JP2009536172A

JP2009536172A - Ｃｅｔｐ阻害剤としての二環式誘導体

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Publication number: JP2009536172A
Application number: JP2009508242A
Authority: JP
Inventors: 雅司岸田; 尚子松浦; 英智今瀬; 雪岩城; 一郎梅村; 修大森; 英治河原
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2006-05-10
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-10-08
Anticipated expiration: 2027-05-08
Also published as: PE20080066A1; JP4926241B2; CN101622242A; CN101622242B; RU2430917C2; GB0609268D0; RU2008148290A; BRPI0711384A2

Abstract

本発明は、新規な式（Ｉ）
【化１】

（全ての可変部は明細書に定義されている）
の化合物またはその医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＣＥＴＰが関与する疾患の処置または進行の遅延のための本発明の化合物の使用に関する。

Description

本発明は、遊離形または塩形の式（Ｉ）

〔式中、
環Ｂと縮合した環Ａは、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式基を意味し；
式中、Ａｒは置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味し；
Ｒ_１は要素−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）であり、各場合においてｍは整数０、１または２であるか、またはＲ_１はＺであり、
Ｒ_２は−ＣＮ、−ＯＲ_３、−ＣＯＲ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から成る群から選択され、各場合においてｍは整数０、１または２であるかまたは、Ｒ_２はＺであり；
Ｚは（ｉ）置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは置換もしくは非置換単環式シクロアルケニル、（ｉｉ）置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ_３は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル基において置換もしくは非置換シクロアルケニル−アルキル、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基、置換もしくは非置換ヘテロ環式基またはアリール基において置換もしくは非置換アラルキルを意味し；

Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルおよび置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキルを意味するか；またはＲ_４およびＲ_５は互いに独立して、置換もしくは非置換ヘテロ環式基の、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味し；
Ｒ_４とＲ_５は一体となって、置換もしくは非置換アルキレン、またはＯ、ＮＲ_３’もしくはＳで中断されている置換もしくは非置換アルキレンであり；Ｒ_３’はＲ_３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_３であり；そして
ここで、基Ｒ_４およびＲ_５がＲ_１に関係するとき、Ｒ_４およびＲ_５は水素を意味し；
ｍは整数０、１または２であり；
ＸはＣＲ_６またはＮであり、そしてＹはＮであるか；またはＸはＮであり、そしてＹはＣＲ_６であり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（ここで、ｍは各場合において整数０、１または２である）；アルカノイル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルであり；そして
ここで、置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルまたは置換アルキレンは、各々アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、シクロアルキル−アルキル、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基、置換もしくは非置換ヘテロ環式基、アリール基において置換もしくは非置換アラルキル、およびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
ここで、炭素環式芳香族性基またはヘテロ環式芳香族性基またはヘテロ環式基、アリール基における置換もしくは非置換アラルキル、ヘテロシクリル基における置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキル、または環ＡもしくはＡｒは、互いに独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）およびアルカノイル（ｍは各場合において整数０、１または２である）；および置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物またはその塩；これらの化合物の製造方法；これらの化合物の使用；および遊離形または塩形、とりわけ薬学的に許容される塩形の上記化合物（Ｉ）を含む医薬製剤に関する。

１つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の式（Ｉ）：

〔式中、
環Ｂと縮合した（annellated）環Ａは、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式芳香族性基を意味し；
式中、Ａｒは置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味し；
Ｒ_１は要素−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）であり、各場合においてｍは整数０、１または２であるか、またはＲ_１はＺであり、
Ｚは（ｉ）置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは置換もしくは非置換単環式シクロアルケニル、（ｉｉ）置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ_２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から成る群から選択され、各場合においてｍは整数０、１または２であり；
Ｒ_３は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル基において置換もしくは非置換シクロアルケニル−アルキル、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基、置換もしくは非置換ヘテロ環式基またはアリール基において置換もしくは非置換アラルキルを意味し；
Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルを意味し、当該アルキルは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、および置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ_７およびＲ_８は互いに独立して、置換もしくは非置換ヘテロ環式基の、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味するか；または
Ｒ_４とＲ_５は一体となって、置換もしくは非置換アルキレン、またはＯ、ＮＲ_３’もしくはＳで中断されている置換もしくは非置換アルキレンであり；Ｒ_３’はＲ_３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_３であり；そして

ｍは整数０、１または２であり；
ＸはＣＲ_６またはＮであり、そしてＹはＮであるか；またはＸはＮであり、そしてＹはＣＲ_６であり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（ここで、ｍは各場合において整数０、１または２である）；アルカノイル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルであり；そして
ここで、置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルまたは置換アルキレンは、各々アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−−、ホルミル、ホルミル−アルキル−−、シクロアルキル−アルキル、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基、アラルキルおよびヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
ここで、炭素環式芳香族性基またはヘテロ環式芳香族性基またはヘテロ環式基、アリール基における置換もしくは非置換アラルキル、ヘテロシクリル基における置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキル、または環ＡもしくはＡｒは、互いに独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）およびアルカノイル（ｍは各場合において整数０、１または２である）；および置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の新規な化合物、またはその塩に関する。

化合物（Ｉ）は、塩、とりわけ薬学的に許容される塩として存在していてもよい。化合物（Ｉ）が例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成し得る。少なくとも１個の酸性基を有する化合物（Ｉ）はまた、塩基との塩を形成し得る。医薬としての使用に適さないが、例えば遊離化合物（Ｉ）またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に用いることができる塩も含まれる。遊離形の新規化合物とその塩形との密接な関係に鑑みて、本明細書において、遊離化合物またはその塩は、対応する塩または遊離化合物をも意味しているものと、対応的に、そして有利に理解することができる。

塩は、当業者に容易に理解される化学的理由によって除外されない塩であるとき、とりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または本明細書に記載の中間体のいずれかの一般的な塩である。それらは、少なくとも部分的に、例えば４から１０のｐＨ範囲で水溶液中で解離形態で存在していてもよい塩形成基、例えば塩基性基または酸性基が存在するとき、形成され、またはとりわけ固体、とりわけ結晶形態で単離され得る。

かかる塩は、例えば塩基付加塩として、とりわけ薬学的に許容される塩として、好ましくは有機または無機塩基と、酸性カルボキシ基を有する、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のいずれかの中間体から形成される。好適な無機塩基由来の金属イオンは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。好適な有機塩基は、例えばアンモニアとのアンモニウム塩、または好適な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンである。

アミノのような正に荷電した基が存在するため、塩を酸とも形成し得る。かかる塩を、好ましくは有機または無機酸との例えば酸付加塩として形成する。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のいずれかの中間体は、分子内塩を形成していてもよい。

式（Ｉ）の化合物または本明細書に一般的に記載のいずれかの中間体の単離または精製のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることもできる。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または式（Ｉ）の遊離化合物のみが用いられ（適用可能であれば、医薬製剤に含まれる）、したがってこれらが少なくとも式（Ｉ）の化合物の場合において好ましい。

遊離形および塩形の、例えば中間体として、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定に用いることができる塩の、化合物と中間体の密接な関係に鑑みて、本明細書における「化合物」、「出発物質」および「中間体」、とりわけ式（Ｉ）の化合物についてのあらゆる言及は、それらの１種以上の塩、または対応する遊離化合物、中間体または出発物質およびそれらの１種以上の塩の混合物も意味していると理解され、適当かつ便宜であり、特に記載がない限り、各々式（Ｉ）の化合物またはこれらの１種以上の塩の溶媒和物、代謝前駆体、例えばエステルもしくはアミドをも含むことを意図する。異なる結晶形態を得ることができ、それらも含まれる。

本明細書を理解する目的で、下記定義が適用され、適当であるときは常に、単数形で用いた用語は複数形を、そしてその逆を含む。

特に定義が無い限り、本明細書で用いている一般的な定義は下記意味を有する：
特に定義が無い限り、基または基の一部であるアルキルは、とりわけＣ_１−Ｃ_７−アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。アルキルは直鎖または分枝鎖（１個または所望により可能であれば複数）であり、２０個までの炭素原子を有し、そしてより好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルキルである。「低級」または「Ｃ_１−Ｃ_７−」なる用語は、最大７個、とりわけ４個以下の炭素原子を有する、分枝鎖（１個以上）または直鎖であり、末端もしくは非末端炭素を介して結合している基を定義する。低級またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルは、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、または好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

置換もしくは非置換アリール（炭素環式芳香族性基）は、６〜２２個の炭素原子を有する好ましくはモノ−もしくは多環式、とりわけ単環式、二環式もしくは三環式アリール基、とりわけフェニルまたはナフチルであり、そして非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、とりわけメチル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、とりわけメトキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルオキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルカノイル）−アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノスルホニル、ニトロおよびヘテロシクリル、とりわけモルフィリニルから成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１から３個の基で置換されている。より好ましいアリール置換基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、シアノおよびヘテロシクリル、とりわけモルフィリニルから成る群から選択される。炭素環式芳香族性基は、とりわけフェニル、ビフェニリルまたはナフチルである。ビフェニリルは、例えば４−ビフェニリルおよび２−もしくは３−ビフェニリルである。ナフチルは１−もしくは２−ナフチルである。

ヘテロ環式基はとりわけ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−もしくは縮合多環式環系であるヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。ヘテロ環式芳香族性基は、モノ−、ビ−、トリ−、または多環式、好ましくはモノ−、ビ−、または三環式、より好ましくはモノ−もしくは二環式であり得る。ヘテロ環式基はまた、部分または完全飽和ヘテロアリールであり得る。

ヘテロ環式基はとりわけ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５−から６−員ヘテロ環式環である。

ヘテロ環式基はとりわけ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換ベンゾ縮合ヘテロ環式環および飽和であるか、または１もしくは２個の二重結合を有するヘテロ環式環である。

典型的なヘテロアリール基には、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルが含まれる。

ヘテロ環式芳香族性基はまた、１個以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合しており、結合の基または位置がヘテロ芳香環上であるヘテロ芳香環である。非限定的な例には、これらに限定されないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンズアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルが含まれる。

４個までの同一または異なるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１、２、３または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む適当な５−もしくは６−員の単環式基。適当な５員ヘテロアリール基は、例えばモノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−もしくはモノチア−環式アリール基、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルであるが、好適かつ適当な６員基はとりわけピリジルおよびピリミジルである。適当な芳香族性基は、例えば同一または異なる基で、モノ置換またはポリ置換、例えばジもしくはトリ置換されていてもよい基である。

ピロリルは例えば、２−もしくは３−ピロリルである。ピラゾリルは３−もしくは４−ピラゾリルである。イミダゾリルは２−もしくは４−イミダゾリルである。トリアゾリルは例えば１，３，５−１Ｈ−トリアゾール−２−イルまたは１，３，４−トリアゾール−２−イルである。テトラゾリルは例えば、１，２，３，４−テトラゾール−５−イルである。フリルは２−もしくは３−フリルであり、そしてチエニルは２−もしくは３−チエニルであるが、好適なピリジルは２−、３−もしくは４−ピリジルである。
１，２，３，４−テトラゾール−５−イルまたは１，３，４−トリアゾール−２−イルが好ましい。

Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を有するベンゾ縮合ヘテロ環式環、および飽和であるか、または１または２個の二重結合を有するヘテロ環式環は、例えばインドール、キノリン、インドリンまたはテトラヒドロイソキノリンである。

Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５−から６−員ヘテロ環式環は、とりわけ置換テトラゾール、置換トリアゾール、例えばメチルトリアゾール、置換ピリミジンまたは置換ピラゾール、例えばメチルピラゾールである。さらなるものには、置換ピリジン、置換トリアジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールが含まれる。好ましい置換基は、メチルのようなアルキルである。

Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−もしくは縮合多環式−環系はまた、部分または完全飽和である。

Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する部分または完全飽和ヘテロアリール５−から６−員ヘテロ環式環、例えばピロリン基、ピロリジン基、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−チエニル基、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−フラン基、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジン基、イミダゾリンまたはイミダゾリジン基、ピラゾリンまたはピラゾリジン基、チアゾリンまたはチアゾリジン基、オキサゾリンまたはオキサゾリジン基、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジンまたはピペリジン基、またはジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピラン基が好ましい。好ましい５−から６−員Ｎ−ヘテロ環式基は、例えばＮ−原子を介して、とりわけピロリジン−１−イル基を介して結合している。

ヘテロ環式基は非置換であるか、または１個以上、例えば２または３個の置換基で置換される。対応するＣ−置換された基が好ましい。

シクロアルキルは、例えばＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルであり、そして例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。

シクロアルケニルは、例えばＣ_３−Ｃ_７−シクロアルケニルであり、そして例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。

ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。

ハロ−アルキルは、例えばハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルであり、とりわけハロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばトリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルはトリフルオロメチルである。

アラルキルは例えば、カルボキシルアリール−アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばベンジルまたは２−フェネチルである。

アルコキシは例えばＣ_１−Ｃ_７−アルコキシであり、そして例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基を含む。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシが好ましい。

アルカノイルは、例えばＣ_２−Ｃ_７−アルカノイルであり、そして例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ_２−Ｃ_５−アルカノイル、とりわけアセチルが好ましい。

置換アルキレンは置換Ｃ_２−Ｃ_７−アルキレンまたはさらにＯ、ＮまたはＳで中断されている置換Ｃ_２−Ｃ_７−アルキレンである。当該アルキレンは例えば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルまたはアニール化しているかまたはスピロ形態で前記アルキレンと結合しているＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルで置換されていてもよい。

アルコキシアルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。アルコキシ基は好ましくは、１から４個、とりわけ１または２個のＣ原子を含み、アルキル基は好ましくは１から４個のＣ原子を含む。例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。

本発明の好ましい態様
下記本発明の好ましい態様の群は、排他的なものとして考慮されることなく、むしろ例えば、より具体的な定義を有する一般的な表現または記号を置換するために、化合物の基の部分を上記定義を用いて、または適当に除外して相互交換または交換することができ、そしてより具体的な定義の各々を互いに独立して、独立してまたは他のより具体的な１個以上の定義と共に、他のより一般的な表現または記号のために導入することができる。

好ましい環Ａは、非置換であるか、または１個以上、例えば２または３個の置換基で置換されたベンゾ環である。環Ａの好ましい置換基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、シアノおよびヘテロシクリル、とりわけモルフィリニルから成る群から選択される。最も好ましい環Ａの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＮＭｅ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２およびモルフィリンから成る群から選択される。

他の好ましい環Ａは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、とりわけメチル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、とりわけメトキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ、シアノおよびヘテロシクリル、とりわけモルフィリニルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換されたキノリン環である。最も好ましい環Ａの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＮＭｅ_２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ_２およびモルフィリン等から選択される。

他の好ましい環Ａは、非置換であるか、または１個以上、例えば２または３個の置換基で置換されたピロール環である。好ましい環Ａの置換基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、例えばメチルである。

好ましいＡｒは１または２個の置換基で置換されたフェニルである。好ましい置換基はハロゲンおよびハロアルキル、例えばＣｌおよびＣＦ_３である。

とりわけ好ましいＲ_１の例は：

である。
より好ましくは、Ｒ_１は２−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。

とりわけ好ましいＲ_２の例は：

である。

好ましいＸはＮである。
好ましいＹはＣＨである。

本明細書において使用するとき、本発明の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈において）使用されている「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および同様の用語は、それらに特に明示的な記載がない限り、単数および複数のいずれもを構成する。本明細書の値の範囲は、単に当該範囲内の各個々の値を意味する簡単な方法として使用することを意図している。特に記載がない限り、各個々の値が個別に本明細書において言及されているように本明細書に組み込む。本明細書に記載の全ての方法を、特に記載がない限り、または文脈によってそうでないことが明示的に記載されていない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書において提供される任意および全ての実施例の使用、または例示的な言語（例えば「例えば」）は、本発明のよりよい説明のみを意図しており、特許請求の範囲に記載されない限り本発明の範囲を限定するものではない。明細書の言語は、本発明の実施に必須の特許請求の範囲にない要素であると解釈してはならない。

大規模な薬理学的調査によって、コレステロールエステルトランスファータンパク質阻害剤、とりわけ化合物Ｉおよびそれらの薬学的に許容される塩は、例えばＣＥＰＴ（コレステロールエステルトランスファータンパク質）の阻害に明らかな選択性を有することが見出された。ＣＥＴＰは生物のあらゆるリポタンパク質代謝に関与しており、逆コレステロールトランスファー系に深く関与している。すなわち、ＣＥＴＰは、抹消細胞におけるコレステロールの蓄積を予防し、そして動脈硬化症を予防するための機構として注目されている。実際に、この逆コレステロールトランスファー系に重要な役割を有するＨＤＬについて、多くの疫学的調査によって血中ＨＤＬのＣＥ（コレステロール(cholesteryl)エステル）の減少が冠動脈疾患のリスクファクターの１つであることが示されている。ＣＥＴＰ活性が動物種に依存して変化し、コレステロール負荷による動脈硬化症が、より低い活性を有する動物においてほとんど誘導されず、逆に、高い活性を有する動物においてはより容易に誘導されること、および高ＨＤＬ血症および低ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）血症がＣＥＴＰ欠損の症例において誘導され、したがって動脈硬化症の発症を困難にすることが明らかにされ、その結果、血中ＨＤＬの意義、ＨＤＬのＣＥの血中ＬＤＬへの移行を仲介するＣＥＴＰの意義が認識されるに至った。近年かかるＣＥＴＰの活性を阻害する薬剤の開発を行う数多くの試みが為されたが、満足のいく活性を有する化合物は未だ開発されていない。

本発明の化合物ＣＥＴＰ阻害剤効果を、当業者に既知の試験モデル、例えば下記試験モデルを用いて測定することができる：
（１）ヒトプロ−アポリポタンパク質ＡＩ（ｐｒｏ−ａｐｏＡＩ）の製造
ヒトｐｒｏ−ａｐｏＡＩのｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ受託番号：ＮＭ＿００００３９）を、ヒト肝臓Quick-Clone（商標）ｃＤＮＡ（Clontech, CA）からクローン化し、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター（Novagen, Germany）に挿入する。ＢＬ−２１Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）（Strategene, CA）のＮ末端での６ｘＨｉｓ−ｔａｇとの融合タンパク質として発現したタンパク質を、HiTrap Chelating（GE Healthcare, CT）を用いて精製する。

（２）ドナーミクロエマルジョンの製造
Ｐｒｏ−ａｐｏＡＩ含有ミクロエマルジョンをドナー粒子として、既出のとおりに製造する（J. Biol. Chem., 280:14918-22）。グリセリルトリオレエート（６２．５ｎｇ、Sigma, MO）、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（５８３ｎｇ、Wako Pure Chemical Industries, Japan）、およびコレステロール（cholesteryl）ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬＣ_１２（２５０ｎｇ、Invitrogen, CA）をクロロホルム１ｍＬに溶解させる。溶液を蒸発させ、残渣溶媒を真空下で１時間以上除去する。無水脂質混合物をアッセイバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭＮａＣｌおよび２ｍＭＥＤＴＡを含む）５００μｌに溶解させ、５０℃でマイクロティップ（MICROSON（商標） ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY）で、出力００６で２分間超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却させ、ヒトｐｒｏ−ａｐｏＡＩ１００μｇを加え、そして出力００４で５分間、４０℃で超音波処理する。ドナー分子としてのＢＯＤＩＰＹ−ＣＥミクロエマルジョンの溶液を、０．４５μｍＰＶＤＦフィルターで濾過した後、４℃で貯蔵する。

（３）ヒト血漿中インビトロＣＥＴＰ活性アッセイ
健常ヒト由来のヒトＥＤＴＡ血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Inc.から購入する。ドナー溶液を、ドナーミクロエマルジョンをアッセイバッファーで希釈して製造する。ヒト血漿（５０μＬ）、アッセイバッファー（３５μＬ）および試験化合物ジメチルスルホキシド（１μＬ）溶液を、９６ウェル半領域黒色平底プレートの各ウェルに加える。ドナー溶液（１４μＬ）を加えて反応を開始させる。蛍光強度を３０分ごとに、３７℃で、励起波長４８５ｎｍおよび放出波長５３５ｎｍで測定する。ＣＥＴＰ活性（ＦＩ／分）は、３０から９０分の蛍光強度の変化として定義される。ＩＣ_５０値を、ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ｘ／ＩＣ_５０）＾Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）によって、Originソフトウェア、バージョン7.5 SR3を用いて得る。式Ｉの化合物は、約０．００１〜１００μＭ、とりわけ０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値の阻害活性を示す。

（４）ハムスターにおける血漿ＨＤＬレベルに対する効果：
ハムスターにおけるＨＤＬ−コレステロールレベルに対する化合物の効果を、いくつかの修正を加えた既報の方法によって調査する（Eur, J. Phamacol, 466 (2003) 147-154）。簡単に説明すると、オスＳｙｒｉａｎハムスター（SLC, Shizuoka, Japan）を高コレステロール食で２週間食餌する。当該動物にカルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した化合物を１回投与する。ＨＤＬ−コレステロールレベルを商業的に入手可能なキット（Wako Pure Chemical, Japan）を用いて、１３％ポリエチレングリコール６０００を含むアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）含有リポタンパク質の沈殿の後測定する。化合物は、対照と比較してＨＤＬ−コレステロールレベルを５％以上上昇させる。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳類（例えばヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ等）において優れたＣＥＴＰ阻害活性を有しており、ＣＥＴＰ阻害剤として使用することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の優れたＣＥＴＰ阻害活性を利用することによって、本発明の化合物は、ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行（progession to avert）の遅延に効果的な薬剤として、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防または治療、および住血吸虫感染（または卵孵化（egg embryonation））の処置のための薬剤として有用である。

本発明のさらなる局面は、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管疾患、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、鬱血性心不全、および再灌流障害から成る群から選択される疾患の予防または処置、または進行の遅延のための、ＣＥＴＰ阻害剤の使用である。

