JP2009538349A - アジリジニル−エポチロン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、以下の式X:
[式中、
Kは、−O−、−S−または−NR7−であり;
Aは−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
B1はヒドロキシルもしくはシアノであり、R1は水素であり、またはB1とR1は一緒になって二重結合を形成し;
R2、R3およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;またはR2とR3は、それらが結合している炭素と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリールまたは置換アリールであり;
R6は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6である]
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物を対象とする。
用語の定義
以下は、本明細書で使用した用語の定義である。本明細書の基または用語に提供した最初の定義は、別段の記載がない限り、個々にまたは別の基の部分として、本明細書にわたるその基または用語に適用される。
発明の代替の実施形態
[式中、
Kは、−O−、−S−または−NR7−であり;
Aは−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
B1はヒドロキシルもしくはシアノであり、R1は水素であり、またはB1とR1は一緒になって二重結合を形成し;
R2、R3およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;またはR2とR3は、それらが結合している炭素と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリールまたは置換アリールであり;
R6は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6である]
による立体特異性形態を有する化合物を含む。
[式中、
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素またはメチルであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は適宜置換された5員または6員ヘテロアリールである]
または上記の立体特異性の式X’を有する。
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素であり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は適宜置換された5員または6員ヘテロアリールである。
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素またはメチルであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、適宜置換されたチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルである。
[式中、
Kは、−O−、−S−または−NR7−であり;
Aは、−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
R6は水素またはメチルであり;
R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり、
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6である]
を有する化合物が提供される。
[式中、
Kは、−O−、−S−または−NR7−であり;
Aは−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
B1はヒドロキシルもしくはシアノであり、R1は水素であり、またはB1とR1は一緒になって二重結合を形成し;
R2、R3およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;またはR2とR3は、それらが結合している炭素と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリールまたは置換アリールであり;
R6は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6である]
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量で患者を治療することを特徴とする。
[式中、K、A、B1 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11 R12、R13およびmは、式Xの化合物について上記定義の通りである]
を有する化合物の治療有効量で患者を治療することを特徴とする。
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素またはメチルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は適宜置換された5員または6員ヘテロアリールである。
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素であり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は適宜置換された5員または6員ヘテロアリールである。
Kは−O−であり;
AはC2~4アルキレンであり;
B1は−OHであり;
R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6は水素またはメチルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、適宜置換されたチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルである。
有用性
[式中、
Vは、葉酸、またはその類似体もしくは誘導体であり;
Qは、O、SまたはNR7であり;
Mは解離可能なリンカーであり;
Kは、O、SまたはNR7aであり;
Aは−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
B1はヒドロキシルもしくはシアノであり、R1は水素であり、またはB1とR1は一緒になって二重結合を形成し;
R2、R3およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;またはR2とR3は、それらが結合している炭素と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリールまたは置換アリールであり;
R6は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6であり;
Tは、式:
R14は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり;
qは1から10であり;
R15、R16およびR17は、独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである]
のコンジュゲート化合物を形成してよい。
[式中、Vは葉酸受容体結合部分である]
のコンジュゲート化合物を形成してよい。例えば、Vは以下の式:
R20は、水素、アミノまたは低級アルキルであり;
R21は、水素、低級アルキルであり、またはR23とシクロアルキル基を形成し;
R22は、水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり;
R23は水素であり、またはR21とシクロアルキルを形成する]
を有してよい。好ましくは、Vは、
[式中、
Vは葉酸受容体結合部分であり;
RはHまたは低級アルキルであり;
Qは、O、SまたはNR7であり;
Mは以下の式を有する解離可能なリンカー
R14は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり;好ましくは、H、メチル、グアニジニルプロピル、−(CH2)1~2−CO2H、−CH2−SH、−CH2−OH、イミダゾリル(メチル)、アミノブチルおよび−CH(OH)−CH3から選択される基であり;より好ましくは、−C(=O)−OHまたは−NH−C(=NH)−NH2の1つで置換されたC1からC3アルキルであり;
