JP2009542358A - 可撓性生体吸収性止血性の充填材及びステント - Google Patents

Abstract

本発明は、止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体を提供する。該発泡体は、カルボキシメチルセルロース懸濁液から形成される。
【選択図】なし

Description

本発明は、概して、生体吸収性の充填材及びステントの分野に関し、より詳しくは、止血特性を有する、術後の使用又は薬物送逹での使用に有用な可撓性生体吸収性発泡体に関する。

医療及び手術の分野において、組織を引き離しておくために、又は接着を防止するために、様々な種類の無菌の充填材及びステントが使用されている。そのような用途は、鼻腔用充填材及び鼻腔洞用ステント；内耳手術、鼓室形成術、外骨腫症、眼窩減圧術のための充填材；並びに、様々な開口部再狭窄防止用途を包含するが、それらに限定されない。タンポン、包帯のようなパーソナル用途もまた、無菌充填材料を含んでいる。

そのような充填材及びステントは、ガーゼ、微小繊維、タンポンのような非繊維拡大性充填材などから作られてきた。吸収性の充填材及びステントデバイスも開発されてきた。そのような充填材料は、典型的には、様々な体液及び結合組織の中に見出だされる天然に存在するムコ多糖であるヒアルロン酸（ＨＡ）又はヒアルロン酸塩を含んでいる。かくしてヒアルロン酸は生体適合性である。それは、組織の接触と接着形成とを防止するための外科補助用品として使用されるように適合されてきた。架橋が幾分不溶性のヒアルロン酸材料を作り上げてきた。更に、多糖類等、特にメチルセルロース系材料など、の他の生体適合性材料は、ヒアルロン酸と組み合わされて、吸収性であるが不溶性でもあり、そして、それらがゲルに溶解して生体組織により吸収される前により長い生体内滞留時間を有するところの、充填材料をもたらしてきた。これらの材料は、流体吸収能力をも増大させきた。

コラーゲンも、医療分野で使用されるものとして知られている。それは、結合組織の主要タンパク質構成成分であり、縫合糸、移植片及び外科的プロテーゼのような医療用途並びに外科的用途に広く使用されている。典型的な供給源には、子ウシ皮、ウシアキレス腱、ウシ骨、ブタ組織、ヒト死体組織、及びラット尾が含まれる。コラーゲンは、動物性タンパク質として、妥当な水準まで架橋された場合でも、生体吸収性である。コラーゲンは、粉末及び原線維を包含する様々な形態でも水溶液でも入手できる。コラーゲンは、不溶性形態でも可溶性形態でも提供されることができる。

今回、充填用途、術後用途及び他の医療用途のための可撓性生体吸収性発泡体であって、止血特性と約１４日間の吸収時間（生体内滞留時間としても知られる）とを有する発泡体を作り得ることが見出だされた。その発泡体は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から形成される。

本発明は、止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体を提供する。更に詳しくは、本発明は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含んでなる止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体を提供する。この発泡体は、好ましくは、主としてカルボキシメチルセルロースから形成される。

一態様において、本発明は、本質的にカルボキシメチルセルロースから成る止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体を提供する。
別の態様において、本発明は、１００％のカルボキシメチルセルロースから成る止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体を提供する。

本発明は、患者の２つの組織表面の間に挿入されて出血を制御し且つ接着を防止するように意図されるステントである医療デバイスも提供する。その医療デバイスは、眼孔、耳孔、鼻孔、咽喉開口部、肛門外口若しくは膣口のような体腔及び／又は体開口部の中に挿入されるように意図されているステントであってもよい。

本発明の一態様は、薬物と、本質的にカルボキシメチルセルロースから成る止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体とを含んでなる体内に移植するための薬物送逹及び放出デバイスも提供する。

別の態様において、本発明は、１００％のカルボキシメチルセルロースから成る止血特性を有するカルボキシメチルセルロース可撓性生体吸収性発泡体を含んでなる医療デバイスである。

