JP2009535360A - 高分子量神経治療薬の対流増加送達のための組成物および方法 - Google Patents
高分子量神経治療薬の対流増加送達のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009535360A JP2009535360A JP2009507951A JP2009507951A JP2009535360A JP 2009535360 A JP2009535360 A JP 2009535360A JP 2009507951 A JP2009507951 A JP 2009507951A JP 2009507951 A JP2009507951 A JP 2009507951A JP 2009535360 A JP2009535360 A JP 2009535360A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- molecular weight
- cns
- high molecular
- ced
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる2006年4月26日に出願された米国特許仮出願第60/795,371号およびその全体が参照により本明細書に組み入れられる2007年2月9日に出願された米国特許仮出願第60/900,492号に対する優先権を主張する。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって贈られた助成金第P50 CA097257号および国立神経疾患脳卒中研究所 (NINDS)によって贈られた助成金第U54 NS045309号下で、政府支援でなされた。政府は、本発明において、特定の権利を有する。
該当なし
本特許文書における資料の一部は、米国およびその他の国の著作権法下で著作権保護を受ける。特許文書または特許開示が米国特許商標局公的利用可能ファイルまたは記録に現れるが、そうでなければ、すべてのいかなる著作権権利をも所有するので、著作権権利の所有者は、誰かによる特許文書または特許開示の複製に対する異議はない。著作権所有者は、米国特許法施行規則1.14条に準じてその権利を非限定的に含む、極秘に維持される本特許文書を有するその権利のいずれも本明細書によって放棄しない。
本発明は、中枢神経系の疾患に関係する。本発明は、具体的に、対流増加送達(convection enhanced delivery)によって局所的に送達される高分子量神経治療薬での中枢神経系疾患の処置に関する。
中枢神経系(CNS)の疾患は、有効な外科的または内科的治療の不足により、深刻な病的状態、死、または運動性の障害をしばしば引き起こす。これらの疾患の多くを処置するために潜在的に治療的な化合物が存在するが、これらの薬剤の有効用量を標的CNS組織に選択的に送達することは、いまだに課題である。全身毒性および血液脳関門を越えることの不可能性は、インビトロで有望な活性を示す化合物の効能を頻繁に損なわせる。付加的に、血液脳関門を越えることが可能である多くの化合物は、分布の不均一な一貫性のないパターンならびに標的組織に効果的に浸透することの頻繁な不可能性を示す。さらに、脳室内に送達される化合物は、不均一な分布および不十分な標的組織浸透も示した。従って、CNS疾患の処置に関する今まで治療的薬剤によって示された不十分な効能は、薬剤自体の活性よりも投与および組織分布によるものであり得る。
本発明は、CNS疾患の治療的処置に向けられる。本発明は、局所対流増加送達を採用することによって、以前の多くの処置レジメンに関連する問題を克服する。本発明は、高分子量神経治療薬および任意で促進剤の使用にともなう限定された組織分布、不要な結合部位相互作用、ならびに毒性などの、局所送達に関連する問題点を付加的に克服する。本発明は、部分的に、活性治療的薬剤を含む高分子量神経治療薬が、大型哺乳類のCNSにおいて対流され得、対応する低分子量活性薬剤単独と比較して、増加した組織分布、減少した毒性、および増加した半減期を示し得るという所見に端を発する。そのような高分子量神経治療薬を、対応する薬剤単独およびより低い毒性で達成され得るよりも何千倍も高い活性薬剤の組織濃度を達成するために使用してもよい。本発明は、CNS腫瘍の処置において高分子量神経治療薬を投与するための手段としてCEDの臨床的応用性を確立する結果である、高分子量神経治療薬が大型哺乳類の天然のCNS腫瘍組織において対流され得るという重要な所見にも由来する。
本発明は、対流増加送達(CED)によってCNSの標的組織に高分子量神経治療薬を送達するための組成物および方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、追跡剤の使用に関与する、高分子量神経治療薬のガイド送達のための組成物および方法を提供する。追跡剤の使用は、高分子量神経治療薬の分布および濃度のリアルタイムモニタリングを提供し、それによって活性薬剤がCNS組織に送達され得る安全性および効能を増加させる。
本発明の高分子量神経治療薬は、約200kDaより大きい、より好ましくは約500kDaより大きい、より好ましくは約1000kDaより大きい、より好ましくは約1500kDaより大きい、より好ましくは約2000kDaより大きい、より好ましくは約2500kDaより大きい、より好ましくは約3000kDaより大きい、より好ましくは約3500kDaより大きい、より好ましくは約4000kDaより大きい、より好ましくは約4500kDaより大きい、より好ましくは約5000kDaより大きい、より好ましくは約5500kDaより大きい、より好ましくは約6000kDaより大きい、より好ましくは約6500kDaより大きい、より好ましくは約7000kDaより大きい、より好ましくは約7500kDaより大きい、より好ましくは約8000kDaより大きい、より好ましくは約8500kDaより大きい、より好ましくは約9000kDaより大きい、より好ましくは約9500kDaより大きい、およびより好ましくは約10000kDaより大きい分子量を有する。
本明細書における方法において、高分子量神経治療薬を含む薬学的組成物は、対流増加送達(「CED」)によって標的CNS集団に局所的に送達される。「CED」は、0.5μl/分より大きい速度での注入を意味する。好ましい態様において、高分子量神経治療薬は、適したカテーテルまたはカニューレ、好ましくは段階デザイン非逆流カニューレを介するCEDによって送達される。方法は、少なくとも標的組織にごく接近してカニューレのチップを配置することに関与する。カニューレを配置した後に、それを、標的組織にカニューレチップを介して神経治療薬を送達するポンプに接続する。カニューレのチップからの圧勾配は、注入の間維持される。
本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の薬学的および生理学的に許容される製剤材料との混和において、高分子量神経治療薬の治療的有効量を含む。例えば、適した媒体は、注射のための水、生理学的生理食塩水溶液、または人工CSFであり得る。
一つの局面において、本発明は、CEDによって本発明の薬学的組成物を送達することが可能であるポンプを含む送達デバイスを提供する。デバイスは、CNS集団への局限性送達を促進するカテーテルまたはカニューレを含む、またはそれと併用して使用される。好ましくは、慢性または急性投与と適合性があるCED適合性非逆流段階デザインカニューレが使用される。好ましい態様において、デバイスは、本発明の薬学的組成物をさらに含む。
一つの局面において、本発明は、一つまたは複数の本発明の薬学的組成物を含む、CNS疾患の処置のためのキットを提供する。一つの態様において、本発明のキットは、CEDに対して有用な送達デバイス、好ましくはカニューレ、およびより好ましくは段階デザイン非逆流カニューレをさらに含む。一つの態様において、本発明のキットは、CEDに対して有用なポンプをさらに含む。キットは、接続部品、チュービング、梱包材料、取扱説明書パンフレット、およびCNS疾患を有する患者のCNSへの高分子量神経治療薬のCEDを実践することに対して有用なその他の材料を付加的に含み得る。