qは1から10;好ましくは1から5であり;
R15、R16およびR17は、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
R18、R19、R31、R32、R33、R24、R25、R26、R27、R28およびR29はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり、あるいはR18とR19、R31とR32、R19とR31、R33とR24、R25とR26、R24とR25、またはR27とR28はいずれも一緒になって、シクロアルキルを形成してもよい]
を有する化合物を形成することができる。
の化合物に挿入できる−(CR8R9)−(CH2)m−Z−など、本明細書に挙げた任意の二価基について、その挿入は左から右へなされるべきである。例えば、Aが−(CR8R9)−(CH2)m−Z−と定義される以下の場合、以下の通り、メチレン基はKに結合し、Z基はアジリジニル環の窒素に結合している。
− 上掲のものを含む癌腫および/または膀胱、膵臓、胃、甲状腺および前立腺の癌腫;
− 急性リンパ球性白血病および急性リンパ芽球性白血病などの白血病、ならびにB細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫などのリンパ腫を含む、リンパ球系列の造血腫瘍;
− 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系列の造血腫瘍;
− 星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;
− 線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍;ならびに
− 黒色腫、色素性乾皮症、精上皮腫、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌および奇形癌を含む、その他の腫瘍。
アッセイ
クローン原性細胞生存アッセイ
インビトロMTS増殖/細胞毒性アッセイ
葉酸受容体アッセイ
動物および腫瘍
薬物治療および抗腫瘍効力評価
腫瘍の重さ=(長さ×幅2)÷2
TVDT=対照の腫瘍が目的のサイズに達する時間(日)の中央値−対照の腫瘍が目的のサイズの半分に達する時間(日)の中央値
および
Log(細胞死滅)=T−C÷(3.32×TVDT)
データの統計的評価は、Gehanの一般化Wilcoxon検定を使用して行った。
略語
CBZ−OSu=N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
FR=葉酸受容体
HOBt=n−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPCL=高速液体クロマトグラフィー
iPr−OHまたはIPA=イソプロピルアルコール
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量スペクトル
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeOH=メタノール
OTES=o−トリエチルシリル;
OMs=メシレート;
Ph=フェニル
Pd/C=炭素付パラジウム
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Py=ピリジル
RT=室温
Sat’d=飽和
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TLC=薄層クロマトグラフィー
TESCL=クロロトリエチルシラン
UV=紫外線。
調製方法
実施例
(実施例1)
葉酸複合エポチロン類似体
表1.12,13−アジリジニルエポチロンのインビトロ活性
1 4つの別個の実験から計算した平均IC50±SD
2 R/S比 = HCT116 IC50/HCT116VM46IC50
3 R/S比 = A2780 IC50/A2780Tax IC50
(実施例2)
化合物Jの調製
A.[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−7,11−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン
B.[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]−14−ブロモ−13−ヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,8−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−1−オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
C.[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14R*,16R*(E)]]−14−アジド−13−ヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,8−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−1−オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
D.[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]−14−アジド−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−13−[(4−ニトロベンゾイル)オキシ]−4,8−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−1−オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
E.[4S−[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]−14−アジド−13−ヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4,8−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−1−オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
F.[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−7,11−ビス[(トリエチルシリル)オキシ]−4−オキサ−17−アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの調製
G.[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−17−[2−ヒドロキシエチル]−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−オキサ−17−アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの調製
H.(S)−2−(4−((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチルアミノ)ベンズアミド)−5−((S)−3−カルボキシ−1−((S)−1−((S)−3−カルボキシ−1−((S)−1−カルボキシ−2−メルカプトエチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−5−オキソペンタン酸の調製
表2
カップリングステップ
N10−TFA−保護プテロイン酸の合成
切断工程:
脱保護工程:
HPLC精製条件:
I.2−((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−5,9−ジオキソ−4−オキサ−17−アザ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−17−イル)エチル2−(2−(ピリジン−2−イル)ジスルファニル)エチルカーボネートの調製