別の態様において、本発明は、止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体の製造方法であって、
ａ）カルボキシメチルセルロース成分を提供する工程、
ｂ）水と混合して懸濁液を形成する工程、
ｃ）該カルボキシメチルセルロースを０℃又はそれ以下で凍結させて凍結乾燥する工程、
ｄ）乾熱により前記カルボキシメチルセルロースを架橋及び無菌化して可撓性架橋生成物を形成する工程、
を含んでなる方法を提供する。

別の態様においては、発泡体は、γ線又は電子線照射の使用によって架橋及び／又は無菌化されることができる。
これらの用語は、本出願書類で用いられるとき、次の意味を持つ。

１．本明細書で用いられる用語「生体吸収性」は、体によって吸収されることが可能であることを意味する。
２．用語「止血用具」は、流血を停止させるデバイス又は材料を意味する。

３．用語「ステント」は、組織を引き離し、そのように引き離された位置に保持するために使用される材料又はデバイスを意味する。
４．用語「凍結乾燥する」は、凍結して乾燥することを意味する。

５．用語「吸収時間」及び「生体内滞留時間」は、互換的に用いられ、体の中に挿入されるときと、その材料が実質的に完全に組織の中に吸収されてしまうときの間の時間をいう。

６．本明細書で用いられる用語「接着」は、長期間の間密接に接触している組織が一つに結着することをいう。
７．用語「無水熱架橋」は、材料に高温及び／又は低圧を加えることによって達成される架橋を意味する。

次の詳細な説明は、一定の態様を説明するが、限定的な意味に解釈されるべきではない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって決まる。
本発明で提供される生体吸収性止血性充填材は、少量の出血と接着防止とが重要である用途を含む手術又は医療の分野において無菌の充填材及び／又はステントが通常に使用されるいかなるやり方でも使用され得る。そのような用途は、鼻腔用充填材及び鼻腔洞用ステント、内耳手術、鼓室形成術、外骨腫症、眼窩減圧術のための充填材、並びに、様々な開口部再狭窄防止用途をも包含するが、それらに限定されない。本充填材料は、ヒト又は哺乳動物のための単一又は組合せ薬剤の送逹系として使用されることもできる。

本発明の生体吸収性発泡体は、主としてカルボキシメチルセルロースから形成される。カルボキシメチルセルロースは、ポリアニオン系多糖類、即ち、１を越える負荷電基を含有する多糖類である。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、セルロースとアルカリ及びクロロ酢酸との反応によって形成されるセルロースの誘導体である。ＣＭＣの構造は、セルロースのβ−(１→４)−Ｄ−グルコピラノースポリマーに基づいている。異なる調製物は、異なる置換度を有し得るが、一般に、モノマー単位当り０．６〜０．９５誘導価の範囲である。カルボキシメチルセルロースは、可撓性であり且つ軟質であり、体腔内部における取扱いと輪郭調整（contouring）とが容易であり、しかも、体腔の内側又は処置された生体組織中に接着が形成されるのを防止するのに必要な水和度と拡大度とを示す。カルボキシメチルセルロースは、その原寸の少なくとも約１５０％まで、好ましくはその原寸の少なくとも約２００％まで拡大する。

一態様において、本発明の生体吸収性発泡体は、１００％のカルボキシメチルセルロースから形成される。
本発明の可撓性発泡体の生体内滞留時間は、典型的には、約１４日である。多くの用途において、本発泡体の望ましい態様は、約３日〜約１４日の生体内滞留時間を有する。生体内滞留時間は、カルボキシメチルセルロース発泡体を形成するとき、使用する溶液の濃度を制御することにより、並びに、架橋及び／又は鎖切断の量を制御することにより、望み通りに変動させることができる。

