JP2009539820A - レプトマイシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明によるレプトマイシン誘導体は、細胞結合剤へ誘導体を結合することのできる結合基を含む。
RaおよびRa’は、Hまたは−Alkであり、好ましくは、Raは−Alk、好ましくは、メチルであり、Ra’はHであり;
R17は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルで場合により置換されたアルキルであり、好ましくは、R17はアルキル、より好ましくは、メチルまたはエチルであり;
R9は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルで場合により置換されたアルキルであり、好ましくは、R9はアルキル、より好ましくは、メチルであり;
Xは、−O−または−NR−であり、好ましくは、Xは−NR−であり;
Yは、−U−、−NR−U−、−O−U−、−NR−CO−U−、−U−NR−CO−、−U−CO−、−CO−U−であり、好ましくは、Xが−O−である場合、Yは−U−、−NR−U−、−U−NR−CO−であり;(ここで、Uは、直鎖または分枝−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−、−(OCH2CH2)m−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−Alk−、−(OCH2CH2)m−、−シクロアルキル−、−複素環−、−シクロアルキル−Alk−、−Alk−シクロアルキル−、−複素環−Alk−、−Alk−複素環−から選択され、mは、1から2000から選択される整数であり、好ましくはUは直鎖または分枝−Alk−である。)、
Zは−Alk−であり、
nは0または1であり、好ましくはnは0であり、
Tは、H、(Ac、R1またはSR1等の)チオール保護基を表し(ここで、R1は、H、メチル、Alk、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは複素環を表す。)、あるいはTは、
R、R’は同じか異なり、Hまたはアルキルであり、
Alkは、直鎖または分枝アルキルを表し、好ましくは、Alkは、−(CH2−q(CH3)q)p−(ここで、pは1から10の整数を表し;qは0から2の整数を表す。)を表し;好ましくは、Alkは、−(CH2)−ou−C(CH3)2−を表す。]を有し、
または薬剤として許容されるその塩、水和物、または水和した塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体である。
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
ビス−[(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプトエチル)−アミド]
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルジスルファニル−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−2−メチル−プロピル)−アミド
または薬剤として許容されるその塩、水和物、または水和した塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体から選択されてもよい。
HX−Y−(Z)n−S−S−(Z)n−XH (IV)
の相当する化合物とを、HOBT等のラセミ化を抑えるための試薬を含む通常のカップリング試薬および/またはアミドもしくはエステル形成に対してカルボン酸を活性化するために使用される脱水剤、例えば、DIC、DCC等の存在下で反応させることにより調製されてもよい。
細胞結合剤としては、現在知られている、または知られることになる任意の種類であってもよく、ペプチドおよび非ペプチドが挙げられる。一般的に、これらは、抗体(特に、モノクローナル抗体)、または少なくとも1つの結合部位を含む抗体のフラグメント、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、栄養素輸送分子(トランスフェリン等)、あるいは任意の他の細胞結合分子または物質であることができる。
モノクローナル抗体;
単鎖抗体;
抗体のフラグメント、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv等(Parham、131 J.Immunol.2895−2902頁(1983年);Spring et al.、113 J.Immunol.470−478頁(1974年);Nisonoff et al.、89 Arch.Biochem.Biophys.230−244頁(1960年));
インターフェロン;
ペプチド;