処置は、概して、被験体におけるCNS疾患の重症度または症状を軽減または予防すること、すなわち、被験体の状態または「治療的効果」における好転を引き起こす。それ故に、処置は、重症度を軽減するか、またはCNS疾患の一つもしくは複数の症状を予防し、CNS疾患の進行または悪化を阻害し、かついくつかの例において、CNS疾患を逆転することができる。
以前の報告は、リポソーム(その全体が参照により本明細書に組み入れられるSaito et al., Cancer Res. 2004 Apr 1;64(7):2572-9)およびウィルスベクター(その全体が参照により本明細書に組み入れられるChen et al., J. Neurosurg. 103:311-319, 2005)を、げっ歯類CNSへ間質的に注入してもよいことを示した。小型げっ歯類脳において獲得されたリポソームのロバストな分布は、より大型の霊長類CNSにおいて同様の結果を保証せず、げっ歯類およびヒトの正常なCNS間の顕著な身体的および神経解剖学的差、ならびに使用する実験的注入パラメータを考慮すると、CEDの臨床的応用とのこれらの所見の関連性は明らかでない。げっ歯類脳への注入は、時間の短い期間にわたって達成される小さな組織における分布に対して小容積の注入物のみを必要とする。さらに、臨床的応用は、典型的には、例えば、例えばより大きな組織密度、高程度の血管新生、および不均質な細胞構築により、頻繁に不均質でありかつ正常脳組織と際立って異なる腫瘍組織などの病的組織への治療薬の対流を必要とする。実験は、天然の腫瘍を有する大型哺乳類を含む大型哺乳類のCNSへのCEDによる高分子量神経治療薬送達の実現可能性および効能を決定するために、霊長類において行われた。
先行技術において小型げっ歯類脳において獲得されたリポソームのロバストな分布は、より大型の霊長類CNSにおいて同様の結果を保証しなかった。それ故に、いくつかの鍵となる因子が、本調査においてさらに探査された。これらは、より大きな脳における注入の容積と分布の容積とを相関させること、リアルタイムイメージングシステムを開発すること、大型哺乳類脳における高分子量治療薬の対流可能性を確立すること、およびリポソーム分布の検出のためのMRIモニタリングの精度を評価することを含んだ。
非ヒト霊長類脳におけるリポソームのCEDの実現可能性をテストするために、蛍光色素(ローダミンまたはDil-DS、蛍光色素における差は、リポソーム分布に対する影響を有しない)を装荷されたリポソーム(20 mMリン脂質)を、3匹の非ヒト霊長類における両脳半球の放線冠または被殻へ33μlまたは99μlの容積でCEDによって注入した。動物を、注入の直後に安楽死させた。リポソームのロバストな分布が達成され、剖検で検出された。6つのデータポイントを、12の試された注入部位[3匹のサルにおける脳半球あたり2つの注入部位(放線冠および被殻)]から取得した[33μl注入に対してn=4(3つの放線冠および1つの被殻)および99μl注入に対してn=2(2つの被殻)]。分布容積を計算し、注入容積に対してプロットした。99μl注入に対する2つの付加的なデータポイントを、リアルタイムMRモニタリング調査に対して使用されたサル脳の組織学的評価から加えた。げっ歯類脳における5、10、20、および40μlの注入容積(Vi)のCEDを使用する本発明者らの以前の調査からのデータを、霊長類データと一緒にプロットし、ViとVdとの間の相関を計算した。線形傾向線は、ViとVdとの間の強い相関を検出した(R2=0.95)。これらの所見に従って、Viの2倍の大きさのVdは、5〜99μlの範囲のViで予期されると考えられる。リアルタイムMRモニタリングの間、本発明者らは、1匹のサルにおける2つの注入部位において、113.5μl注入の分布の容積(Vi)を評価した。組織学的断面を使用して計算された容積(Vd)(289 mm3および260 mm3)は、まだ線形傾向線上にとどまり、この取得された傾向線の精度を示唆する。
CEDの間に非ヒト霊長類の脳におけるリポソーム分布をモニターするためにおよび薬分布に対するCEDの安全性を確認するためにMRIを使用することの実現可能性を査定するために、リポソームGdのCEDを、2匹の非ヒト霊長類において行った。標的注入部位は、右放線冠、左被殻、および左脳幹であった。注入容積は、放線冠および被殻に対して99μlまたは113.5μl、および脳幹に対して66μlからなった。リポソームGdのロバストでかつ明らかに線引き可能な分布が、注入の直後に獲得されたT1強調MR画像における各々の注入部位で観測された。注入の48時間後に取得されたMR画像は、悪影響をともなわない各々の注入部位でのリポソームの滞留を明らかにした。動物は、およそ3ヶ月後に第二の注入に進み、第二の注入の直後に安楽死させられた。動物は、観測期間の間、異常な症状を発症しなかった。死後ヘマトキシリンエオジン染色は、カニューレによるある程度の組織損傷を示した。この損傷は、外「ガイド」カニューレが3か月よりも長く注入部位に置かれていたので、長期カニューレ配置の結果である可能性が高かった。しかしながら、組織損傷は、リポソームの大きな分布にもかかわらず、カニューレ跡に限定された。調査全体にわたって、リポソームGdのCEDに続く任意の時間ポイントで動物のいずれにおいても観測された悪い臨床的効果はなかった。
リポソーム分布のリアルタイムモニタリングは、放線冠、被殻、および脳幹において獲得された。MR画像は、注入の間およそ10分間隔で獲得された。これらのリアルタイム画像は、注入の開始のおよそ10〜20分後にリポソーム分布を検出し、注入の間分布エリアの増大を明らかに検出した。分布エリアは、非分布脳組織からすべて良く線引きされ、再度、この戦略の実現可能性を示唆する。1匹の非ヒト霊長類の脳幹注入の間、第4脳室への注入カニューレの近すぎる配置で、本発明者らのリアルタイムシステムで不成功注入もモニターされ、明らかな分布は、注入部位で手順全体にわたって検出可能ではなかった。しかしながら、標的部位よりも尾側の画像において、脳脊髄液(CSF)においてGdシグナルが検出され、CSFへの注入物の漏れを示唆する。
リポソームガドリニウムのリアルタイムMRイメージングに対して使用された両方の動物は、蛍光リポソームの同時投与を受けた。放線冠および被殻への99μlならびに脳幹への66μlのリポソーム混合物(リポソームGdおよびローダミンリポソーム)のリアルタイム注入を受けた1匹の動物は、MRイメージングの直後に安楽死させられ、リポソームGdと共注入されたローダミンリポソームから生成される蛍光の組織学的検出に対して処理された。MR画像と比較した場合、蛍光エリアは、MRIによって検出されたリポソーム分布と完璧に重なった。MRIおよび組織学的蛍光データで行われた容積計算は、それぞれ、放線冠に対して259 mm3および240.7 mm3、被殻に対して210 mm3および223.5 mm3、ならびに脳幹に対して83 mm3および77.8 mm3であり、リアルタイムMRIが分布容積の正確な測定結果を与えることをさらに確認した。第二の動物は、両脳半球に113.5μlのリポソーム混合物のリアルタイム注入を受け、同じ様式で安楽死させられ、かつ処理された。MRIおよび組織学的蛍光データで行われた分布計算の容積は、それぞれ、左脳半球に対して305 mm3および289 mm3、ならびに右脳半球に対して290 mm3および259.8 mm3であった。
注入の容積(Vi)が300μlに到達した時、くも膜下空間でリポソームGdのある程度の漏出が見出された。したがって、注入は、このポイントで止められた。どの部位からこの漏出が生じたのかは明らかではなかったが、すべての3つの部位でロバストな分布が見出され、ほぼ全線条体が、このポイントでリポソームGdで被覆された。それ故に、注入のこの容積が、サル脳に対する最大であり得ると考えられる。分布の容積は、注入の開始からの経過時間に対してプロットされた。300μlの全容積を注入するのに、141分40秒かかった。注入の終わりに、取得された画像の3次元再構築も行われた。
霊長類脳におけるCEDの間のガドテリドール装荷リポソームの磁気共鳴イメージング(データは示さない):