本発明は好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）

〔式中、
ＸがＮであり、そしてＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１が

から成る群から選択される、各場合において非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、（Ｒ_４）（Ｒ_５）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）およびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−から成る群から選択される置換基でＮまたはＣ−置換されているヘテロ環式環であり；
Ｒ_２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から成る群から選択され、ｍが各場合において整数０、１または２であるか；またはＲ_２がＺであり；
Ｚが（ｉ）置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル、および（ｉｉ）置換もしくは非置換炭素環式フェニル、ナフチルまたはビフェニリル基または置換もしくは非置換ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−チエニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−フラニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジニル、イミダゾリニルまたはイミダゾリジニル、ピラゾリニルまたはピラゾリジニル、チアゾリニルまたはチアゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゾリジニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジニルまたはピペリジニルまたはジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピラニルから成る群から選択され；
Ｒ_３が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、置換もしくは非置換フェニルもしくはナフチル、置換もしくは非置換ヘテロ環式芳香族性基、またはアリール基において置換もしくは非置換フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルを意味し；

Ｒ_４およびＲ_５が互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルを意味し、当該Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルが置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルおよび置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
ここで置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルまたは置換アルキレンが、各々アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−−、ホルミル、ホルミル−アルキル−−、シクロアルキル−アルキル、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基、アラルキルおよびヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されているか；または
Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシおよびＣ_２−Ｃ_７−アルカノイル（オキシ）（ｍは各場合において整数０、１または２である）、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル；フェニル基において置換もしくは非置換フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、およびピリジル基において置換もしくは非置換ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルであり；そして
ここで、対応するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基またはヘテロ環式芳香族性基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルまたはアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｐが０または１または２または３であり；
ｎが０または１または２または３であり；
Ｒ_１１がＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｚに結合している置換基が互いに独立して、水素あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、カルボニル（＝Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、カルボキシ−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−およびＣ_２−Ｃ_７−アルカノイル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、カルボキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−から成る群から選択される１個以上の置換基である〕
の化合物；またはその塩に関する。

本発明はより好ましくは、式（ＩＣ）

〔式中、
ＸがＮであり、そしてＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１が２−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
要素−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）がＣ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−メチル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−メチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ＨＯ_２Ｃ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ＨＯ_２Ｃ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−またはＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジン−１−イルであり；
Ｒ_９が水素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−）アミン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が互いに独立して、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたはハロゲンであり；ここでｐが０または１または２であるか；または
Ｒ_４が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；そして
Ｒ_５が、所望によりヒドロキシル、アルコキシ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯ_２Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−カルボニル−または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−から選択される１または２個の置換基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−である〕
の化合物、またはその塩に関する。

１つの態様において、本発明は、式（ＩＩ）

〔式中、ｐは０または１または２であり；
Ｒａはハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２は式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
である〕
の化合物；またはその塩に関する。好ましくは、ｎが０であり、Ｒｃがヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである。また好ましくは、ｎが１または２または３であり、Ｒｃがカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである。

他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＩＩＡ）：

（式中、Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物；またはその塩に関する。好ましくは、ｎが０であり、Ｒｃがヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシである。また好ましくは、ｎが１または２または３であり、Ｒｃがカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである。

他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２または３であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＶ）：

（式中、Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物；またはその塩に関する。

他の態様において、本発明は、Ｒ_２が式（ＩＶＡ）：

〔式中、Ｒｂが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎが０または１または２または３であり；Ｒｃがカルボキシル、ヒドロキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである〕
である、式（ＩＩ）化合物；またはその塩に関する。

他の態様において、本発明は、Ｒ_２が式（ＩＶＡ）であり、ｐが１または２であり；Ｒａがハロゲンであり；Ｒ_１２およびＲ_１３がハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒｂが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり、ここでｎが０または１であり；Ｒｃがカルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである；
式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容される塩に関する。

他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：

（式中、Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃであり；ｎは１または２または３であり；Ｒｃは水素、Ｈ_２Ｎ−−、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである）
である〕
の化合物；またはその塩に関する。

他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_７およびＲ_８が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：

（式中、Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃは水素、Ｈ_２Ｎ−−、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである）
である〕
の化合物；またはその塩に関する。

さらに他の態様において、本発明はとりわけ、実施例に記載の新規化合物および本明細書に記載の製造方法に関する。

略語：
Ａｃ：アセチル、ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル、ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＰＯ：ベンゾイルペルオキシド、ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＨＰ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロペル安息香酸、ＥｔＯＨ：エタノール、ＥＤＣ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＡＴＵ：，Ｈｅｘ：ｎ−ヘキサン、ＫＯｔ−Ｂｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＮａＢＨ_４：テトラホウ化水素ナトリウム、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＰＯＣｌ_３：リン（ＩＩＩ）オキシクロライド、ｓａｔ．：飽和、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー。

本発明は、本発明の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造は、例えば下記一般スキームを含む：
スキーム１

本発明で利用する中間体１−１、１−２および１−３を、購入するか、またはスキーム１に示すとおりに製造することができる。適当には、環Ａが本明細書または特許請求の範囲に定義の通りである置換アリールアミン１−１を、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）またはアセチルクロライド（ＡｃＣｌ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）でＣＨ_２Ｃｌ_２中で処理して、対応する中間体１−２を得ることができる。中間体１−２をホスホリルクロライド（ＰＯＣｌ_３）でＤＭＦ中で処理してＶｉｌｓｍｅｉｅｒタイプ環化させて、対応する中間体１−３を得ることができる［例えば：Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1520 (1981)参照］。

スキーム２

本発明で利用する中間体２−１、２−２、２−３および２−４を購入するか、またはスキーム２に示すとおりに製造することができる。環Ａが本明細書または特許請求の範囲に定義の通りである適当な置換アリールブロマイド２−１をｍ−クロロペル安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等のような酸化試薬で、ＣＨ_２Ｃｌ_２等のような適当な溶媒中で処理することによって対応する中間体２−２を得ることができる。中間体２−２をホスホリルクロライド（ＰＯＣｌ_３）で処理して塩素化させて、対応する中間体２−３を得ることができる［例えば：Grig-Alexa et al., Synlett 11, 2000 (2004)参照］。中間体２−３のホルミル化をｎ−ＢｕＬｉおよびＤＭＦで行って、対応する中間体２−４を得ることができる。あるいは、ホルミル化を炭素モノオキシドおよびギ酸ナトリウムまたは水素で、パラジウム触媒の存在下で行うことができる［例えば：Okano et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 67, 2329 (1994)参照］。

スキーム３

環Ａが本明細書または特許請求の範囲に定義の通りである本発明の中間体３−１を、購入するか、またはスキーム１および２に示されている方法に従って製造することができる。適当な置換アリールクロライド３−１と適当な置換アミン［（Ｒ_４）（Ｒ_５）ＮＨ］またはＨ−Ｚ（ここで、環Ａ、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＺは本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである）のカップリング反応を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）等のような適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トルエン／水のような適当な溶媒中で行って、対応する中間体３−２（ここで、環Ａ、Ｒ_２、Ｚ、Ｒ_４およびＲ_５は本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである）を得ることができる。あるいは中間体３−２は、３−１を適当なアミン［Ｒ_４−ＮＨ_２またはＲ_５−ＮＨ_２］で処理し、その後適当な試薬［Ｒ_５−ＬまたはＲ_４−Ｌ（Ｌ：ハロゲン、−ＯＭｓ等のような脱離基）］でアルキル化することによって製造することができる。アルデヒド３−２を水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤でメタノールまたはエタノール等中で還元して、対応するアルコール３−４を得ることができる。あるいは、クロライド３−１を水素化ホウ素ナトリウム等のような還元剤で還元し、その後適当な置換アミン［（Ｒ４）（Ｒ５）ＮＨ］またはＨ−Ｚでアミノ化して対応するアルコール３−４を得ることができる。

スキーム４

本発明で利用する、環Ａが本明細書または特許請求の範囲に定義の通りである中間体４−１、４−２および４−３を購入するか、またはスキーム４に示すとおりに製造することができる。［例えば：Katou et al., Heterocycles, 52, 911 (2000)参照］．

スキーム５

環ＡおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義の通りである本発明の中間体５−１を、購入するか、スキーム３に示されている方法に従って製造することができる。適当な置換アリールクロライド５−１と適当な置換アミン［（Ｒ_４）（Ｒ_５）ＮＨ］またはＨ−Ｚ（ここで、環Ａ、Ｒ_４、Ｒ_５およびＺは本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである）のカップリング反応を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）等のような適当な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トルエン／水のような溶媒中で行って、環Ａ、Ｒ_２およびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである対応する中間体５−２を得ることができる。あるいは、中間体５−２を、５−１を適当なアミン［Ｒ_４−ＮＨ_２またはＲ_５−ＮＨ_２］で処理し、その後適当な試薬［Ｒ_５−ＬまたはＲ_４−Ｌ（Ｌ：ハロゲン、−ＯＭｓ等のような脱離基）］でアルキル化させて製造することができる。中間体５−２のハロゲン化をＮ−ブロモスクシンイミド等のようなハロゲン化試薬で、触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）またはベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）の存在下、ＣＣｌ_４中で行って、対応するベンジルハライド５−３を得ることができる。

スキーム６

環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである本発明の化合物６−３を、スキーム６に示されている方法に従って製造することができる。環Ａ、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである本発明の中間体６−１および６−２（Ｌ：ハロゲン、−ＯＭｓ等のような脱離基）を、スキーム３およびスキーム５にそれぞれ示されている方法に従って製造することができる。適当な置換アルコール６−１を塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロライド等で、トリエチルアミニンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のような塩基の存在下、または非存在下で、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中で処理して、対応する中間体６−２を得ることができる。あるいは、中間体６−２を、６−１を４臭素化炭素およびトリフェニルホスフィンで、ジクロロメタン等のような適当な溶媒中で処理して、製造することができる。好ましい脱離基はブロマイドまたはクロライドであるが、アイオダイド、メシレート、トシレート等であってもよい。中間体６−２を、適当なアミン［（Ａｒ−ＣＨ_２−）（Ｒ_１）ＮＨ］、（ここで、ＡｒおよびＲ_１は本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のような塩基で、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中で処理して、対応するカップリング生成物６−３を得ることができる。

スキーム７

環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである本発明の化合物７−３を、スキーム７に示されている方法に従って製造することができる。環Ａ、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである本発明の中間体７−１を、スキーム３に示されている方法に従って製造することができる。適当な置換アルデヒド７−１をアリール−メチルアミンで、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシボロヒドリド（botohydride）等のような還元剤、および酢酸、トリフルオロ酢酸等のような酸の存在下で、メタノール、エタノール、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン等中で処理して、対応する中間体７−２を得ることができる。あるいは、中間体７−２を、ベンジルアミンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸等のような酸で、トルエン中で処理して対応するイミンを得て、その後得られたイミンを水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて還元して、製造することができる。化合物７−２を、アシルクロライド、アルコキシカルボニルクロライド、置換クロロピリジン、置換クロロピリミジン等のような適当なＲ１−Ｌで、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等のような適当な溶媒中で、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のような適当な塩基の存在下で処理して、化合物７−３に変換することができる。

スキーム８

環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、−（リンカー）−ＣＯ_２ＨがＲ_２［例えば、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−ＣＯ_２Ｈ）］に記載されている本発明の化合物８−２を、スキーム８に示されている方法に従って製造することができる。
環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、Ｗ_２がＣ_１−Ｃ_６アルキルである本発明の化合物８−１を、スキーム６または７に示されている方法に従って製造することができる。中間体８−１を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のような塩基で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等のような適当な溶媒中で処理して、対応するカルボン酸８−２を得ることができる。