本発明の発泡体は、水懸濁液の形成を含む方法によって形成される。その懸濁液は、慣用的な混合機で大きい集塊を注意深く除去しながら懸濁するまで混合することによって形成される。懸濁液は、典型的には、約０．２５分／リットル〜約３．０分／リットルの剪断速度、及び処理効率を得るため約７,０００ｒｐｍ〜約１０,０００ｒｐｍの速度で混合される。その懸濁液は、次いで、一連の穴を有する凍結乾燥用トレーの中に計り込まれる。典型的なトレーは、通常、約６．０ｃｍ×１．５ｃｍ×１．０ｃｍの穴を有する。懸濁溶液は、次いで、水の凍結温度よりも低い、即ち、０℃より低い温度で真空条件を含む周知の手順を用いて固体発泡体ブロックへと凍結乾燥される。０℃に到達した後、温度は更に時間をかけて低下され、例えば、２、３度だけ低下させられてから、その低い温度に一定時間維持され、次いで、再び低下させられる、といったサイクルに付される。最終的に、温度は、約−４５℃の最低温度に到達され、そこで凍結乾燥を完結するのに必要な時間、例えば、少なくとも約１０時間、そして多分２４〜３０時間も維持される。凍結乾燥の乾燥は、約１０〜約５００ｍｍＨｇの範囲の真空設定点で行う。一プロセスにおいて、真空設定点は約７５ｍｍＨｇであり、温度は制御された方法で上昇される。一プロセスにおいて、温度は０℃で少なくとも約２時間から約６時間まで維持され、次いで、少なくとも約２５℃まで約４時間〜約４０時間で上昇される。

凍結乾燥が完結したら、発泡体はいつでも架橋される状態にある。架橋は、無水熱架橋によって、又は、化学架橋剤に暴露することによって達成することができる。無水熱架橋において、発泡体は、架橋が起こる温度で含水率が典型的には約１％未満まで低下するように無水化される。その生成物は、架橋が起こるまで高温及び／又は真空条件に付される。そのような条件の有用な組合せには、少なくとも約１０^−５ｍｍＨｇの真空、及び少なくとも約３５℃の温度が含まれる。真空が使用されない場合、当然ながら非常に高い温度、例えば、７５℃を超える温度が必要である。それら条件は、所望の分子量が達成されるまで少なくとも約１０時間、典型的には約２４時間維持される。

効果的な架橋は、約１１５℃〜約１２５℃の温度に約３〜約４時間暴露することによって達成されることができる。無菌化は、典型的には１６０℃に約３〜約４時間暴露した後、又は、約１２５℃の温度に約２４時間〜約４０時間暴露した後に起こる。

化学架橋が望ましい場合、有用な化学架橋剤には、アルデヒド、例えば、ホルムアルデヒド蒸気、が含まれ、それを凍結乾燥された発泡体の入っている容器又は室の中に送り込み、次いで、少なくとも約２時間、好ましくは少なくとも約５時間、その発泡体に接触させることによって使用されることができる。所望の暴露時間が終了した後、架橋剤は、容器又は室から排出される。

本発明の生体吸収性発泡体は、湿潤状態でも乾燥状態でも容易に取り扱うことができ、圧搾することが可能であり、及び／又は、要求される大きさに切断されることができる。本発泡体は、必要とされる創傷又は体腔の輪郭に合わせられるので、機械的止血／化学的止血を提供し、並びに、接着を防止し、そして、膨らみ（swelling）及び浮腫（edema）を最小限に抑える。

好ましい態様を説明する目的で、具体的態様を例示し説明してきたが、同一目的を達成するように計算された多種多様な代替物及び／又は同等の手段が、本発明の範囲から逸脱することなく、ここまで示されそして説明された本具体的態様に置き換え得ることが、当業者により理解されるであろう。化学、機械、生物医学及び生体材料技術分野における当業者は、本発明が多種多様な態様で実施され得ることを容易に理解するであろう。この出願は、本明細書で説明された好ましい態様のいかなる脚色又は変形もカバーするように意図されている。したがって、この発明が特許請求の範囲及びその均等物によってのみ限定されるということが、明らかに意図されている。

Claims (24)