注入は、霊長類CNSのすべての3つの標的領域(脳幹、被殻、および放線冠)において同時に始められ、注入ポンプがオンになる前に、カニューレの配置が検証された。動物バイタルサインの安定化の後、700μlまでのリポソームを、注入の増加速度で対流させた。ロバストな非逆流Vdが、すべての3つの部位で達成された。脳幹注入は、中脳に向けて吻側に、延髄に向けて尾側に分布した。上小脳脚を介する小脳へのある程度の分布が、700μl注入で見られた。放線冠におけるリポソーム分布は、主に白質に限られ、500μl注入容積以上で脳梁を介して非注入対側脳半球へ分布した。被殻における注入は、300μl未満の注入容積で良く含まれた。300μlを超えると、分布は、被殻内で前方向および後方向にさらに拡大するように見られた。しかしながら、冠状表示において、シグナルは、被殻の外側境界を越えて内包および外包へ分布するように見られた。シグナルは、100μlリポソームの注入後に中大脳動脈の血管周囲腔においても検出された。
MRI上で見られたリポソームシグナルは、BrainLabソフトウェアで輪郭を描かれ、Vdの3D再構築が獲得された。橋脳幹および放線冠における分布を可視化するために、正中線でのデジタルサブトラクションを用いた矢状表示が使用された。MR画像は、脳幹のほぼ完璧な潅流でのリポソームの分布および放線冠の白質路に沿ったロバストな分布の構造関連容積を示す。
脳幹のほぼ全被覆は、700μlリポソーム注入後に達成された。被殻への注入は、霊長類CNSの注入されたすべての構造内で最小の分布を示す。分布は、主に白質線維路に沿って、放線冠注入側で見られる。MR画像上ですでに見られるように、放線冠注入部位でのリポソーム分布は、脳梁の白質路を介して対側脳半球へ越える。
リポソーム注入後の非ヒト霊長類線条体からのMRIモニターされる漏出(データは示さない):
本発明者らは、代理マーカーを装荷されたリポソームの注入をリアルタイムでモニターするための方法を確立した。次いで、本発明者らは、被殻を含む非ヒト霊長類脳における様々な解剖学的構造に注入するために、このシステムを使用した。300μlまでのリポソームのCEDが、非ヒト霊長類被殻において行われ、その後の分布がモニターされた。霊長類被殻におけるカニューレの配置が、リポソームの注入の前にMRIによって各々の動物に対して検証された。注入手順全体にわたってリポソームのCEDをモニターするために、MRIが使用され、最適対流パラメータを確実にするために、非逆流送達が確立された。霊長類被殻注入手順を始めた後、中大脳動脈(MCA)の血管周囲腔においてシグナル強化が検出された。外側被殻境界で、外側線条体動脈(LSA)も、シグナル強化を示した。MCAシグナル強化がMRI上で最初に見られた各々の動物へ注入された容積は、以下の通りであった:#A- 50μl、#B- 20μl、および#C- 15μl。シグナル強化は、MCAの分岐に沿った血管周囲腔において広がり続けた。血管周囲MCAシグナルが存在しながら被殻へのリポソームの注入が継続する間、シルビウス裂および島領域における増加するシグナル強化も可視であった。島皮質に近い外包におけるシグナルは、注入全体にわたって見られなかった。
MRAを行った後に霊長類大脳動脈において見られるシグナルは、冠状、軸方向、矢状表示において管腔MCAシグナルを示す。このシグナル位置は、同じ解剖学的表示における被殻注入後に見られるリポソームMRIシグナルと正確に合致した。この調査の結果により、被殻内注入の間に見られたリポソームシグナルの(血管周囲)動脈起源および血管周囲輸送が確認された。死後検査により、MRIの間に見られたリポソームの血管周囲輸送に関してLSAの局在が確認された。
血管の局在とリポソームの血管周囲輸送のパターンとの間の特別な関係を理解するために、3次元(3-D)再構築が行われた。50μl注入後にMCA漏出が最初に見られたが(動物#A)、完璧な漏出経路を可視化するために、線引きのためのデータが、150μl注入容積で取られた。この再構築により、本発明者らは、MRIデータとの関連で、被殻における分布およびリポソームの漏出を明らかに実証することができた。MR画像のデジタルサブトラクションにより、霊長類脳構造との関連で漏出経路のさらに詳細な解析が可能になった。島およびシルビウス裂は、注入手順の間にMRイメージングにおいて見られるリポソームシグナルの貯留を再度表示する。
インビボで獲得されたデータを死後検査と相関させるために、MRIデータを非ヒト霊長類脳の組織学的解析からのデータと比較した。被殻に対する動脈供給である貫通枝を有する外側線条体動脈の血管は、注入部位から見てより腹側の断面における外側被殻境界で見られる。
犬脳腫瘍モデルは、臨床的応用の前の局所的に投与される治療薬の安全性および分布の調査に対するヒト状態の最良のモデルである。CNSの腫瘍は、任意のその他の家畜種よりも犬において頻繁に生じる。犬における原発性脳腫瘍の報告されている罹患率は、100,000あたり14.5であり、ヒトにおいて報告されているものよりもわずかに高い。原発性脳腫瘍の中で、グリア細胞腫瘍(例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫、および混合/低分化神経膠腫)が、最も一般的であると報告されている。犬原発性脳腫瘍は、組織病理学、イメージング特徴、生物学的行動、および従来的な処置モダリティへの応答の点で、それらのヒト対応物との注目すべき類似性を示す。ヒトと同様に、原発性脳腫瘍を有するイヌに対する予後は不十分である。手術、放射線治療、および化学療法を含む利用できる処置レジメンをもってしても、報告されている生存時間は、神経膠腫に対してめったに6か月より長くなく、髄膜腫に対してめったに1年より長くない。ヒトおよび犬腫瘍を引き起こす根本的な分子異常も、多くのケースにおいて同様である可能性が高い。
脳生検が行われ、イヌは、梨状葉悪性度III星状細胞腫を有すると診断された。リアルタイムMRIを使用して(図13)、CPT-11およびGDLの混合物(220μl)を、3μl/分の最大注入速度で2.5時間期間にわたって腫瘍へ直接的に注入した。分布の容積は、最初の88μlに対して線形であり、次いで、拡大する注入物境界が脳室縁に接触した時に、側脳室の側頭角への注入物の漏出によりプラトーに達した(矢印図13)。この結果は、脳腫瘍へのリポソームを含む治療薬の局所送達のモニタリングに対する必要性を強調する。GDLの使用は、犬脳腫瘍におけるCPT-11リポソームの分布をモニターするためのとても有効なツールであることが判明した。処置の9週間後のフォローアップMRIは、ほとんどは注入物によって被覆された領域において、ベースラインと比較した場合に、腫瘍成長の有意な軽減があることを明らかにした(図14)。CED-1の9週間後に見られた腫瘍成長のアレストは、脳腫瘍におけるCPT-11の存在と一致する。本発明者らは、CED-1処置の間に腫瘍の12%を被覆しただけであったことに留意されたい。図14は、診断の時間(ベース)、第一(CED-1)処置の時間、9週間フォローアップMRIスキャン、および第二処置(CED-2)での腫瘍容積を説明する。腫瘍成長は、9週間を超えて再度見られ、CEDによる第二処置がなされ、腫瘍の大きな領域(〜25%)が被覆される。第二処置は、腫瘍成長を有意に軽減する。本発明者らは、両方の処置で獲得されたVi:Vd比を評価し、注入された容積に関わらず、Vdに対するViのとても密接な相関があることを見出し、本発明者らが健康な脳組織だけでなく脳腫瘍においても再現性のある状況でGDLを分布させることができることを示唆する(図15)。これは、大型動物モデルにおける脳腫瘍組織における繰り返しCEDの再現性を示す。
病歴:
11歳のメスの去勢されたJack Russell Terrierは、T1/T2強調およびポストコントラストMR調査に基づいて右梨状葉において疑わしい神経膠腫を有すると診断され、広範性線維性星状細胞腫悪性度IIとしてCTガイド定位生検からGFAPで組織学的にかつ免疫細胞化学的に確認された。イヌは、MRイメージングによる腫瘍応答の注入後モニタリングをともなって、5か月以上の等間隔で3回CED腫瘍内注入を受けた。イヌは、脳に転移しなかった播種性血管肉腫からの合併症により、第一処置の8か月後に安楽死させられた。
(図16)剖検の後、MRIによって定義されるように、ガドリニウムを有するリポソームにCPT-11を含む腫瘍内注入のCEDのエリアを介して肉眼的にも微視的にも脳の横断面上に、カテーテルのチップ(N)および低悪性度広範性改変低悪性度線維性星状細胞腫(I)の外ゾーンに軟化のエリアがあった。注入されなかった既存の腫瘍(T)の外境界に、広範性星状細胞腫悪性度IIIがあった。主要な所見は、形態学的に改変された腫瘍の注入エリアに、非注入星状細胞腫における約18%と比較して<1%のMIB-1免疫細胞化学によって決定されるような増殖指数があることであった(データは示さない)。本発明者らは、リポソーム/CPT-11/ガドリニウムの繰り返し腫瘍内注入が、隣接非注入高悪性度星状細胞腫と比較して改変線維性星状細胞腫内で腫瘍内ネクローシスおよびMIB-1活性の激しいCPT-11/リポソーム誘導性抑制を引き起こしたことを、この実験から結論付ける。これらの所見は、脳腫瘍処置における薬分布の重要性を強調する。