リンフォカイン、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6等;
ホルモン、例えば、インスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)等、ステロイドホルモン、例えば、アンドロゲンおよびエストロゲン等;
成長因子およびコロニー刺激因子、例えば、EGF、TGFα、インスリン様成長因子(IGF−I、IGF−II)G−CSF、M−CSFおよびGM−CSF(Burgess、5 Immunology Today 155−158頁(1984年));
ビタミン、例えば、葉酸等、および
トランスフェリン(O’Keefe et al.、260 J.Biol.Chem.932−937頁(1985年))が挙げられる。
誘導体および細胞結合剤の複合体は、現在知られているまたは後に開発される任意の技法を使用して形成することができる。一般的に、本発明の複合体の調製方法は、本発明のレプトマイシン誘導体と細胞結合剤とを、誘導体および細胞結合剤の結合基に対して反応性の官能基を含む試薬の存在下で、誘導体および細胞結合剤が前記結合基を含むリンカーを介して一緒に結合されるように反応させる工程を含む。好ましくは、前記リンカーはスルフィドまたはジスルフィド結合を含む。
本発明のレプトマイシン誘導体および細胞結合剤とのこの複合体の細胞毒性は、保護基の開裂および活性薬剤への転換後に測定することができる。NamalwaおよびHL60等の非接着性細胞系に対する細胞毒性は、Goldmacher et al.、135、J.Immunol.、3648−3651頁(1985年)に記載されているように、細胞増殖曲線の逆外挿法で測定することができる。A−375およびSCaBER等の接着性細胞系に対するこれらの化合物の細胞毒性は、Goldmacher et al.、102、J.Cell Biol.、1312−1319頁(1986年)に記載されているクローン原性アッセイで決定することができる。
本発明は、また、
(a)細胞結合剤へ結合した上述のレプトマイシン誘導体の1つまたは複数の細胞毒性量、および
(b)薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤
を含む、選択された細胞集団の成長を阻害するための治療剤を提供する。
融点は、電熱装置を使用して測定したが補正はされていない。NMRスペクトルは、Bruker AVANCE 400(400MHz)分光計で記録した。化学シフトは、国際基準としてTMSに関してppmで報告される。質量スペクトルは、Bruker Esquire 3000系を使用して得た。紫外線スペクトルは、Hitachi U1200分光光度計で記録した。HPLCは、Beckman Coulter系 GOLD 168可変波長検出器およびWaters RADIALPAK(逆相C−18カラム)を備えたBeckman Coulter GOLD 125系を使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、Analtech GFシリカゲルTLCプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはBaker社製であった。テトラヒドロフランは、金属ナトリウムで蒸留により乾燥した。ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミドは、減圧下で水素化カルシウムで蒸留により乾燥した。使用されたすべての他の溶媒は試薬級またはHPLC級であった。
質量分光分析を次の通り行った:
EI−CI分析:直接導入(DCI=フィラメント上のサンプル堆積物)
質量分光計 Finnigan SSQ7000;質量範囲 m/z=29−900;電子エネルギー 70eV;線源温度 70℃;反応体ガス Clアンモニア性;EI=電子衝突によりイオン化;CI=化学的イオン化。
LC−MS−DAD−ELSD:
MS:Waters−Micromass ZQ;LC:Agilent HP 1100;LCカラム Xbridge Waters C18、3×50mm、2.5μm;溶出液:勾配水(0.1%ギ酸を伴う)+アセトニトリル;UV:DAD(λ=200−400nm)。
質量スペクトル:
CI:m/z=617:[M+NH4]+:m/z=600:[M+H]+