スキーム９

環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりである本発明の化合物９−２、９−３、および９−４を、スキーム９に示されている方法に従って製造することができる。環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、ハロゲンが好ましくはヨードまたはブロモである本発明の化合物９−１を、スキーム６または７に示されている方法に従って製造することができる。化合物９−１をＣｕＣＮで、ＤＭＦ中、高温で処理して、対応する化合物９−２を得ることができる。あるいは、ニトリル９−２を、化合物９−１とＫＣＮをＣｕＩおよびパラジウム（ＩＩ）塩の存在下、またはある銅もしくはニッケル錯体の存在下でカップリング反応させることによって製造することができる。カルボン酸９−３を、９−２を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等のような適当な溶媒中で処理することによって、製造することができる。カルボン酸９−３の塩素化を、塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦで、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはチオニルクロライドのような適当な溶媒中で、トルエンのような適当な溶媒中で行うことができる。続くアミノ化をジメチルアミンのようなアミンで、ＴＨＦ等中で行って、アミド９−４を得ることができる。あるいは、アミド９−４を、アミンで、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のようなカップリング試薬の存在下で、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ等のような適当な溶媒中でアミノ化させることによって製造することができる。

スキーム１０

環Ａ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、Ｒがアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミンまたは環状アミンである本発明の化合物１０−２または１０−４を、スキーム１０に示されている方法に従って製造することができる。Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、ハロゲンが好ましくはヨードまたはブロモである本発明の化合物１０−１または１０−３を、スキーム６または７に示されている方法に従って製造することができる化合物１０−１または１０−３と適当なアルコール、アミン、またはアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬のカップリング反応を、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ等のような塩基、パラジウムもしくはニッケル触媒、および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等のようなリガンドの存在下で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような適当な溶媒中で、高温で行って、対応するカップリング生成物１０−２または１０−４を得ることができる。

スキーム１１

Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、ｐが本明細書または特許請求の範囲に定義の整数である本発明の化合物１１−２、１１−３、１１−４および１１−５を、スキーム１１に示されている方法に従って製造することができる。Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、ＸおよびＹが本明細書または特許請求の範囲に定義のとおりであり、ｐが本明細書または特許請求の範囲に定義の整数である本発明の化合物１１−１を、スキーム６または７に示されている方法に従って製造することができる。化合物１１−１（Ｐｒｏ：アルコールのための適当な保護基、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル等）の脱保護を、Peter G,M Wuts and Theodora W. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis”. 4^th Ed., Wiley およびそれに記載の文献に記載の方法に従い行って、アルコール１１−２を得ることができる。化合物１１−２をアルデヒド１１−３またはカルボン酸１１−４に、ＰＣＣ、ＰＤＣ、ＫＭｎＯ_４のような酸化剤で酸化、またはＳｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等によって、適当な溶媒中で変換することができる。アルデヒド１１−３をカルボン酸１１−４に、ＫＭｎＯ_４のような酸化剤での酸化または亜塩素酸ナトリウム酸化（例えばＮａＣｌＯ_２／ＮａＨ_２ＰＯ_４／２−メチル−２−ブテン）、ＴＥＭＰＯ酸化等によって、適当な溶媒中で変換することができる。カルボン酸１１−４をＮＨ_４Ｃｌで、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のようなカップリング試薬およびトリエチルアミン等のような塩基で、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ等のような適当な溶媒中で処理して、アミド１１−５を得ることができる。あるいは、カルボン酸１１−４を酸クロライドに、塩化チオニル、塩化オキサリル等でトルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２等のような適当な溶媒中で反応させて変換し、その後アンモニアとＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２等のような適当な溶媒中で反応させて、アミド１１−５を得ることができる。

遊離形の新規化合物とその塩形との密接な関係に鑑みて、本明細書において、遊離化合物またはその塩は、対応する塩または遊離化合物をも意味しているものと、対応的に、そして有利に理解することができる。

出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能な異性体またはその混合物の形態で、例えば光学的に純粋な異性体、例えば対掌体として、または異性体の混合物、例えばラセマート、ジアステレオマー混合物もしくはラセマート混合物として、不斉炭素原子の数に応じて存在し得る。

本発明はまた、方法の任意の工程で中間体として入手可能な化合物を出発物質として使用して残りの工程を実施するか、または誘導体または塩、および／またはそのラセマートもしくは対掌体の形態の出発物質を用いるか、またはとりわけ反応条件下で形成させる、方法の態様に関する。

本発明の方法において、出発物質は好ましくは、最初にとりわけ有用であると記載した化合物を誘導するために使用される。同様に本発明は、本発明の化合物の製造のために具体的に開発された新規出発物質、それらの使用、およびそれらの製造方法に関する。

本発明は同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩ）の化合物それぞれと、さらなる活性物質との組合せに関する。

組合せは例えば、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩，
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）デュアルアンギオテンシン変換酵素／ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物、および
（Ｘｉｉ）ＤＧＡＴ阻害剤
から成る群から選択される活性物質と為すことができる。

アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ−１受容体サブタイプに結合するが、受容体を活性化させない有効成分であると理解される。ＡＴ_１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用することができる。

ＡＴ_１受容体アンタゴニストのクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれ、非ペプチド性のものが極めて好ましい。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式

Ｅ−１４７７と称される化合物、下記式

のＳＣ−５２４５８と称される化合物、および下記式

のＺＤ−８７３１と称される化合物、または各場合において、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物について言及することができる。

好ましいＡＴ_１受容体アンタゴニストは、市販されているものであり、最も好ましくはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルトアリール−補酵素−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中コレステロールを含む脂質レベルの低下に使用することができる薬剤であると理解される。

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤のクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、およびベロスタチン、または各場合において、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物かについて言及することができる。

好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されているものであり、最も好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、または各場合において、それらの薬学的に許容される塩である。

アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の、いわゆるＡＣＥ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）による阻止は、血圧の制御のための良好なバリエーションであり、したがって鬱血性心不全の処置のための治療方法にも利用可能である。

ＡＣＥ阻害剤のクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または各場合において、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物かについて言及することができる。

好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されているものであり、最も好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。

ＣＣＢのクラスには、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非−ＤＨＰ、例えばジルチアゼムタイプおよびベラパミルタイプＣＣＢが含まれる。

前記組合せに有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰに代表され、そして好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミル、および各場合において、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される非−ＤＨＰに代表される。これらのＣＣＢは全て、例えば抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈薬剤として、治療的に使用される。

好ましいＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば具体的なＣＣＢに依存して、それらの薬学的に許容される塩が含まれる。アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩がとりわけ好ましい。ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩が、非ＤＨＰのとりわけ好ましい代表である。

アルドステロンシンターゼ阻害剤は、コルチコステロンをヒドロキシル化させて１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成させ、１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換することによって、コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、高血圧の処置に適用されることが知られており、原発性アルドステロン症にはステロイドおよび非ステロイドアルドステロンシンターゼ阻害剤のいずれもが含まれ、後者が好ましい。

商業的に入手可能アルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局に承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が好ましい。

アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスには、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、非ステロイド性アロマターゼインヒビターであるアナストラゾール、ファドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイド性アロマターゼインヒビターであるエキセメスタン、または各場合において適用可能であるとき、それらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される化合物かについて言及することができる。

最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式

のファドロゾール塩酸塩の（＋）−エナンチオマー（米国特許４６１７３０７および４８８９８６１）である。

好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは式

のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。

好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えばオマパトリレート（ＥＰ６２９６２７参照）、ファシドトリルまたはファシドトリレート、または適当であるとき、それらの薬学的に許容される塩である。

好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えばボセンタン（ＥＰ５２６７０８Ａ参照）、さらにまた、テゾセンタン（ＷＯ９６／１９４５９参照）、または各場合において、それらの薬学的に許容される塩である。

レニン阻害剤は、例えば非ペプチド性レニン阻害剤、例えば式

の化合物（化学的には、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと定義される）である。この代表例は、ＥＰ６７８５０３Ａに具体的に記載されている。ヘミフマル酸塩がとりわけ好ましい。

利尿剤は、例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロサリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。ヒドロクロロチアジドが最も好ましい。

ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物は、例えばＤ４Ｆペプチド、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆのペプチドである。

ＤＧＡＴ阻害剤は、例えばＷＯ２００５０７２７４０、および米国仮出願第６０／７８７８５９号に記載の１種以上である。

好ましくは、本発明の組合せの活性薬剤の共同的に治療上有効量を、同時または逐次的に、任意の順序で、個別にまたは固定された組合せ剤において投与することができる。

一般名または商品名で同定されている活性剤の構造を、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばIMS LifeCycle（例えばIMS World Publications）から得ることができる。対応するその内容を、参照により本明細書の一部とする。当業者は活性剤を同定することができ、これらの文献に基づいて同様に、製造し、医薬としての適用および性質を標準的な試験モデルで、インビトロおよびインビボのいずれにおいても試験することができる。

本発明はとりわけ、ヒトまたは動物体の処置のための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩にそれぞれ関する。

本発明は同様に、式Ｉの化合物または塩形成特性を有するこのタイプの化合物の薬学的に許容される塩の、とりわけ薬理学的活性物質、主としてＣＥＴＰ阻害剤としての使用に関する。これに関連して、それらは好ましくは、薬学的に許容される製剤の形態、動物または人体の予防および／または治療処置のための方法において、とりわけＣＥＴＰの阻害剤として使用することができる。

本発明はとりわけ、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩それぞれの、所望により少なくとも１種の心臓血管疾患および関連状態ならびに本明細書に記載の疾患の処置用組成物との組合せにおける、ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行の遅延用医薬の製造のための、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防薬または治療薬としての使用に関する。

本発明は同様に、ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行の遅延のための方法であって、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防薬または治療薬として、それを必要とするヒトを含む動物に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩それぞれを、所望により少なくとも１種の心臓血管疾患および関連状態ならびに本明細書に記載の疾患の処置用組成物との組合せにおいて、投与することを含む方法に関する。

本発明は同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩それぞれを、所望により少なくとも１種の心臓血管疾患および関連状態ならびに本明細書に記載の疾患の処置用組成物との組合せにおいて含む医薬組成物であって、ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行の遅延のための、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防薬または治療薬としての、医薬組成物に関する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬製剤は、温血動物にそれ自体として存在するか、または薬学的に許容される担体と共に薬理学的有効成分を、経腸的、例えば経口、さらにまた直腸、および非経腸的投与するためのものである。有効成分の１日用量は年齢および個体の状態、ならびに投与方法に依存する。

有効成分の用量は温血動物種、年齢および個体の状態、ならびに投与方法に依存する。

下記実施例は、上記本発明を説明するが、それらは如何なる方法においてもその内容に限定することを意図しない。温度は摂氏度で示す。

実施例：
実施例１：Ｎ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成

メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ、１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を｛２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−イル｝メタノール（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に滴下し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。混合物に、１ＮＨＣｌ水溶液および酢酸エチルを加える。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（２９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を残渣に加えた後、混合物を攪拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌する。１ＮＨＣｌ水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.37-1.60 (m, 6H), 2.03-2.20 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 3.23 (d, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d. 1H).
ESI-MS m/z: 592 [M+1]⁺

実施例２：下記化合物を、置換｛２−［Ｎ−（シクロアルキルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−イル｝メタノールおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンから、実施例１の方法に従って製造する。