第二のケースにおける生検は、前頭/頭頂葉未分化乏突起膠腫(悪性度III)を確認した(図17)。このケースにおいて、リポソームGd(1.85mM)およびCPT-11(48.2mg/ml)が、腫瘍の吻側および尾側局面へ置かれた2つのカニューレを介して注入された。3μl/分の最大注入速度での2.5時間期間にわたる500μlの全容積。吻側カニューレ配置は準最適であり、このカテーテルを介する注入は最小であった。分布の容積は、およそ1.33のVd:Vi比を有して本質的には線形であった。最終容積は、利用できる注入物および麻酔限定によって限定され、全部で18%腫瘍容積が注入された。腫瘍内の注入物の分布は、ケース1と際立って異なっており、注入物が、T2高信号域の境界および腫瘍の末梢縁を追跡調査した。6週間目の注入後MRI検査は、腫瘍が成長せず、薬投与の領域においてサイズが軽減されたことを明らかにした。CPT-11注入部位と相関するある程度の腫瘍アブレーションも、T-1およびT-2 MRIの両方上で観測された(図16E、F)。
脳生検は、梨状葉悪性度III星状細胞腫の診断を確認した。イヌは、発作を含む神経学的サインを提示した。ガイドカニューレを、腫瘍上に置き、3つの部位を、図18において示されるように標的にした。腫瘍の大部分は、リアルタイムMRIガイドCEDを使用してCPT-11/GDLによって被覆された。脳の基底で小さな漏出が検出されたら注入を止め、その時点で、ほぼすべての腫瘍塊が処置された。この患者イヌは、3か月以上の間無症状のままであり、6週間ごとにMRIで追跡調査された。MRIは、ケース1におけるものと同様に、腫瘍塊において劇的な軽減を示した(図18)。
磁気共鳴イメージング
MRI方法は、霊長類調査におけるようなものであり、各々その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Saito et al., Exp Neurol 196:381-9, 2005; Krauze et al., Exp Neurol 196:104-11, 2005を参照されたい。
ガイドカニューレ調製:
手術室において、移植のための各々のガイドカニューレを調製するために、滅菌フィールドが作り出された。手短に、カスタムデザインガイドカニューレは、ペデスタルスクリュー(13mm)へ融合シリカを挿入し、強力瞬間接着剤で固定することによって、前もって調製された。手術の日に、各々の標的部位に対するニードル軌道に適応するように、カニューレの融合シリカ部分を特定の長さ(3〜5 mm)に切った。システム内の組織蓄積を回避するために、スタイレットを有する対応するナイロンダミーカニューレを、同じ長さに切った。滅菌生理食塩水でカニューレを洗い流し、手術テーブルに移した。脳の標的領域に適応するように、手術の間にガイドカニューレを調製した。臨床的動物において、カテーテルの位置および数が、実験調査から獲得されたベースラインMRI所見に基づいて決定された。
麻酔の導入の前に、イヌは、オキシモルホン(0.04〜0.06 mg/kg、SC)、ジアゼパム(0.03〜1.0 mg/kg IM)、およびアトロピン(0.02〜0.04 mg/kg SC)を前投与され、チオペンタール(10.0 mg/kg IV)で誘導され、挿管された。麻酔をイソフルラン(酸素における1.5%)で維持し、陽圧換気を使用してPaCO2を30〜35 mmHgの間に維持した。循環空気/水毛布の補助で、体温を37.5〜39.0℃の間に維持した。麻酔下の間の平均動脈血圧およびEKGのモニタリングのために、静脈内頭部カテーテル、間接的圧カフ、およびEKGリードを置いた。麻酔の間、血液ガス、血糖、および電解質を、30〜60分おきにモニターした。麻酔期間全体にわたって、静脈内液投与(乳酸加リンガー液、10〜12 ml/kg/hr)を継続した。麻酔回復の間、温度、呼吸速度、心拍数、粘膜色、および精神状態を10分おきにモニターした。動物が完全に回復した時、動物を飼育施設に戻す前に、獣医神経学者が神経学的サインを査定した。
例えば、Noble et al., Cancer Res. 2006 Mar 1;66(5):2801-6を参照されたい。1,1'-ジオクタデシル-3,3,3,3'-テトラメチルインドカルボシアニン-5,5'-ジスルホン酸(DilC18(3)-DS)を、Molecular Probes(Eugene, OR)から獲得し、1-2-ジオレオイル-3-sn-グリセロホスホ-コリン(DOPC)およびポリ(エチレングリコール)-1,2-ジステアロイル-3-sn-ホスホエタノールアミン(PEG-DSPE)をAvanti Polar Lipids(Alabaster, AL)から獲得し、コレステロール(Chol)をCalbiochem(San Diego, CA)から獲得した。DOPCおよびChol(モル比3:2)、PEG-DSPE(5モル%)、および任意のDilC18(3)-DS(0.2モル%)を、クロロホルムにおいて混合し、回転蒸発により乾燥させた。MRI調査に対して、リポソームは、Gd(Omniscan(登録商標))で受動的に装荷された(GD-リポソーム)。脂質薄膜を、Gd溶液(250 mM)において再水和させ、素早い凍結解凍の6連続周期が続き、その後、定義ポアサイズ(5×0.2μm、5×0.05μm)を有するポリカーボネートフィルターを介して押し出され、動的光散乱によって決定されるような〜80 nm直径のリポソームをもたらした。HEPES緩衝生理食塩水(HBS)(pH 6.5)に対する大規模透析が後に続くSephadex G-75サイズ除外カラム(Pharmacia, Piscataway, NJ)を使用して、未封入Gdを除去した。リポソーム濃度は、標準的なリン酸解析によって測定され、すべての実験に対して20 mMリン脂質に調整された。
Claims (19)
- 中枢神経系(CNS)疾患の処置に対して有用で、かつ患者のCNSに対流増加送達(convection enhanced delivery:CED)によって送達可能な薬物の製造における、担体および活性薬剤を含む高分子量神経治療薬の使用。
- 担体が、合成担体である、請求項1記載の使用。
- 合成担体が、リポソームである、請求項2記載の使用。
- 高分子量神経治療薬が、約200kDaより大きい分子量を有する、請求項1記載の使用。
- 高分子量神経治療薬が、約10nmより大きい直径または長さを有する、請求項1記載の使用。
- 高分子量神経治療薬が、核酸、タンパク質、および小分子化学化合物からなる群より選択される活性薬剤を含む、請求項1記載の使用。
- CNSへのCEDが、1:1より大きいVd:Viで行われる、請求項1記載の使用。
- 薬物が、追跡剤をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 追跡剤が、MRIマグネットである、請求項8記載の使用。
- MRIマグネットが、ガドリニウムキレートである、請求項9記載の使用。
- CNS疾患が、急性CNS疾患である、請求項1記載の使用。
- CNS疾患が、慢性CNS疾患である、請求項1記載の使用。
- CNS疾患が、癌である、請求項1記載の使用。
- CNS疾患が、神経変性疾患である、請求項1記載の使用。
- 活性薬剤が、抗腫瘍剤、放射性ヨウ素標識化合物、毒素(タンパク質毒素を含む)、細胞増殖抑制または細胞溶解薬、遺伝子およびウィルスベクター、ワクチン、合成ベクター、成長因子、神経栄養因子、ホルモン、サイトカイン、酵素、ならびに特定部位の標的病巣に対する薬剤からなる群より選択される、請求項1記載の使用。