次の化学シフト(ppmでのδ)、溶媒としてクロロホルム中で、303Kの温度で7.27でのd1(CDCl3−d1)参照で、BRUKER AVANCE DMX−600の分光計で得た600MHzでの1H NMRスペクトル:0.79(d,J=6.5Hz,3H);0.97(d,J=7.0Hz,3H);1.07(d,J=7.0Hz,3H);1.12(d,J=7.0Hz,3H);1.15(d,J=7.5Hz,3H);1.71(m,1H);1.81(s,3H);1.82(m:部分マスク,1H);1.83(s,3H);2.08(m,2H);2.11(s,3H);2.13(s,3H);2.15(dd,J=6.5および13.5Hz,1H);2.45(m 広幅,1H);2.53(m,1H);2.66(t,J=6.5Hz,2H);2.70(m,1H);2.82(m,1H);3.50(q,J=6.5Hz,2H);3.61(m,1H);3.65(m,1H);5.01(dd,J=4.5および7.5Hz,1H);5.09(d,J=10.0Hz,1H);5.26(d,J=10.0Hz,1H);5.55から5.66(m,2H);5.69(dd,J=7.5および16.0Hz,1H);5.97(t 広幅,J=6.5Hz,1H);6.00(d,J=10.0Hz,1H);6.02(d,J=15.5Hz,1H);6.75(d,J=16.0Hz,1H);6.95(dd,J=6.0および10.0Hz,1H)。
質量スペクトル:
ES+:m/z=1167:[M+H]+
ES−:m/z=1211:[M−H+HCOOH]−
質量スペクトル:
ES+:m/z=586:[M+H]+
ES−:m/z=630:[M−H+HCOOH]−
次の化学シフト(ppmでのδ)、溶媒としてクロロホルム中で、303Kの温度で7.27でのd1(CDCl3−d1)参照で、BRUKER AVANCE DRX−400の分光計で得た400MHzでの1H NMRスペクトル:0.80(d,J=6.5Hz,3H);0.98(d,J=6.5Hz,3H);1.08(d,J=7.5Hz,3H);1.14(d,J=6.5Hz,3H);1.16(d,J=7.0Hz,3H);1.72(m,1H);1.80から1.87(mがマスク,1H);1.82(s,3H);1.84(s,3H);2.09(m,2H);2.11(s,3H);2.16(dd,J=6.5および13.5Hz,1H);2.54(m,1H);2.65から2.74(m,3H);2.83(m,1H);3.48(q,J=6.5Hz,2H);3.60から3.70(m,2H);5.00(dd,J=4.0および7.0Hz,1H);5.10(d,J=10.5Hz,1H);5.27(d,J=10.5Hz,1H);5.58(s,1H);5.60(td:部分マスク,J=7.5および15.5Hz,1H);5.70(dd,J=7.0および15.5Hz,1H);5.96から6.06(m,3H);6.75(d 広幅,J=15.5Hz,1H);6.97(dd,J=6.0および10.0Hz,1H)。
質量スペクトル:
ES+:m/z=632:[M+H]+
ES−:m/z=630:[M−H]−;m/z=676:[M−H+HCOOH]−
次の化学シフト(ppmでのδ)、溶媒としてクロロホルム中で、303Kの温度で7.27でのd1(CDCl3−d1)参照で、BRUKER AVANCE DRX−400の分光計で得た400MHzでの1H NMRスペクトル:0.81(d,J=6.5Hz,3H);0.98(d,J=6.5Hz,3H);1.08(d,J=7.5Hz,3H);1.14(d,J=6.5Hz,3H);1.16(d,J=7.0Hz,3H);1.72(m,1H);1.79から1.86(m,1H);1.82(s,3H);1.84(s,3H);2.09(m,2H);2.11(s 広幅,3H);2.15(dd,J=5.5および13.5Hz,1H);2.35(s 広幅,1H);2.43(m,3H);2.54(m,1H);2.70(m,1H);2.83(m,1H);2.86(t,J=6.5Hz,2H);3.59から3.70(m,4H);5.01(dd,J=4.0および7.0Hz,1H);5.11(d,J=10.0Hz,1H);5.27(d,J=10.0Hz,1H);5.56(s,1H);5.60(td:部分マスク,J=7.5および15.5Hz,1H);5.70(dd,J=7.0および15.5Hz,1H);5.93(t,J=6.0Hz,1H);6.00(d,J=10.0Hz,1H);6.02(d,J=15.5Hz,1H);6.75(d,J=15.5Hz,1H);6.96(dd,J=6.0および10.0Hz,1H)。
質量スペクトル:
ES+:m/z=660:[M+H]+
ES−:m/z=658:[M−H]−;m/z=704:[M−H+HCOOH]−
次の化学シフト(ppmでのδ)、溶媒としてクロロホルム中で、303Kの温度で7.27でのd1(CDCl3−d1)参照で、BRUKER AVANCE DRX−400の分光計で得た400MHzでの1H NMRスペクトル:0.80(d,J=6.5Hz,3H);0.97(d,J=6.5Hz,3H);1.08(d,J=7.5Hz,3H);1.14(d,J=6.5Hz,3H);1.16(d,J=7.0Hz,3H);1.32(s,6H);1.72(m,1H);1.82(s,3H);1.83(mがマスク,1H);1.84(s,3H);2.08(m,2H);2.11(s 広幅,3H);2.15(dd,J=6.5および13.5Hz,1H);2.43(s,3H);2.54(m,1H);2.70(m,1H);2.83(m,1H);3.45(d,J=6.0Hz,2H);3.59から3.69(m,2H);5.00(dd,J=4.0および7.0Hz,1H);5.10(d,J=10.5Hz,1H);5.26(d,J=10.0Hz,1H);5.54から5.64(m,2H);5.70(dd,J=7.0および15.5Hz,1H);5.83(t,J=6.0Hz,1H);6.00(d,J=10.5Hz,1H);6.02(d,J=15.5Hz,1H);6.75(d,J=15.5Hz,1H);6.96(dd,J=6.5および10.5Hz,1H)。