実施例３：下記化合物を、置換キノリン−３−イル−メタノールおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンから、実施例１の方法に従って製造する。

実施例４：トランス−［４−（｛Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］−Ｎ−エチルアミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸の合成

エチルトランス−［４−（｛Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］−Ｎ−エチルアミノ｝メチル）シクロヘキシル］アセテート（３９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール（２：１、０．９ｍＬ）混合物に、２ＮＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してトランス−［４−（｛Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノリン−２−イル］−Ｎ−エチルアミノ｝メチル）シクロヘキシル］酢酸を得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.80-0.93 (m, 4H), 1.05-1.80 (m, 9H), 2.16 (2H, d), 3.00-3.55 (br, 4H), 4.21 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 4.79 (brs, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.73-8.10 (br, 4H).
ESI-MS m/z: 664 [M+1]⁺

実施例５：下記化合物を、エチルトランス−［４−（｛Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）置換キノリン−２−イル］−Ｎ−エチルアミノ｝メチル）シクロヘキシル］アセテートから、実施例４の方法に従って製造する。

実施例６：３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボニトリルの合成

Ｎ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−７−ブロモキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液を、１６５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却させ、アンモニア水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボニトリルを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.12 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.41-1.60 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 1H), 3.23 (q, 2H), 3.26 (d, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 617 [M+1]⁺

実施例７：３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボン酸の合成

３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２ＮＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）懸濁液を攪拌し、２時間還流させる。反応混合物を室温に冷却させ、１ＮＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボン酸を得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.15 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.41-1.60 (m, 6H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 636 [M+1]⁺

実施例８：３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボン酸ジメチルアミドの合成

３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１０μｌ）、および触媒量のＤＭＦのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をＴＨＦに溶解させ、２ＭジメチルアミンでＴＨＦ中で処理し、得られたＴＨＦ混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−２−［Ｎ’−（シクロペンチルメチル）−Ｎ’−エチルアミノ］キノリン−７−カルボン酸ジメチルアミドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.02-1.11 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.65-1.38 (m, 6H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00-3.26 (m, 4H), 4.23 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s,1H).
ESI-MS m/z: 663.7 [M+1]⁺

実施例９：Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−７−Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアミノキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成。

Ｎ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−７−ブロモキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を１００℃で４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却させ、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−７−Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアミノキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.02-1.11 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.37-1.63 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 1H), 3.07 (s, 6H), 3.15 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 635.7 [M+1]⁺

実施例１０：下記化合物を、Ｎ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−７−ブロモキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンから、実施例９の方法に従って製造する。

実施例１１：Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−７−フルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成。

Ｎ−（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］メチル｝−７−フルオロキノリン−２−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（６１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液を、攪拌し、５日間還流させる。反応混合物を室温に冷却させ、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈する。有機層を相分離器で濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−７−フルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
Ｒｆ値＝０．６９（ヘキサン／ＡｃＯＡｔ＝９／１）
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.04-1.12 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.41-1.61 (m, 6H), 2.13-2.20 (m, 1H), 3.21 (dd, 2H), 3.25 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.08 (ddd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.42 (s. 2H).

実施例１２：Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−７−フルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成。

Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−７−フルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、モルホリン（８０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（９４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）懸濁液を１００℃で２．５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却させ、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（５−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル）アミノ｝メチル）−７−フルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.87-1.11 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.38-1.62 (m, 6H), 2.13-2.20 (m, 1H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 4.81 (s 2H), 4.93 (s, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.18 (s. 2H).
ESI-MS m/z: 691 [M+1]⁺

実施例１３：下記化合物をＮ−（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］メチル｝−置換キノリン−２−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンから、実施例１１および１２の方法に従って製造する。

実施例１４：Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成

工程１：
Ｎ−｛３−［（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを、２−クロロ−５，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミンおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミンから、実施例１およびＡの方法に従って製造する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.12 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.41-1.79 (m, 12H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 4.20 (ddd, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 742 [M+1]⁺

工程２：
５ＮＨＣｌ（０．２ｍＬ）水溶液をＮ−｛３−［（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／４、２．５ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を室温で１２時間攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.12 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.41-1.62 (m, 6H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.29 (t, 1H), 3.21-3.26 (m, 4H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.62-4.65 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.95 (d, 1H).
ESI-MS m/z: 658 [M+1]⁺

実施例１５：Ｎ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成

ＮａＨ（油中６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に加え、０℃で３０分間攪拌する。ＭｅＩ（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を相分離器で濾過して濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
Ｒｆ値＝０．６３（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１）
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.04-1.11 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.40-1.63 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.24 (t, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.63-4.66 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.95 (s. 1H).

実施例１６：Ｎ−｛３−［（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−｛２−［２−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成。

ＭｓＣｌ（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ−［３−（｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］アミノ｝メチル）−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物で処理し、室温で１４時間攪拌する。混合物を１ＮＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗メシレートを得る。得られたメシレートを２Ｍジメチルアミンと共にＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を７０℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈する。有機層を相分離器で濾過して濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛３−［（Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−｛２−［２−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミノ）メチル］−５，７−ジフルオロキノリン−２−イル｝−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
Ｒｆ値＝０．２２（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／１）
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.02-1.13 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.39-1.65 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 4H), 4.57-4.60 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.75-7.00 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.95 (s. 1H).

実施例１７：トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メタノールの合成。

トランス−Ｎ−（２−｛（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（７．４７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＢｒ_３（１．０ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を０℃で添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−２−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛［Ｎ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メタノールを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.73-0.95 (m, 2H), 1.00-1.13 (m, 2H), 1.21 (t, 1H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.57-1.61 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 6H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s. 1H).
ESI-MS m/z: 684 [M+1]⁺

実施例１８：下記化合物をトランス−Ｎ−（２−｛（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−置換−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−［置換−ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンから、実施例１７の方法に従って製造する。

実施例１９：トランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボアルデヒドの合成。

Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．０７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をトランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メタノール（６．２５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、トランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボアルデヒドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.04-1.28 (m, 4H), 1.65-2.15 (m, 10H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.66-4.73 (m, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 9.55 (d. 1H).
ESI-MS m/z: 682 [M+1]⁺

実施例２０：下記化合物を、トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［置換−ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−置換−キノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メタノールから、実施例１９の方法に従って製造する。

実施例２１：トランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸の合成。

ＮａＣｌＯ_２（２．２０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（２．１９ｇ１８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）混合物を、トランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボアルデヒド（４．１５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（６．４ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃で加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.01-1.14 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 5H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.21 (tt, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.57 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.74 (s. 1H).
ESI-MS m/z: 698 [M+1]⁺

実施例２２：下記化合物を、トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−置換−ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−置換−キノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）メタノールから、実施例２１の方法に従って製造する。

実施例２３：トランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸アミドの合成。

トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［置換−ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−置換−キノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ・ＨＣｌ、５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を、室温で３時間攪拌する。Ｈ_２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸アミドを無色シロップとして得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.16 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 5H), 1.87-1.97 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.58 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.74 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 697 [M+1]⁺

実施例２４：トランス−２−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）エタノールの合成。

トランス−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（１１．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）攪拌溶液にＢＢｒ_３（１．０ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１０分間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−２−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）エタノールを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.72-0.93 (m, 2H), 1.01-1.18 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.47-1.55(m, 1H), 1.63-1.77 (m, 6H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.24 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s. 1H).
ESI-MS m/z: 698 [M+1]^＋

実施例２５：下記化合物をトランス−Ｎ−（２−｛（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−置換−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−［置換−ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンから、実施例２４の方法に従って製造する。

実施例２６：トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）アセトアルデヒドの合成。

Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（６．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトランス−２−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）エタノール（８．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌する。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）アセトアルデヒドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.80-1.01 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.24 (dd, 2H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 9.72 (t, 1H).
ESI-MS m/z: 696 [M+1]⁺

実施例２７：下記化合物をトランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［置換−ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−置換−キノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）エタノールから、実施例２６の方法に従って製造する。

実施例２８：トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸の合成。

ＮａＣｌＯ_２（４．６０ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（４．３０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）混合物を、トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）アセトアルデヒド（７．１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（１５ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（１１５ｍＬ）溶液に室温で滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃で加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.78-1.00 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 8H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.17 (d, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.54 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s. 1H).
ESI-MS m/z: 712 [M+1]⁺

実施例２９：下記化合物を、トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［置換−ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−置換−キノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）アセトアルデヒドから実施例２８の方法に従って製造する。

実施例３０：トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸アミドの合成。

トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ・ＨＣｌ４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および少量のトリエチルアミンを加える。２時間室温で攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、トランス−（４−｛（Ｒ）−１−［３−（｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−６，７−ジフルオロキノリン−２−イル］ピロリジン−２−イル｝シクロヘキシル）酢酸アミドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.79-0.98 (m, 2H), 1.05-1.14 (m, 2H), 1..47-1.81 (m, 8H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.30 (bs, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.73 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 710 [M+1]⁺

実施例３１：Ｎ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）をＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に５℃で加え、混合物を同じ温度で２０分間攪拌する。混合物にＮ−［３−（ブロモメチル）キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を３分間にわたって滴下し、混合物をさらに３０分間攪拌する。１ＮＨＣｌ水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［（３−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.37-1.68 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 3.31 (d, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.93 (s, 4H), 7.45 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 593 [M+1]⁺

実施例３２：Ｎ−（６−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの合成

｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノール（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加える。１時間攪拌した後、Ｈ_２Ｏを加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。３０分間攪拌した後、残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応混合物を１時間攪拌する。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−（６−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを無色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.96-1.12 (m, 5H), 1.34-1.58 (m, 6H), 1.94-2.13 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.13-4.23 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.75 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 595 [M+1]⁺

実施例３３：Ｎ−（６−｛Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを、｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノールおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンから、実施例３２の方法に従って製造する。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.99 (t, 3H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.34-1.56 (m, 6H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 609 [M+1]⁺

実施例３４：化合物の阻害活性

出発物質を下記のとおりに製造することができる：
実施例Ａ：｛２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−イル｝メタノールの製造

工程１：
２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロペンチル−メチル）−Ｎ−エチルアミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液を、マイクロウェーブリアクター内で３０分間照射する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−カルボアルデヒドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.53 (q, 2H), 7.32 (ddd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).

工程２：
２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌する。ｓａｔ．塩化アンモニウムおよび水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して｛２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−イル｝メタノールを得て、これをさらに精製することなく使用する。

実施例Ｂ：｛２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−７−フルオロキノリン−３−イル｝メタノールの製造

工程１：
ＤＭＦ（２３ｍＬ）およびホスホリルクロライド（７８．４ｍＬ）から０−１０℃で製造したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を、３−フルオロアセトアニリド（１８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）にゆっくりと滴下し、得られた混合物を１００℃で１４時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出する。合併した有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮する。結晶を回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを褐色粉末として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 7.45 (ddd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).

工程２：
２−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミン（１４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）懸濁液を攪拌し、１４時間還流させる。反応混合物を室温に冷却させ、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を１ＮＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.83-0.93 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.62-1.81 (m, 5H), 3.40 (d, 2H), 3.52 (q, 2H), 7.08 (ddd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).