- 活性薬剤が、核酸、核酸類似体、抗体を含むタンパク質、小分子化学組成物、全身的に投与される場合に毒性および望ましくない効果を示す薬剤、EGFR阻害剤、タルセバ、イレッサ、トポイソメラーゼ阻害剤、イリノテカン(CPT-11)、エトポシド、トポテカン、エドテカリン、ルビテカン、バルルビシン、フォストリエシン、GL331、XR5000、SGN15、アントラサイクリン、ドキソルビシン、アルキル化剤、テマクソラミド(temaxolamide)、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、mTOR阻害剤、ラパマイシン、CCI-779、RAD 001、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、R11577、ロナファーニブ;成長因子阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、AEE788、SU5416、エルロチニブ、ZD1839、エンザスタウリン、ラパチニブ、AP23573、ソラフェニブ、STI571(グリベック)、PTK787、バタラニブ、セマキサニブ、PKI166、クエルセチン、BIBX1382、ムブリチニブ、エルブスタチン、RG13022、RG13291、AG1295、レフルノミド、ゲフィチニブ、HDAC阻害剤、デプシペプチド、インテグリン阻害剤、シレンギチド、COX-2阻害剤、エベロリムス、バイオックス、セレブレックス、テロメラーゼ阻害剤、grn 163、TGFb阻害剤、MDMA阻害剤、AMPA阻害剤、GABA、GABAアゴニスト、軸索発芽の阻害剤、ならびに単一の担体内に存在し得るmTOR阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせを含むそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の使用。
- 薬学的組成物を含むキットであって、
該薬学的組成物が、高分子量神経治療薬を含み、
該薬学的組成物が、CNS疾患を有する患者の中枢神経系(CNS)に対流増加送達(CED)によって送達可能であり、かつ
該高分子量神経治療薬が、該薬学的組成物が該患者のCNSにCEDによって送達される場合に、治療的有効用量を提供するのに十分な量で存在する、
キット。 - 送達デバイスをさらに含む、請求項17記載のキット。
- 送達デバイスが、段階デザイン非逆流カニューレを含む、請求項18記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79537106P | 2006-04-26 | 2006-04-26 | |
US90049207P | 2007-02-09 | 2007-02-09 | |
PCT/US2007/067491 WO2007127839A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-04-26 | Compositions and methods for convection enhanced delivery of high molecular weight neurotherapeutics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009535360A true JP2009535360A (ja) | 2009-10-01 |
Family
ID=38656376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009507951A Pending JP2009535360A (ja) | 2006-04-26 | 2007-04-26 | 高分子量神経治療薬の対流増加送達のための組成物および方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070259031A1 (ja) |
EP (1) | EP2023949A4 (ja) |
JP (1) | JP2009535360A (ja) |
WO (1) | WO2007127839A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR076634A1 (es) * | 2008-11-21 | 2011-06-29 | Medgenesis Therapeutix Inc | Composiciones y metodo para tratar desordenes del sistema nervioso central |
CN102369024A (zh) | 2009-01-29 | 2012-03-07 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于向整个皮质中分布高水平治疗剂以治疗神经障碍的方法 |
US20120209110A1 (en) * | 2009-08-25 | 2012-08-16 | Bankiewicz Krystof S | Optimized Placement of Cannula for Delivery of Therapeutics to the Brain |
CN101874780B (zh) * | 2010-05-31 | 2014-01-01 | 沈阳药科大学 | 一种提高脂质体包封率的制备方法 |
CN102357074B (zh) * | 2011-11-08 | 2013-04-24 | 北京中医药大学 | 抗肿瘤多药耐药靶向脂质体 |
WO2014063087A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | The Regents Of The University Of California | Treating tumors of the central nervous system |
PE20170260A1 (es) | 2014-05-02 | 2017-04-12 | Genzyme Corp | Vectores de aav para la terapia genica de la retina y el snc |
WO2016030748A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Ced of sn-38-loaded micelles against brain tumor |
SG10201907399RA (en) | 2015-02-10 | 2019-09-27 | Genzyme Corp | Enhanced delivery of viral particles to the striatum and cortex |
DE112016005886T5 (de) | 2015-12-22 | 2018-08-30 | The Regents Of The University Of California | Berechnungsmäßige Lokalisierung von Fibrillationsquellen |
MX2018011760A (es) | 2016-03-31 | 2019-02-20 | Midatech Ltd | Aducto de ciclodextrina-panobinostat. |
CA3145797A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | The Regents Of The University Of California | Computational simulations of anatomical structures and body surface electrode positioning |
CN111228271A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-06-05 | 青岛泱深生物医药有限公司 | 含拉帕替尼的药物组合物及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006042090A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Avigen, Inc. | Stepped cannula |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
JPH0825869B2 (ja) * | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