質量スペクトル:
ES+:m/z=614:[M+H]+
ES−:m/z=612:[M−H]−;m/z=658:[M−H+HCOOH]−
次の化学シフト(ppmでのδ)、溶媒としてクロロホルム中で、303Kの温度で7.27でのd1(CDCl3−d1)参照で、BRUKER AVANCE DRX−500の分光計で得た500MHzでの1H NMRスペクトル:0.80(d,J=6.5Hz,3H);0.97(d,J=6.5Hz,3H);1.07(d,J=7.5Hz,3H);1.13(d,J=6.5Hz,3H);1.16(d,J=6.5Hz,3H);1.38(s,6H);1.72(m,1H);1.82(s,3H);1.84(s,3H);1.85(m:部分マスク,1H);2.09(m,2H);2.11(s,3H);2.17(dd,J=6.5および13.5Hz,1H);2.54(m,1H);2.70(m,1H);2.83(m,1H);3.38(d,J=6.5Hz,2H);3.61から3.70(m,2H);5.01(dd,J=4.0および7.0Hz,1H);5.09(d,J=10.0Hz,1H);5.26(d,J=10.0Hz,1H);5.59(dt:部分マスク,J=7.5および15.5Hz,1H);5.63(s,1H);5.69(dd,J=7.0および15.5Hz,1H);6.00(d,J=10.0Hz,1H);6.02(d,J=15.5Hz,1H);6.04(t:部分マスク,J=6.5Hz,1H);6.75(d,J=15.5Hz,1H);6.97(dd,J=6.0および10.0Hz,1H)。
抗−結腸癌抗体huC242とレプトマイシン誘導体の結合:
抗−CD19抗体(ヒト化B4抗体)とレプトマイシンとの複合体を、ジスルフィドおよび非開裂性チオエーテルリンカーで調製した。最初のサンプル(−S−S−リンカー)は、ジスルフィドリンカーのSSNPB(N−スルホスクシンイミジル4−(5−ニトロ−2−ピリジル−ジチオ)ブタノエート)を介して実施例6の化合物へ結合した抗−CD19(huB4)抗体から成った。第2のサンプルは、マレイミドリンカーのSMCC(N−スクシンイミジル4−(マレイミド−メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)を介して実施例6の化合物へ結合したhuB4抗体から成った。
WST−生存可能性分析によるRamos(CD19抗原−陽性)およびHL60(抗原陰性)癌細胞についてのhuB4−SSNPB−実施例6のレプトマイシン複合体の細胞毒性評価は、それぞれに、1.4×10−9Mおよび4.2×10−9MのIC50値を示し、したがって、レプトマイシン−抗体複合体の抗原−特異性細胞毒性活性を証明した。
Claims (25)
- レプトマイシン誘導体を細胞結合剤へ結合することのできる結合基を含むレプトマイシン誘導体。
- 前記結合基が、チオール、スルフィドまたはジスルフィド結合を含む、請求項1に記載のレプトマイシン誘導体。
- 式(I):
RaおよびRa’は、Hまたは−Alkであり、
R17は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルで場合により置換されたアルキルであり、
R9は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルで場合により置換されたアルキルであり、
Xは、−O−または−NR−であり、
Yは、−U−、−NR−U−、−O−U−、−NR−CO−U−、−U−NR−CO−、−U−CO−、−CO−U−であり(ここで、Uは、−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−、−(OCH2CH2)m−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−Alk−、−(OCH2CH2)m−、−シクロアルキル−、−複素環−、−シクロアルキル−Alk−、−Alk−シクロアルキル−、−複素環−Alk−、−Alk−複素環−から選択され、mは、1から2000から選択される整数である。)、
Zは−Alk−であり、
nは0または1であり、
Tは、H、(Ac、R1またはSR1等の)チオール保護基を表し(ここで、R1は、H、メチル、Alk、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは複素環を表す。)、あるいはTは、