1.2−(2−(ピリジン−2−イル)ジスルファニル)エタノールの調製
2.ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル2−(2−(ピリジン−2−イル)ジスルファニル)エチルカーボネートの調製
3.2−((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−5,9−ジオキソ−4−オキサ−17−アザ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−17−イル)エチル2−(2−(ピリジン−2−イル)ジスルファニル)エチルカーボネートの調製
表3
* 各クロマトグラフィー精製により、いくらかの不純な(純度80〜90%)生成物と共に純粋な生成物が典型的には得られた。不純な生成物は、クロマトグラフィー精製のための次のバッチからの粗生成物と合わせた。バッチ#2および4では、クロマトグラフィー精製を2回行った。
J.(S)−2−(4−((2−アミノ−4−オキソ−3,4−ジヒドロプテリジン−6−イル)メチルアミノ)ベンズアミド)−5−((S)−3−カルボキシ−1−((S)−1−((S)−3−カルボキシ−1−((R)−1−カルボキシ−2−(2−(2−((2−((1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−5,9−ジオキソ−4−オキサ−17−アザ−ビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−17−イル)エトキシ)カルボニルオキシ)エチル)ジスルファニル)エチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−5−グアニジノ−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)−5−オキソペンタン酸の調製
分取HPLCパラメータ:
分析用HPLCパラメータ:
厳密な質量m/z(C67H92N16O22S3):
(実施例3)
化合物Jの代替の調製
3A.[4S,7R,8S,10R,9S,13R,16S]−4,8,13−トリヒドロキシ−14−ヨード−5,5,7,9−テトラメチル−16−[(E)−1−[2−メチルチアゾール−4−イル]プロプ−1−エン−2−イル]オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
3B.[1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−[(E)−1−[2−メチルチアゾール−4−イル]プロプ−1−エン−2−イル]−4,17−ジオキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの調製
HPLC:Phenomex Luna C8(2)3um、4.6×150mm、定組成、18分間、36%B、17分間、56%B、(移動相A=ACN:水(5:95)中0.01M NH4OAc、移動相B=ACN:水(95:5)中0.01M NH4OAc)、流速1.0mL/分、UV245、Rt=15.0分間。
3C/3D.(4S,7R,8S,9S,13R,14R,16S)−13−アジド−4,8,14−トリヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンおよび(4S,7R,8S,9S,13S,14S,16S)−14−アジド−4,8,13−トリヒドロキシ−5,5,7,9−テトラメチル−16−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)オキサシクロヘキサデカン−2,6−ジオンの調製
LC−MS:Phenomenex Luna C8(2)カラム:3μm、4.6×50mm。勾配:15分間、0%Bから100%B、10分間、次いで100%Bを5分間。移動相:A=CH3CN/H2O5:95中0.01M NH4OAc;B=CH3CN/H2O95:5中0.01M NH4OAc。流速:3.0mL/分。波長:UV250nm。保持時間=5.52分間。MS(ESI)(M+H)+=537.69
3E.(1S,3S,7S,10R,11S,12S16R)−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12−テトラメチル−3−((E)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−4−オキサ−17−アザビシクロ(14.1.0)ヘプタデカン−5,9−ジオンの調製
LC−MS:Phenomenex Luna C8(2)カラム:3μm、4.6×50mM。勾配:15分間、0%Bから100%B、10分間、次いで100%Bを5分間。移動相:A=CH3CN/H2O5:95中0.01M NH4OAc;B=CH3CN/H2O95:5中0.01M NH4OAc。流速:3.0mL/分。波長:UV250nm。保持時間=4.43分間。MS(ESI)(M+H)+=493.68
3G.[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7,11−ジヒドロキシ−17−[2−ヒドロキシエチル]−8,8,10,12−テトラメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−オキサ−17−アザビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオンの調製
Claims (11)
- 式X:
[式中、
Kは、−O−、−S−または−NR7−であり;
Aは−(CR8R9)−(CH2)m−Z−であり、ここで、Zは、−(CHR10)−、−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−OC(=O)−、−N(R11)C(=O)−、−SO2−または−N(R11)SO2−であり;
B1はヒドロキシルもしくはシアノであり、R1は水素であり、またはB1とR1は一緒になって二重結合を形成し;
R2、R3およびR5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;またはR2とR3は、それらが結合している炭素と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリールまたは置換アリールであり;
R6は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;
R7、R8、R9、R10およびR11 R12は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
R12は、H、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R13は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
mは0から6である]
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - Kが−O−であり;
AがC2~4アルキレンであり;
B1が−OHであり;
R2、R3、R4およびR5が、独立して、水素または低級アルキルであり;
R6が水素またはメチルであり;
R13が適宜置換された5員または6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R13が、適宜置換されたチアゾリル、ピリジルまたはオキサゾリルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1、2、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1、2、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- 患者の癌を治療する医薬品の調製における、請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか一項に記載の化合物を解離可能なリンカーにコンジュゲートしてコンジュゲート化合物を形成することを含む、標的薬物デリバリーのための医薬組成物を作製する方法。
- コンジュゲート化合物が葉酸結合部分を含む、請求項10に記載の方法。
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