US5260050A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-09 | Ranney David F | Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes |
US5843473A (en) * | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
JP2848958B2 (ja) * | 1990-09-28 | 1999-01-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 水溶性カンプトテシン類似体、方法および手段 |
CA2119463C (en) * | 1991-09-20 | 2003-09-16 | Leu-Fen H. Lin | Glial cell line-derived neutrophic factor |
US5552156A (en) * | 1992-10-23 | 1996-09-03 | Ohio State University | Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs |
WO1995005864A1 (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Convection-enhanced drug delivery |
FR2717824B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique. |
ATE219688T1 (de) * | 1994-03-28 | 2002-07-15 | Nycomed Imaging As | Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel |
ATE386131T1 (de) * | 1994-04-13 | 2008-03-15 | Univ Rockefeller | Aav-vermittelte überbringung von dna in zellen des nervensystems |
US5786344A (en) * | 1994-07-05 | 1998-07-28 | Arch Development Corporation | Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5733875A (en) * | 1994-11-15 | 1998-03-31 | Amgen Inc. | Methods of using GDNF as a neuroprotective agent |
US5736156A (en) * | 1995-03-22 | 1998-04-07 | The Ohio State University | Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs |
US5834012A (en) * | 1995-05-03 | 1998-11-10 | Roman Perez-Soler | Lipid complexed topoisomerase I inhibitors |
US5830857A (en) * | 1995-07-14 | 1998-11-03 | Amgen Inc. | Method of treating epilepsy |
US6351659B1 (en) * | 1995-09-28 | 2002-02-26 | Brainlab Med. Computersysteme Gmbh | Neuro-navigation system |
US5731284A (en) * | 1995-09-28 | 1998-03-24 | Amgen Inc. | Method for treating Alzheimer's disease using glial line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product |
US5741778A (en) * | 1996-03-19 | 1998-04-21 | Amgen Inc. | Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product |
EP0956001B1 (en) * | 1996-11-12 | 2012-09-12 | The Regents of The University of California | Preparation of stable formulations of lipid-nucleic acid complexes for efficient in vivo delivery |
US6042579A (en) * | 1997-04-30 | 2000-03-28 | Medtronic, Inc. | Techniques for treating neurodegenerative disorders by infusion of nerve growth factors into the brain |
ES2214743T3 (es) * | 1997-09-19 | 2004-09-16 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Combinacion de citocinas con actividad neurotrofica. |
US6815431B2 (en) * | 1998-04-15 | 2004-11-09 | Regents Of The University Of California | Methods for therapy of neurodegenerative disease of the brain |
US7157435B2 (en) * | 1998-04-15 | 2007-01-02 | The Regents Of The University Of California | Methods for modulation of the effects of aging on the primate brain |
US6451306B1 (en) * | 1998-04-15 | 2002-09-17 | The Regents Of The University Of California | Methods for therapy of neurodegenerative disease of the brain |
DE69940899D1 (de) * | 1998-05-27 | 2009-06-25 | Genzyme Corp | AAV Vektoren zur Herstellung der Medikamente zur konvektion-erhöhten Verabreichung |
WO2000023052A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-04-27 | Alza Corporation | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
US6420378B1 (en) * | 1999-10-15 | 2002-07-16 | Supergen, Inc. | Inhibition of abnormal cell proliferation with camptothecin and combinations including the same |
ATE309786T1 (de) * | 2000-06-30 | 2005-12-15 | Inex Pharmaceuticals Corp | Liposomale antineoplastische arzneimittel und deren verwendungen |