工程３：
２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−７−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌する。ｓａｔ．塩化アンモニウムおよび水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］キノリン−３−イル｝メタノールを得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.85-0.95 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.56-1.71 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.48 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.14 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H).

実施例Ｃ：｛２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル｝メタノールの製造

工程１：
ホスホリルクロライド（１４７．１ｍＬ）をＤＭＦ（３２．５ｍＬ）に０−１５℃で注意深く加えて、ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬のホスホリルクロライド溶液を製造し、混合物を３０℃に温めて透明淡黄色混合物を得る。３，４−ジフルオロアセトアニリド（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を８０℃で３０分間、９０℃で３０分間、１００℃で１８時間そして最後に１２０℃で２時間攪拌する。混合物を室温に冷却させ、氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で７回（合計３０００ｍＬ）抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。褐色結晶を回収し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して２−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを淡黄色粉末として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 7.73 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).

工程２：
２−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）懸濁液を攪拌し、１５時間還流させる。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.33 (sep, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.54 (q, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).

工程３：
２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌する。ｓａｔ．塩化アンモニウムおよび水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して｛２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル｝メタノールを得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.48-1.63 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.13 (sep, 1H), 3.23-3.28 (m, 4H), 3.85 (brs, 1H), 4.83 (brs, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H).

実施例Ｄ：エチルトランス−［４−（｛Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］アセテートの製造。

２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒド（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、エチルトランス−｛４−［（Ｎ−エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アセテート（１６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液を攪拌し、３日間乾留させる。反応混合物を室温に冷却させ、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をエタノール（１．５ｍＬ）で溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２時間攪拌する。ｓａｔ．塩化アンモニウムおよび水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチルトランス−［４−（｛Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］アセテートを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.86-1.02 (m, 4H), 1.14 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.48-1.53 (m, 1H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.13 (d, 2H), 3.21 (d, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.87 (brs, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.99 (s, 1H).

実施例Ｅ：（Ｒ）−２−シクロヘキシルピロリジンの製造
（Ｒ）−２−シクロヘキシルピロリジンを、下記のとおり（Ｓ）−２−シクロペンチルピロリジンと同じ方法を用いて製造する（（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノールを（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノールの代わりに用いる。J. Org. Chem., 1992, 57, 1656-1662参照）。

実施例Ｆ：エチル［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）］アミンの製造。

工程１：
ＰＳ−ＤＩＥＡ（Argonaut Technologies、１．３５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＣ−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）混合物に周囲温度で加える。無水酢酸（３６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を混合物に加える。周囲温度で１８時間攪拌した後、ポリスチレンメチルイソシアネート（Novabiochem、１．８４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（Novabiochem、１．０７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。室温で４時間攪拌した後、樹脂を濾過によって取り除き、樹脂をジクロロメタンで洗浄する。濾液および洗浄液を合併し、溶媒を真空下で蒸発させて除去して、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アセトアミドを得る。
ESI-MS m/z: 158 [M+1]⁺
UPLC 保持時間: 0.94分.

工程２：
１ＭボランＴＨＦ複合体のＴＨＦ（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アセトアミド（２３５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、周囲温度で窒素ガス雰囲気下で加える。２日間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を反応混合物に周囲温度で加える。１時間攪拌した後、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＴＨＦの一部を真空下で蒸発させて除去する。混合物をエーテルで洗浄し、５ＮＮａＯＨを混合物に加える。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮してＮ−エチル−Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）メチル）］アミンを得る。
ESI-MS m/z: 144 [M+1]⁺
HPLC 保持時間: 0.58分.

実施例Ｇ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの製造
＜方法１＞

工程１：
ヨウ化メチル（４５ｍＬ、１．２当量、０．７２ｍｏｌ）を５−アミノテトラゾール（５１．１ｇ、０．６０ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３５．０ｇ、１．２当量、０．７２ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）混合物に加え、得られた混合物を５０℃で１８時間攪拌する。混合物を（５０℃で）濾過し、残渣を熱アセトニトリル（５０℃）で洗浄する。濾液を濃縮して所望の５−アミノ−２−メチルテトラゾールおよび５−アミノ−１−メチルテトラゾールの混合物を得る。

工程２：
５−アミノ−２−メチルテトラゾールおよび５−アミノ−１−メチルテトラゾールの粗混合物を、トルエン（７８０ｍＬ）中３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４８ｍＬ、７１ｇ、０．２９ｍｏｌ）で処理し、混合物を攪拌し、５時間還流させる。得られた混合物を濾過して不溶性の固体（５−アミノ−１−メチルテトラゾール）を除去し、残渣を熱トルエンで洗浄する。濾液を濃縮して粗２−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチレン］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（７０．１ｇ）を得る。

工程３：
ＮａＢＨ_４（８．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を粗２−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチレン］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンのＥｔＯＨ（７００ｍＬ）溶液に、０℃で少量ずつゆっくりと加え、混合物を室温で１時間攪拌する。ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水を０℃で加えた後、混合物を濃縮してＥｔＯＨ３００ｍＬを除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ×４回）で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを白色結晶固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.61 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).

＜方法２＞

工程１：
５−アミノ−２−メチルテトラゾール（５．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１９．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）混合物を攪拌し、３時間還流させる。得られた混合物を濃縮して、粗２−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチレン］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンを得る。

工程２：
ＮａＢＨ_４（１．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を粗２−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチレン］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で少量ずつゆっくりと加え、混合物を室温で１時間攪拌する。ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水を０℃で加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを白色結晶固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.61 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).

実施例Ｈ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミンの製造

工程１：
５−アミノテトラゾール（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ブロモアセテートエチル（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトニトリル（２２０ｍＬ）混合物を攪拌し、５時間還流させる。混合物を５０℃に冷却させ、濾過する。得られた濾液を濃縮して粗カップリング生成物を得る。粗生成物および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）混合物を攪拌し、５時間還流させる。室温に冷却させた後、得られた混合物を濃縮する。ＮａＢＨ_４（４．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を得られた残渣のＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）溶液に少量ずつゆっくりと加え、混合物を室温で２日間攪拌する。ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−（５−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝テトラゾール−２−イル）エタノールを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 2.43-2.55 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.67 (d, 2H), 5.07-5.12 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).

工程２：
２−（５−｛Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝テトラゾール−２−イル）エタノール（０．６８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、０．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）混合物を、室温で１０時間攪拌する。得られた混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝アミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.42-1.76 (m, 6H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.68 (ddd, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.57-4.58 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 2H).

実施例Ｉ：トランス−（Ｒ）−２−［（４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジンの製造

工程１：
４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン（１７５ｇ、１．０３ｍｏｌ）、エチレングリコール（７０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．１ｇ）のトルエン（７００ｍＬ）混合物を攪拌し、Dean-Stark装置を用いて水を継続的に除去しながら６時間還流させる。室温に冷却させた後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を反応混合物に加える。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（２２０ｇ）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.24 (t, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 4.12 (q, 2H).

工程２：
水素化アルミニウムリチウム（５０．５ｇ、１．０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）混合物に、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中粗１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（２２０ｇ）を０℃で２．５時間にわたって、アルゴン雰囲気下で注意深く加える。周囲温度で１時間攪拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏ（１７５ｇ）を０℃で加え、混合物をさらに１０分間攪拌する。不溶性の物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノールを無色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.22-1.33 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 3H), 1.75-1.83 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 3.91-3.98 (m, 4H).

工程３：
ＮａＨ（油中６０％、６０．９ｇ、１．５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中粗（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）メタノール（１５０ｇ）を１０℃で、アルゴン雰囲気下で注意深く加え、混合物をさらに１時間同じ温度で攪拌する。混合物に臭化ベンジル（１８１ｍＬ）を１０℃で加え、室温で３時間攪拌を継続する。Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）を１０分にわたって加えた後、混合物をＨ_２Ｏ（４５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）の混合物に注ぐ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗８−ベンジルオキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカンを黄色油状物として得る。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 4H), 3.31 (d, 2H), 3.90-3.97 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H).

工程４：
粗８−ベンジルオキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（２９７ｇ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）混合物に３ＮＨＣｌ（９００ｍＬ）を室温で加え、混合物を一晩攪拌する。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４−ベンジルオキシメチルシクロヘキサノンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.41-1.53 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 3H), 2.28-2.43 (m, 4H), 3.39 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H).

工程５：
４−ベンジルオキシメチルシクロヘキサノン（１６８ｇ、０．７７ｍｏｌ）をエタノール（２０００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルオルトフォルメート（３５０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１３．３ｇ）を加える。得られた混合物を攪拌し、６時間還流させる。トリエチルアミン（１０．５ｍＬ）を室温で加えた後、混合物を濃縮する（５００ｍＬ）。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をショートパッドシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（４，４−ジエトキシシクロヘキシルメトキシメチル）ベンゼンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.12-1.19 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.41 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 5H).

工程６：
スズテトラクロライド（１９９ｇ、０．７７ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８００ｍＬ）混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）中（４，４−ジエトキシシクロヘキシルメトキシメチル）ベンゼン（２２５ｇ）および１，２−ビス（トリメチルシロキシ）シクロブテン（１７６ｇ、０．７７ｍｏｌ）を、−５６から−４７℃で４０分にわたって加える。混合物を１５分間、−５０℃で攪拌する。冷却した反応混合物を水（５０００ｍＬ）に注ぎ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併した有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をショートパッドシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル４−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソブチレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／１）を黄色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, cis:trans 1:1 混合物), δ (ppm): 0.97-1.08 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 3H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.34 (tt, 0.5H), 2.51-2.58 (m, 0.5H), 2.57 (t, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H).

工程７：
水酸化カリウム（１７．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）をエチル４−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソブチレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／１、３３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に加え、混合物を８５℃で２時間攪拌する。０℃に冷却させた後、５ＮＨＣｌを混合物に加え（ｐＨ２−３となる）、混合物を濃縮してエタノールを除去する。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗４−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ酪酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝約１／６）を得る。エーテル−ヘキサン（約１：４、１２０ｍＬ）の混合物を得られた固体に加え、超音波処理する。結晶を濾過によって回収し、少量のエーテル−ヘキサン（１：４）で洗浄し、乾燥させてトランス−４−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ酪酸を淡黄色固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.97-1.09 (m, 2H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 4H), 2.34 (tt, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.29 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.38 (m. 5H).

工程８：
（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノール（６．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）攪拌溶液に、トランス−４−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−４−オキソ酪酸（１５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して、Dean-stark装置を用いて水を継続的に除去しながら４時間乾留させる。得られた混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−オンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.73-0.89 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 2H), 1.51 (tt, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.83-2.97 (m, 4H), 1.98 (tt, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.75 (dt, 1H), 3.23 (d, 2H), 4.07 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.24-7.38 (m. 8H).

工程９：
無水ＡｌＣｌ_３（４．７０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）冷却（０℃）混合物に、水素化アルミニウムリチウム（４．３４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌する。得られた攪拌冷却（−７８℃）ＴＨＦ混合物に、トランス−（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−オン（１５．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を３０分にわたって加える。得られた混合物を同じ温度で１．５時間攪拌し、室温に温め、さらに１５分間攪拌する。得られた混合物を０℃に冷却させ、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏ（５．０ｇ）を注意深く加えてクエンチし、さらに３０分間室温で攪拌する。不溶性の物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗トランス−（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−２−フェニルエタノールを得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.95 -1.16 (m, 4H), 1.40 -1.66 (m, 6H), 1.67 -1.76 (m, 1H), 1.77 -1.85 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.31 (dd, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.25-7.49 (m. 8H).

