択される、請求項13から23のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物がAcF[OP-DCha-WR]、AcF[OP-DPhe-WR]、AcF[OP-DCha-FR]、AcF[OP-DCha-WCit]、HC-[OP-DCha-WR]、AcF-[OP-DCha-WCit]およびHC-[OP-DPhe-WR]から成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 化合物がAcF[OP-DCha-WR]またはHC-[OP-DCha-WR]である、請求項25に記載の方法。
- C5a機能のインヒビターが局所的に投与される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- インヒビターが移植可能な腔内デバイス上またはその内部にあり、化合物が、移植されたデバイスから化合物が溶出するようにデバイスを哺乳類の体内に移植することによって投与される、請求項27に記載の方法。
- デバイスが哺乳類の動脈または静脈に移植されるステントを含む、請求項28に記載の方法。
- C5a機能のインヒビターが血管内送達デバイスを通じて移植片またはプロテーゼの部位に局所的に投与される、請求項27に記載の方法。
- 血管内送達デバイスがカテーテルである、請求項30に記載の方法。
- C5a機能のインヒビターが全身に投与される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 全身投与経路が皮下、静脈内および筋肉内注射、腸内投与、経口投与、直腸投与ならびに非経口投与から成る群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 全身投与が経口または直腸投与による、請求項33に記載の方法。
- 哺乳類がヒト、コンパニオンアニマル、家畜および動物園の動物から成る群から選択される、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類がヒトである、請求項35に記載の方法。
- 哺乳類の血管壁における内膜過形成を予防または治療するための薬剤を製造するための治療有効量のC5a機能のインヒビターの使用。
- 哺乳類における血管グラフト肥厚の発症を抑制するための薬剤を製造するための治療有効量のC5a機能のインヒビターの使用。
- 哺乳類におけるステント再狭窄の発症を抑制するための薬剤を製造するための治療有効量のC5a機能のインヒビターの使用。
- 狭窄、再狭窄または哺乳類の血管壁もしくは他の解剖学的構造における細胞の望ましくない細胞増殖、遊走もしくは肥大を予防または治療するための薬剤を製造するための治療有効量のC5a機能のインヒビターの使用。
- C5a機能のインヒビターが、式I
式中、Aが、H、アルキル、アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、NH-アリール、NH-アシル、NH-ベンゾイル、NHSO3、NHSO2-アルキル、NHSO2-アリール、OH、O-アルキルまたはO-アリールであり、
Bが、アルキル基、アリール基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基もしくはインドール基またはD-もしくはL-アミノ酸の側鎖であるが、グリシン、D-フェニルアラニン、L-ホモフェニルアラニン、L-トリプトファン、L-ホモトリプトファン、L-チロシンもしくはL-ホモチロシンの側鎖ではなく、
Cが、D-、L-またはホモ-アミノ酸の側鎖であるが、イソロイシン、フェニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンの側鎖ではなく、
Dが、中性D-アミノ酸の側鎖であるが、グリシンもしくはD-アラニンの側鎖、かさ高い平面状の側鎖またはかさ高い荷電側鎖ではなく、
Eが、かさ高い置換基であるが、D-トリプトファン、L-N-メチルトリプトファン、L-ホモフェニルアラニン、L-2-ナフチルL-テトラヒドロイソキノリン、L-シクロヘキシルアラニン、D-ロイシン、L-フルオレニルアラニン、またはL-ヒスチジンの側鎖ではなく、
Fが、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、L-シトルリンもしくはL-カナバニンの側鎖またはそれらの生物学的等価物であり、
X1が、-(CH2)nNH-または(CH2)nS-(式中、nは1から4の整数である)、-(CH2)2O-、-(CH2)3O、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2COCHRNH-または-CH2-CHCOCHRNH-(式中、Rは任意の通常のまたは通常でないアミノ酸の側鎖である)である、
請求項37から40のいずれか一項に記載の使用。
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KR20200020727A (ko) * | 2017-06-23 | 2020-02-26 | 인플라알엑스 게엠베하 | C5a 활성의 억제제를 사용한 염증 질병의 치료 |
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528114A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | マイクロメット アーゲー | インターフェロンγシグナル伝達経路のモジュレータの同定および再狭窄治療におけるそれらの使用 |
WO2005010030A2 (de) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Jerini Ag | C5a-REZEPTOR-ANTAGONISTEN |
JP2005515973A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-06-02 | ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド | Gタンパク質結合受容体アンタゴニストとしての環状ペプチド |
JP2005529872A (ja) * | 2002-04-08 | 2005-10-06 | プロミクス・プロプライエタリー・リミテッド | 線維症の処置におけるC5a受容体アンタゴニストの使用 |
JP2005530719A (ja) * | 2002-03-29 | 2005-10-13 | ニューロジェン コーポレーション | 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法 |
US20060067935A1 (en) * | 2002-10-30 | 2006-03-30 | Jayakrishna Ambati | Compositions and methods for inhibiting drusen complement components C3a and C5a for the treatment of age-related macular degeneration |
JP2006516978A (ja) * | 2003-01-09 | 2006-07-13 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 急性心筋梗塞に関係する死亡率を減少させる方法 |
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JP2003528114A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | マイクロメット アーゲー | インターフェロンγシグナル伝達経路のモジュレータの同定および再狭窄治療におけるそれらの使用 |
JP2005515973A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-06-02 | ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド | Gタンパク質結合受容体アンタゴニストとしての環状ペプチド |
JP2005530719A (ja) * | 2002-03-29 | 2005-10-13 | ニューロジェン コーポレーション | 病原性炎症要素を有する状態の治療のための組み合わせ療法 |
JP2005529872A (ja) * | 2002-04-08 | 2005-10-06 | プロミクス・プロプライエタリー・リミテッド | 線維症の処置におけるC5a受容体アンタゴニストの使用 |
US20060067935A1 (en) * | 2002-10-30 | 2006-03-30 | Jayakrishna Ambati | Compositions and methods for inhibiting drusen complement components C3a and C5a for the treatment of age-related macular degeneration |
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WO2005010030A2 (de) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Jerini Ag | C5a-REZEPTOR-ANTAGONISTEN |
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