US6800281B2 (en) * | 2000-11-09 | 2004-10-05 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Lentiviral-mediated growth factor gene therapy for neurodegenerative diseases |
CA2327208A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-05-30 | The Government Of The United States Of America | Methods of increasing distribution of therapeutic agents |
US6509027B2 (en) * | 2001-02-12 | 2003-01-21 | Supergen, Inc. | Injectable pharmaceutical composition comprising coated particles of camptothecin |
US6497896B2 (en) * | 2001-02-12 | 2002-12-24 | Supergen, Inc. | Method for administering camptothecins via injection of a pharmaceutical composition comprising microdroplets containing a camptothecin |
US6534080B2 (en) * | 2001-02-12 | 2003-03-18 | Super Gen, Inc. | Method for administering camptothecins via injection of pharmaceutical composition comprising coated particles of a camptothecin |
US7182944B2 (en) * | 2001-04-25 | 2007-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of increasing distribution of nucleic acids |
US6653319B1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-11-25 | University Of Kentucky Research Foundation | Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues |
US6978185B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Oscor Inc. | Multifilar conductor for cardiac leads |
AU2003206397B2 (en) * | 2002-01-04 | 2008-07-17 | The Rockefeller University | Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-beta peptide-related disorders |
US6627614B1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-09-30 | Super Gen, Inc. | Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and an anthracycline |
WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
US7158837B2 (en) * | 2002-07-10 | 2007-01-02 | Oscor Inc. | Low profile cardiac leads |
WO2004031348A2 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for convection enhanced delivery of therapeutic agents |
US8946151B2 (en) * | 2003-02-24 | 2015-02-03 | Northern Bristol N.H.S. Trust Frenchay Hospital | Method of treating Parkinson's disease in humans by convection-enhanced infusion of glial cell-line derived neurotrophic factor to the putamen |
US20040209810A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-10-21 | Gill Steven S. | Method of treating Parkinson's disease in humans by intraputaminal infusion of glial cell-line derived neurotrophic factor |
WO2005002546A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-13 | Smithkline Beecham Corporation | Stabilized topotecan liposomal composition and methods |
WO2005016141A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-24 | California Pacific Medical Center | Remote detection of substance delivery to cells |
US7197361B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-03-27 | Oscor Inc. | Cardiac lead with anodic electrode assembly having dual support hulls |
EP1750673B1 (en) * | 2004-05-17 | 2009-12-02 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Liposomal formulations comprising dihydrosphingomyelin and methods of use thereof |
US20060095107A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Osypka Thomas P | Flexible lead body for implantable stimulation leads |
-
2007
- 2007-04-26 JP JP2009507951A patent/JP2009535360A/ja active Pending
- 2007-04-26 EP EP07761340A patent/EP2023949A4/en not_active Ceased
- 2007-04-26 WO PCT/US2007/067491 patent/WO2007127839A2/en active Application Filing
- 2007-04-26 US US11/740,508 patent/US20070259031A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-10-21 US US12/603,384 patent/US20100098639A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006042090A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Avigen, Inc. | Stepped cannula |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6012028212; SAITO,R. et al: Cancer research Vol.64, No.7, 2004, p.2572-9 * |