工程１０：
無水アンモニウムフォルメート（６．８７ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトランス−（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−２−フェニルエタノール（１０．７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）攪拌混合物に、１０％パラジウム炭素（０．５４ｇ）を加え、得られた混合物を室温で窒素雰囲気下で２時間攪拌する。無水アンモニウムフォルメート（３．４５ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．５４ｇ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下でさらに３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残渣（１８．２６ｇ）を１ＮＨＣｌに溶解させ、エーテルで抽出してフェネチルアルコールを除去する。水層を２ＮＮａＯＨを加えて中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併したＣＨ_２Ｃｌ_２層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗トランス−（Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン（６．５４ｇ）を得る。粗トランス−（Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジンのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）混合物に、Ｌ−酒石酸（３．５９ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に、混合物が透明になるまで温め、混合物を室温にゆっくりと冷却させる。得られた沈殿を濾過し、さらなるＥｔＯＨでリンスして、純粋なトランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン酒石酸塩をオフホワイト色結晶として得る。酒石酸塩を１ＮＮａＯＨ水溶液に溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて純粋なトランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.89-1.06 (m, 4H), 1.11-1.20 (m, 1H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.81 (ddd, 1H), 2.99 (ddd, 1H), 3.27 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.22-7.36 (m. 5H).

実施例Ｊ：トランス−Ｎ−（２−｛（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの製造

工程１：
２−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（４．９７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、トランス−（Ｒ）−２−［（４−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン（５．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）懸濁液を攪拌し、３時間還流させる。反応混合物を室温に冷却させ、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を水、クエン酸水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色シロップとして得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.81-1.04 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.25 (d, 2H), 3.69 (dt, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).

工程２：
２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（７．２５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌する。水および酢酸エチルを加えた後、混合物を部分的に濃縮してエタノールを除去する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水、ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２−｛Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）メタノールを黄色シロップとして得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.74-0.97 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 6H), 1.88-2.05 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 3.21 (d, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.60 (dt, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.62-4.66 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H).

工程３：
メタンスルホニルクロライド（１．５２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を（２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル）メタノール（７．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３．４１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）混合物に０℃で滴下する。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をトルエンに溶解させ、真空下で濃縮して粗２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−３−（クロロメチル）−６，７−ジフルオロキノリンを得る。Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（５．８８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を３０分間同じ温度で攪拌する。粗２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−３−（クロロメチル）−６，７−ジフルオロキノリンのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を混合物に０℃で滴下し、得られた混合物を１時間、同じ温度で攪拌する。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１．７０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物をさらに１時間室温で攪拌する。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−Ｎ−（２−｛（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを黄色アモルファス固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.74-0.95 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.64-1.83 (m, 6H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.22 (d, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.25-7.33 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s. 1H).

実施例Ｋ：トランス−（Ｒ）−２−［４−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジンの製造

工程１：
トリエチルホスホノアセテート（１４６ｍＬ、０．７４ｍｏｌ）をＮａＨ（油中６０％、２９．５ｇ、０．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５００ｍＬ）懸濁液に０−５℃で加え、混合物を３０分間同じ温度で攪拌する。混合物にＴＨＦ（７００ｍＬ）中１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）を０−５℃で加え、攪拌を同じ温度で１時間継続する。Ｈ_２Ｏ（１５００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５００ｍＬ×２）合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して８−エトキシカルボニルメチリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１７２．９ｇ）を無色油状物として得る。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.28 (t, 3H), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.38 (ddd, 2H), 3.00 (ddd, 2H), 3.98 (s, 4H), 4.15 (q, 2H), 5.67 (s, 1H).

工程２：
８−エトキシカルボニルメチリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（粗、１７２．９ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（５３．２％ウェット、６．５ｇ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１２５０ｍＬおよび４００ｍＬ）懸濁液を、Ｈ_２雰囲気下で室温で４時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗８−エトキシカルボニルメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得る。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.25 (t, 3H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.57 (ddd, 2H), 1.70-1.78 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 3.91-3.95 (m, 4H), 4.13 (q, 2H).

工程３：
水素化アルミニウムリチウム（４２．５ｇ、１．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）混合物に、粗８−エトキシカルボニルメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１７４．７ｇ）のＴＨＦ溶液（６４０ｍＬ）を０℃でアルゴン雰囲気下で注意深く加える。１０分間周囲温度で攪拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏ（３６０．９ｇ）を０℃で加え、混合物をさらに３時間攪拌する。不溶性の物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して粗２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）エタノール（１３９．５ｇ）を得る。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.22-1.36 (m, 4H), 1.44-1.58 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 4H), 3.69 (dt, 2H), 3.94 (s, 4H).

工程４：
ＮａＨ（油中６０％、４３．６ｇ、１．０９ｍｏｌ）のＤＭＦ（９００ｍＬ）混合物にＤＭＦ（３００ｍＬ）中粗２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）エタノール（１３９．５ｇ）を０−５℃で注意深く加え、混合物を３０分間同じ温度で攪拌する。混合物に臭化ベンジル（１２９．６ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を０−５℃で滴下し、同じ温度で攪拌を１時間継続する。Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１、１２００ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１、１２００ｍＬ×２）で抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得る。粗生成物をさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.25 (m, 2H), 1.52 (m, 5H), 1.74 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.49 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).

工程５：
粗８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２２７．８ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）混合物に５ＮＨＣｌ（６００ｍＬ）を室温で加え、混合物を１０分間同じ温度で攪拌する。ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ水中３００ｇ）を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、（１０００ｍＬ×２）、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキサノンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.35-1.46 (m, 2H), 1.63 (dt, 2H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.28-2.42 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H).

工程６：
４−（２−ベンジルオキシエチル）シクロヘキサノン（１３３．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）をエタノール（１２００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルオルトフォルメート（２９６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０．９ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を攪拌し、２時間還流させる。トリエチルアミン（８．８ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）を室温で加えた後、混合物を濃縮する。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）を加えた後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０００ｍＬ×２）、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をショートパッドシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して［２−（４，４−ジエトキシシクロヘキシル）エトキシメチル］ベンゼンを淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 1.12-1.17 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.36 (ddd, 2H), 1.42-1.48 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 3.40 (q, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).

工程７：
スズテトラクロライド（１３１ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２６００ｍＬ）混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｍＬ）中［２−（４，４−ジエトキシシクロヘキシル）エトキシメチル］ベンゼン（３４４ｇ、１．１２ｍｏｌ）および１，２−ビス（トリメチルシロキシ）シクロブテン（３１７ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）を−７０℃で加える。混合物を２時間、−４０℃で攪拌する。冷却した混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０００ｍＬ）で抽出する。合併した有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル４−｛［４−（２−ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝−４−オキソブチレート（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１／１）を淡黄色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, cis : trans = 1 / 1), δ (ppm): 0.90-1.02 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 5H), 1.79-1.94 (m, 3H), 2.33 (tt, 0.5H), 2.47-2.53 (m, 0.5H), 2.56 (t, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H).

工程８：
水酸化カリウム（１９２ｇ、３ｍｏｌ）をエチル４−｛［４−（２−ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝−４−オキソブチレート（３４６．２ｇ、１．０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を攪拌し、３時間還流する。５ＮＨＣｌを０℃で加えた後（ｐＨ２となる）、混合物をＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）で抽出する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０００ｍＬ）、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体を得る。固体をＥｔ_２Ｏ−ヘキサン（１：４）に懸濁させ、濾過して回収し、トランス−４−｛［４−（２−ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝−４−オキソ酪酸を淡黄色固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 0.90-1.02 (m, 2H), 1.22-1.45 (m, 3H), 1.54 (dt, 2H), 1.80-1.94 (m, 4H), 2.32 (tt, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H).

工程９：
（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノール（１６．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、トランス−４−｛［４−（２−ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝−４−オキソ酪酸（３８．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を、Dean-stark装置を用いて水を継続的に除去しながら還流温度に５時間加熱する。混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−オンを無色固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.67-0.84 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.30-1.52 (m, 4H), 1.73-1.93 (m, 4H), 1.96 (dt, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.75 (dt, 1H), 3.47 (t, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.24-7.36 (m. 8H).

工程１０：
無水ＡｌＣｌ_３（６．３０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）冷却（０℃）混合物に、水素化アルミニウムリチウム（５．９５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を同じ温度で１０分間攪拌する。得られた攪拌冷却（−６５℃）ＴＨＦ混合物に、トランス−（３Ｓ，７ａＳ）−７ａ−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］−３−フェニルテトラヒドロピロロ［２，１−ｂ］オキサゾール−５−オン（２２．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を３０分にわたって加える。得られた混合物を同じ温度で２時間攪拌し、室温に温め、さらに１時間攪拌する。得られた混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏを注意深く加えてクエンチし、さらに３０分間室温で攪拌する。不溶性の物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗トランス−（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−２−フェニルエタノールを得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.94-1.13 (m, 4H), 1.35-1.88 (m, 12H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.28-7.52 (m. 8H).

工程１１：
無水アンモニウムフォルメート（１５．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびトランス−（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジン−１−イル｝−２−フェニルエタノール（２０．５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）攪拌混合物に、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間、３５℃で３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗残渣を１ＮＨＣｌに溶解させ、エーテルで抽出してフェネチルアルコールを除去する。２．５ＮＮａＯＨを加えて水層を中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗トランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジンを得る。粗トランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジンのＥｔＯＨ（６５ｍＬ）混合物に、Ｌ−酒石酸（７．６０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を加える。得られた混合物を６０℃に温め、室温にゆっくりと冷却させる。沈殿を濾過し、さらなるＥｔＯＨでリンスしてトランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジン酒石酸塩をオフホワイト色結晶として得る。酒石酸塩を１ＮＮａＯＨ水溶液に溶解させＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて純粋なトランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.86-1.05 (m, 4H), 1.09-1.19 (m, 1H), 1.21-1.43 (m, 2H), 1.51 (dt, 2H), 1.60-1.94 (m, 7H), 2.62 (dt, 1H), 2.80 (ddd, 1H), 2.99 (ddd, 1H), 3.50 (t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.22-7.36 (m. 5H).

実施例Ｌ：トランス−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンの製造。

工程１：
２−クロロ−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（８．３０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、トランス−（Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシエチル）シクロヘキシル］ピロリジン（１０．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．６０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）懸濁液を攪拌し、４時間還流する。反応混合物を室温に冷却させ、１ＮＨＣｌ水溶液および酢酸エチルで希釈する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを黄色シロップとして得て、これをさらに精製することなく使用する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.77-1.00 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.49 (dt, 2H), 1.51-1.88 (m, 6H), 1.91-2.04 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.69 (dt, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).

工程２：
粗２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−カルボアルデヒドをエタノール−ＴＨＦ（１２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ、３６ｍｍｏｌ）で５℃で処理し、得られた混合物を同じ温度３０分間攪拌する。ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および酢酸エチルを加えた後、混合物を部分的に濃縮してエタノールを除去する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して［２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル］メタノールを黄色シロップとして得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.74-0.92 (m, 2H), 0.98-1.13 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.45 (dt, 2H), 1.55-1.82 (m, 7H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.60 (dt, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.87 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H).