1. 本質的にカルボキシメチルセルロースから成る止血特性を有する可撓性生体吸収性発泡体。
2. 請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記可撓性生体吸収性発泡体がカルボキシメチルセルロースから成る発泡体。
3. 請求項２に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記可撓性生体吸収性発泡体が１００％のカルボキシメチルセルロース懸濁物から形成される発泡体。
4. 請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記カルボキシメチルセルロース発泡体がその原寸の少なくとも約１５０％まで拡大する発泡体。
5. 請求項４に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記カルボキシメチルセルロース発泡体がその原寸の少なくとも約２００％まで拡大する発泡体。
6. 約３日〜約１４日の範囲の生体内滞留時間を有する請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体。
7. 請求項６に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記生体内滞留時間が約３日〜約８日である発泡体。
8. 請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、懸濁液が、約０．２５分／リットル〜約３．０分／リットルの剪断速度と約７,０００ｒｐｍ〜約１０,０００ｒｐｍで前記カルボキシメチルセルロースから形成される発泡体。
9. 請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記発泡体が約１１５℃〜約１２５℃の温度で約３時間〜約４時間で無水熱架橋される発泡体。
10. 請求項９に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記発泡体が約１４５℃〜約１６０℃の温度で約３時間〜約４時間で無水熱無菌化される発泡体。
11. 請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記発泡体が約１２５℃〜約１４５℃の温度で約２４時間〜約４０時間で無水熱架橋と無水熱無菌化される発泡体。
12. 請求項１１に記載の可撓性生体吸収性発泡体であって、前記発泡体がγ線又は電子線の照射によって無菌化されかつ分子鎖切断が行われる発泡体。
13. 請求項１２に記載の医療デバイスであって、前記生体吸収性発泡体が本質的にカルボキシメチルセルロースから成る医療デバイス。
14. 請求項１２に記載の医療デバイスであって、前記生体吸収性発泡体が１００％のカルボキシメチルセルロースから成る医療デバイス。
15. 請求項１２に記載の医療デバイスであって、前記発泡体が約３日〜約１４日の生体内滞留時間を有している医療デバイス。
16. 請求項１２に記載の医療デバイスであって、前記デバイスが、出血を制御し且つ接着を防止するために、体腔若しくは体開口部の中に挿入され又は患者の向き合った別個の組織表面に挿入されるように意図されたステントである医療デバイス。
17. 請求項１６に記載の医療デバイスであって、前記ステントが、鼻腔／副鼻腔、耳腔、頭蓋腔、胸腔、腹腔又は骨盤腔の中に挿入されるように意図された医療デバイス。
18. 請求項１７に記載の医療デバイスであって、前記ステントが、眼、耳、鼻又は咽喉の中に挿入されるように意図された医療デバイス。
19. 薬物と、請求項１に記載の可撓性生体吸収性発泡体とを含んでなる、体内に移植するための薬物送逹デバイス。
20. 請求項１９に記載の薬物送逹デバイスであって、前記発泡体が１００％のカルボキシメチルセルロース懸濁液から形成される薬物送逹デバイス。
21. 可撓性生体吸収性発泡体の製造方法であって、
    ａ）カルボキシメチルセルロース成分を提供する工程、
    ｂ）前記カルボキシメチルセルロース成分を水と混合して懸濁液を形成する工程、
    ｃ）該ブレンド物を０℃又はそれ以下で凍結させて凍結乾燥する工程、
    ｄ）乾熱で架橋及び無菌化を行って架橋生成物を形成する工程
    を含んでなる方法。
22. 可撓性生体吸収性発泡体の製造方法であって、
    ａ）カルボキシメチルセルロース成分を提供する工程、
    ｂ）前記カルボキシメチルセルロース成分を水と混合して懸濁液を形成する工程、
    ｃ）該ブレンド物を０℃又はそれ以下で凍結させて凍結乾燥する工程、
    ｄ）架橋して架橋生成物を形成する工程、及び
    ｅ）γ線又は電子線の照射によって前記生成物の無菌化と鎖切断を行う工程
    を含んでなる方法。
23. 請求項２１に記載の可撓性生体吸収性発泡体の製造方法であって、前記凍結乾燥が約−４０℃以下で行われる方法。
24. 請求項１２に記載の可撓性生体吸収性発泡体の製造方法であって、滞留時間が約３日〜約１４日の範囲である方法。