JPN6012049541; Charles O. Noble et al: Proc Amer Assoc Cancer Res Vol.46, 2005 * |
JPN6012049543; Ryuta Saito et al: Experimental Neurology Vol.196, 2005, p.381-389 * |
JPN6012049544; Charles O. Noble et al: Cancer Research Vol.66, 200603, p.2801-2806 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007127839A2 (en) | 2007-11-08 |
EP2023949A2 (en) | 2009-02-18 |
US20070259031A1 (en) | 2007-11-08 |
US20100098639A1 (en) | 2010-04-22 |
EP2023949A4 (en) | 2009-08-26 |
WO2007127839A3 (en) | 2008-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009535360A (ja) | 高分子量神経治療薬の対流増加送達のための組成物および方法 | |
Singleton et al. | The distribution, clearance, and brainstem toxicity of panobinostat administered by convection-enhanced delivery | |
US20180344199A1 (en) | Optimized placement of cannula for delivery of therapeutics to the brain | |
Nguyen et al. | Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging | |
Vogelbaum et al. | First-in-human evaluation of the Cleveland Multiport Catheter for convection-enhanced delivery of topotecan in recurrent high-grade glioma: results of pilot trial 1 | |
Lonser et al. | Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion | |
Varenika et al. | Detection of infusate leakage in the brain using real-time imaging of convection-enhanced delivery | |
Young et al. | Convection-enhanced delivery of polymeric nanoparticles encapsulating chemotherapy in canines with spontaneous supratentorial tumors | |
Saito et al. | Regression of recurrent glioblastoma infiltrating the brainstem after convection-enhanced delivery of nimustine hydrochloride: case report | |
Folaron et al. | Elucidating the kinetics of sodium fluorescein for fluorescence-guided surgery of glioma | |
Vandergrift et al. | Convection-enhanced delivery of immunotoxins and radioisotopes for treatment of malignant gliomas | |
US20200368352A1 (en) | Polymeric perfluorocarbon nanoemulsions for ultrasonic drug uncaging | |
Chittiboina et al. | Accuracy of direct magnetic resonance imaging-guided placement of drug infusion cannulae | |
Murad et al. | Image-guided convection-enhanced delivery of gemcitabine to the brainstem | |
Muldoon et al. | Intra-arterial administration improves temozolomide delivery and efficacy in a model of intracerebral metastasis, but has unexpected brain toxicity | |
Rechberger et al. | Evaluating infusate parameters for direct drug delivery to the brainstem: A comparative study of convection-enhanced delivery versus osmotic pump delivery | |
Jagannathan et al. | Effect of ependymal and pial surfaces on convectionenhanced delivery | |
Frosina | Advances in drug delivery to high grade gliomas | |
JP6010047B2 (ja) | 対流強化送達(ced)による選択的複製性単純ヘルペスウイルスベクターの脳への送達 | |
KR20230137877A (ko) | 방사성표지된 리포솜 및 그의 사용 방법 | |
US10758484B2 (en) | CED of SN-38-loaded micelles against brain tumor | |
Killick-Cole et al. | SCIDOT-35. A novel model for the optimization of drug-device combinations for the treatment of brain tumors | |
Naidoo et al. | Convection-Enhanced Drug Delivery in the Central Nervous System | |
Saito et al. | Neuro-Oncology Advances | |
Yin et al. | Real-time convection delivery of therapeutics to the primate brain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120920 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121219 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121227 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130321 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130508 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131018 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131002 |