工程３：
メタンスルホニルクロライド（５．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を［２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イル］メタノール（１３．７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１２．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）混合物に５℃で滴下し、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌する。混合物に、水および酢酸エチルを加え、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−３−（クロロメチル）−６，７−ジフルオロキノリンを得る。２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−３−（クロロメチル）−６，７−ジフルオロキノリンおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（１３．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）混合物にｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（４．８０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を５℃で加える。得られた混合物を１時間、同じ温度で攪拌する。ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してトランス−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキシル｝ピロリジン−１−イル）−６，７−ジフルオロキノリン−３−イルメチル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミンを黄色アモルファスとして得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃),δ (ppm): 0.69-0.93 (m, 2H), 0.97-1.11 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 3H), 1.60-1.76 (m, 6H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.72 (s. 1H).

実施例Ｍ：Ｎ−［３−（ブロモメチル）キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンの製造

工程１：
２−クロロ−３−メチルキノキサリン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミン（９００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）懸濁液を、１５０℃で１４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡからアセトニトリル）で精製してＮ−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.15-1.20 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.45-1.73 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.39 (q, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H).

工程２：
Ｎ−（３−メチルキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ）のＣＣｌ_４混合物を攪拌し、１時間還流する。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−［３−（ブロモメチル）キノキサリン−２−イル］−Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミンを得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.45-1.73 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.49 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H).

実施例Ｎ：｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノールの製造

工程１：
２−クロロ−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリル（９９７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミン（７７０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を１１０℃に加熱する。３時間攪拌した後、反応混合物を濾過して得られた沈殿を除去する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリルを橙色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.30 (t, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.32 (ddt, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 8.54 (s, 1H).

工程２：
２−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−６−メチル−５−ニトロニコチノニトリル（１．２２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１．０９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を加える。８５℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏを加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた固体をＭｅＯＨでリンスして橙色固体を得る。固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体（Ｐｄ／Ｃ（ｅｎ）、４７０ｍｇ）で処理する。混合物をＨ_２雰囲気下で２．５時間、室温で攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶解させ、シリカゲルパッドを通過させる。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。この混合物にＮａＨ（０．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分後、ヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌した後、反応をＨ_２Ｏでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを無色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.19 (t, 3H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.24 (ddt, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.76 (s, 1H).

工程３：
５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール（６ｍＬ）溶液を５ＮＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）で処理する。反応混合物を１３０℃で６０時間攪拌する。室温に冷却させた後、混合物を１ＮＨＣｌで酸性化する。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残渣のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．１０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加える。１時間攪拌した後、得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮する。残渣のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。１時間攪拌した後、反応をＨ_２Ｏでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノールを無色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.08 (t, 3H), 1.14-1.23 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.42 (s, 1H).

実施例Ｏ：｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノールの製造

工程１：
５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加える。３０分間攪拌した後、Ｈ_２Ｏを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３−ブロモ−５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを黄色固体として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm):1.26 (t, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 2.31 (ddt, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).

工程２：
３−ブロモ−５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．０５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２、０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を、メチルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．９３Ｍ、７．８ｍＬ）で０℃で処理する。反応混合物を７５℃で２２時間攪拌する。室温に冷却させた後、Ｈ_２Ｏを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを無色油状物として得る。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm):1.23 (t, 3H), 1.19-1.29 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).

工程３：
｛５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝メタノールを５−［Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−エチルアミノ］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルから、実施例Ｎ（工程３）の方法に従って製造する。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃), δ (ppm): 1.09 (t, 3H), 1.13-1.23 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), .1.99-2.10 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H).

一般的なＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）条件。
カラム：Waters ACQUITY UPLC BEH C18、１．７μＭ
移動相：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）

Claims

遊離形または塩形の式（Ｉ）

〔式中、
環Ｂと縮合した環Ａは、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式芳香族性基を意味し；
式中、Ａｒは置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味し；
Ｒ_１は要素−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）であり、各場合においてｍは整数０、１または２であるか、またはＲ_１はＺであり、
Ｚは（ｉ）置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは置換もしくは非置換単環式シクロアルケニル、（ｉｉ）置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基または置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択され；
Ｒ_２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から成る群から選択され、各場合においてｍは整数０、１または２であり；
Ｒ_３は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキル、シクロアルケニル基において置換もしくは非置換シクロアルケニル−アルキル、置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基、置換もしくは非置換ヘテロ環式基またはアリール基において置換もしくは非置換アラルキルを意味し；
Ｒ_４およびＲ_５は互いに独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルを意味し、当該アルキルは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、および置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ_７およびＲ_８は互いに独立して、置換もしくは非置換ヘテロ環式基の、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換炭素環式芳香族性基を意味するか；または
Ｒ_４とＲ_５は一体となって、置換もしくは非置換アルキレン、またはＯ、ＮＲ_３’もしくはＳで中断されている置換もしくは非置換アルキレンであり；Ｒ_３’はＲ_３または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_３であり；そして
ｍは整数０、１または２であり；
ＸはＣＲ_６またはＮであり、そしてＹはＮであるか；またはＸはＮであり、そしてＹはＣＲ_６であり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）（ここで、ｍは各場合において整数０、１または２である）；アルカノイル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルであり；そして
ここで、置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルまたは置換アルキレンは、各々アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−−、ホルミル、ホルミル−アルキル−−、シクロアルキル−アルキル、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基、アラルキルおよびヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
ここで、炭素環式芳香族性基またはヘテロ環式芳香族性基またはヘテロ環式基、アリール基における置換もしくは非置換アラルキル、ヘテロシクリル基における置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキル、または環ＡもしくはＡｒは、互いに独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ハロ−アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_４Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）およびアルカノイル（ｍは各場合において整数０、１または２である）；および置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル；アリール基において置換もしくは非置換アラルキルおよびヘテロシクリル基において置換もしくは非置換ヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されている〕
の化合物またはその塩。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）

〔式中、
ＸがＮであり、そしてＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１が

から成る群から選択される、各場合において非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、（Ｒ_４）（Ｒ_５）Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）およびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−から成る群から選択される置換基でＮまたはＣ−置換されているヘテロ環式環であり；
Ｒ_２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）および−ＮＲ_３−Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）から成る群から選択され、ｍが各場合において整数０、１または２であるか；またはＲ_２がＺであり；
Ｚが（ｉ）置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル、および（ｉｉ）置換もしくは非置換炭素環式フェニル、ナフチルまたはビフェニリル基または置換もしくは非置換ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−チエニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−フラニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジニル、イミダゾリニルまたはイミダゾリジニル、ピラゾリニルまたはピラゾリジニル、チアゾリニルまたはチアゾリジニル、オキサゾリニルまたはオキサゾリジニル、ジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピリジニルまたはピペリジニルまたはジヒドロ−もしくはテトラヒドロ−ピラニルから成る群から選択され；
Ｒ_３が独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、シクロアルキル基において置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、置換もしくは非置換フェニルもしくはナフチル、置換もしくは非置換ヘテロ環式芳香族性基、またはアリール基において置換もしくは非置換フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルを意味し；
Ｒ_４およびＲ_５が互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルを意味し、当該Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルが置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルおよび置換もしくは非置換ヘテロ環式基から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されており；
ここで置換シクロアルキルまたは置換シクロアルケニルまたは置換アルキレンが、各々アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）（アルキル）、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−−、ホルミル、ホルミル−アルキル−−、シクロアルキル−アルキル、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基、アラルキルおよびヘテロシクリル−アルキルから成る群から選択される１または２個の置換基で置換されているか；または
Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ナフチル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシおよびＣ_２−Ｃ_７−アルカノイル（オキシ）（ｍは各場合において整数０、１または２である）、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルケニル；フェニル基において置換もしくは非置換フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、およびピリジル基において置換もしくは非置換ピリジル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルであり；そして
ここで、対応するシクロアルキル基、シクロアルケニル基、炭素環式芳香族性基、ヘテロ環式基またはヘテロ環式芳香族性基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルキルまたはアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｐが０または１または２または３であり；
ｎが０または１または２または３であり；
Ｒ_１１がＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｚに結合している置換基が互いに独立して、水素あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、カルボニル（＝Ｏ）、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−、カルボキシ−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−およびＣ_２−Ｃ_７−アルカノイル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、カルボキシ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−から成る群から選択される１個以上の置換基である〕
の請求項１の化合物；またはその塩。
式（ＩＣ）

〔ＸがＮであり、そしてＹがＣＨまたはＮであり；
Ｒ_１が２−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり；
要素−Ｎ（Ｒ_４）（Ｒ_５）がＣ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−メチル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ−メチル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ホルミル−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ＨＯ_２Ｃ−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、ＨＯ_２Ｃ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−またはＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−から成る群から選択される１または２個の置換基で置換されたピロリジン−１−イルであり；
Ｒ_９が水素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−）アミン−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が互いに独立して、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたはハロゲンであり；ここでｐが０または１または２であるか；または
Ｒ_４が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；そして
Ｒ_５が、所望によりヒドロキシル、アルコキシ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯ_２Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−カルボニル−または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−から選択される１または２個の置換基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−である〕
の請求項１の化合物、またはその塩。
式（ＩＩ）

〔式中、ｐは０または１または２であり；
Ｒａはハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２は式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
である〕
の化合物；またはその塩。
式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＩＩＡ）：

（式中、Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−または（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル−であり；Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
である〕
の請求項４の化合物；またはその塩。
式（ＩＩ）

〔式中、ｐが０または１または２または３であり；
Ｒａがハロゲンまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して、ハロゲンまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_２が式（ＩＶ）：

（式中、Ｒｂは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎは０または１または２または３であり；Ｒｃはカルボキシ、ヒドロキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
である〕
の請求項４の化合物；またはその塩。
Ｒ_２が式（ＩＶＡ）：

〔式中、Ｒｂが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり；ｎが０または１または２または３であり；Ｒｃがカルボキシル、ヒドロキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、またはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである〕
である、請求項６の化合物；またはその塩。
ｐが１または２であり；Ｒａがハロゲンであり；Ｒ_１２およびＲ_１３がハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒｂが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒｃであり、ここでｎが０または１であり；Ｒｃがカルボキシルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである；
請求項７の化合物、または薬学的に許容される塩。
下記群

から選択される化合物、または各場合において、その塩。
ヒトまたは動物の体の処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）デュアルアンギオテンシン変換酵素／ニュートラルエンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣物、および
（ｘｉｉ）ＤＧＡＴ阻害剤
から成る群から選択される活性物質との組合せにおける、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行の遅延用医薬の製造のための、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防薬または治療薬、および住血吸虫感染（または卵孵化（egg embryonation））の処置薬としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
ＣＥＴＰが関与する疾患（例えば、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高ベータリポタンパク血症、高アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心筋梗塞のような心臓梗塞、卒中、末梢血管疾患、再灌流障害、血管形成再狭窄、高血圧、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病のような糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症等）の予防または処置または進行の遅延のための方法、とりわけ高脂血症または動脈硬化性疾患の予防または治療、および住血吸虫感染（または卵孵化（egg embryonation））の処置のための方法であって、ヒトを含む哺乳類に有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。