R、R’は同じか異なり、Hまたはアルキルであり、
Alkは、直鎖または分枝アルキルを表す。]を有する請求項1または2に記載のレプトマイシン誘導体、
または薬剤として許容されるその塩、水和物、または水和した塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体。 - Raが−Alkであり、Ra’がHである、請求項3に記載のレプトマイシン誘導体。
- R17がアルキルである、請求項3または4に記載のレプトマイシン誘導体。
- R9がアルキルである、請求項3、4または5に記載のレプトマイシン誘導体。
- Xが−NRである、請求項3から6のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。
- Yが−Uである、請求項3から7のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。
- Uが−Alkである、請求項3から8のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。
- −Alk−が直鎖または分枝C1−C20アルキルである、請求項3から9のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。
- TがHまたはSR1(ここで、R1はAlkを表す。)である、請求項3から10のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。
- (2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
ビス−[(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプトエチル)−アミド]
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルジスルファニル−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−2−メチル−プロピル)−アミド
または薬剤として許容されるその塩、水和物、または水和した塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体。 - 前記結合基を含むリンカーを介して、請求項1から12のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体の1つまたは複数へ結合した細胞結合剤を含むレプトマイシン誘導体複合体。
- 前記細胞結合剤が抗体またはこのフラグメントである、請求項13に記載のレプトマイシン誘導体複合体。
- 前記リンカーが、−S−または−S−S−基を含む、請求項13または14に記載のレプトマイシン誘導体複合体。
- 前記リンカーが、チオール、スルフィドまたはジスルフィドに対して反応性の官能基へ結合した前記結合基を含む、請求項13、14または15に記載のレプトマイシン誘導体複合体。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- 請求項13から16のいずれか一項に記載の複合体および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
- 癌治療用医薬の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体の使用。
- 癌治療用医薬の調製のための、請求項13から16のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- TがS−R1である式(I)の相当する化合物を、ジスルフィド結合の還元剤の存在下で反応させる段階を含む、式(I)でTがHである、請求項3から12のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
- 式(II)の相当する化合物を、式(IV):
HX−Y−(Z)n−S−S−(Z)n−Y−XH (IV)
の相当する化合物と反応させる段階を含む、請求項3から12のいずれか一項に記載の二量体化合物の調製方法。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載のレプトマイシン誘導体を、前記誘導体の前記結合基に対して反応性の官能基を含む変性細胞結合剤と反応させて、前記誘導体および前記細胞結合剤とを、前記結合基を含む前記リンカーを介して一緒に結合させる段階を含む、請求項13から16に記載の複合体の調製方法。
- 前記誘導体の前記結合基に対して反応性の官能基を含む前記変性細胞結合剤が、前記細胞結合剤と、SMCC、SSNPB、LC−SMCC、SIAB、SIA、SBA、SBAPから選択される試薬との反応により得られる、請求項24に記載の方法。
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