JP2009532382A - ペプチド構築物のためのアミノ酸代用物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年3月30日に出願された「線状ナトリウム利尿ペプチド構築物」と題された米国仮特許出願第60/743963号、2006年3月30日に出願された「補欠分子族を有する線状ナトリウム利尿ペプチド構築物」と題された米国仮特許出願第60/743964号、2006年3月30日に出願された「環状ナトリウム利尿ペプチド構築物」と題された米国仮特許出願第60/743960号、および2006年3月30日に出願された「補欠分子族を有する環状ナトリウム利尿ペプチド構築物」と題された米国仮特許出願第60/743961号の出願の優先権および恩典を主張し、それぞれの明細書および特許請求の範囲は参照により本明細書に組み込まれる。
多くの異なるペプチド模倣体が知られており、ペプチドの重要機能ドメインの模倣体を作製するために用いられる。Bioorganic Chemistry: Peptides and Proteins、S.M.Hecht編、Oxford University Press、1998年、特にその第12章、395〜419頁、およびその中に引用された参考文献を参照されたい。ペプチドおよびタンパク質は高度に柔軟であり、その理由の大部分が、個々のアミノ酸残基の高度な回転自由度にある。さらに、個々のアミノ酸残基の側鎖における一部の結合も回転自由度を有する。アミノ酸残基間の非結合立体相互作用により、ペプチドまたはタンパク質は、その自由度に従って、安定な最小自由エネルギー立体配置へと誘導される。「二次構造」としても知られる局部構造は、ペプチドおよびタンパク質に一般的である。これらの構造には、α-ヘリックス、β-ベンド、シート、伸張鎖、ループなどが含まれ、大部分は、ペプチドおよびタンパク質の結合または受容体-特異性の一因となることが多い。実際のターンのアミノ酸残基内のねじれ角の点で、ならびに分子内および分子間との水素結合のパターンで異なる、数種類の既知のα-ヘリックスが存在する。また、二面角ψ(Cα-C結合について)またはΦ(Cα-N結合について)、または両方の点で異なる、いくつかの知られた異なるβ-ベンドも存在する。1つには、所望の生物反応に最適な制限された立体配置における重要機能ドメインを固定する目的で、分子内において、構造的に制限されたコンポーネントを与えるためにペプチド模倣体が用いられる。
アミノ酸代用物についての1つの可能性ある適用は、1984年のヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)配列および遺伝子構造の同定以来、広範に探求されてきたナトリウム利尿ペプチド系を用いることである。ANPはナトリウム利尿ペプチド系の一部であり、ヒトにおいてはANP遺伝子(これは翻訳後の処理の相違によってANPおよびウロジラチンの両方を生じる)、BNP(すなわち脳性ナトリウム利尿ペプチド)を産生する遺伝子、CNP(すなわちC型ナトリウム利尿ペプチド)を産生する遺伝子を含む。ANP、ウロジラチン、BNPおよびCNPは、それぞれ環構造であり、システイン-システインジスルフィド結合によって形成された17アミノ酸ループを有する。ヒトANP(hANP)のアミノ酸配列および構造は図1に示される。ANP、ウロジラチン、BNPおよびCNPは、密接に関連しており、環内で一部の5個または6個のアミノ酸が異なるが、N-およびC-末端尾部は実質的に異なっている。
C. Renal actions of synthetic dendroaspis natriuretic peptide. Kidney Int. 56:502〜8頁(1999年);およびFry BG、Wickramaratana JC、Lemme S、Beuve A、Garbers D、Hodgson WC、Alewood P. Novel natriuretic peptides from the venom of the inland(Oxyuranus microlepidotus); isolation, chemical and biological characterisation. Biochem. Biophys.Res. Comm. 327: 1011〜1015頁(2005年)を参照されたい。
式中
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、C(=O)(CH2)m(NR8)2、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
R11はペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である。
式中、
R6aはHまたはアルキルであり、
R9は、tert-ブチル、アリル、または式:
式中、
R1は、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、(CH2)n-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
式中、
R1は、アルキル-N(R8)2、(CH2)nOR8、(CH2)n-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R4はHまたはアルキルであり;
R6aはHまたはアルキルであり;
nは、2から6の値を有する整数である。
式中、
R1は、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、(CH2)n-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R4はHまたはアルキルであり;
R6aは、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2である。
式中、
R4はHまたはアルキルであり、
R9は、tert-ブチル、アリル、または式:
式中、
R1およびR2は、独立したアルキル基である。
式中、
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aはH、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、C(=O)(CH2)m(NR8)2、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11は、ペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である。
式中、
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、C(=O)(CH2)m(NR8)2、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11は、ペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である。
「アルキル基」
本明細書において用いられるように、用語「アルキル基」は、飽和、一価、非分岐または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、(C1〜C6)アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。アルキル基は、非置換であり得るかまたは1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。
本明細書において用いられるように、用語「脂肪族」には、炭化水素鎖を有する化合物、例えば、アルカン、アルケン、アルキン、およびそれらの誘導体が含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「アルケニル基」は、一価の、非分岐または分岐の炭化水素鎖(その中に1つまたは複数の二重結合を有する)を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非結合であり得るかまたは結合され得る。好適なアルケニル基には、限定されないが、(C2〜C6)アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であり得るかまたは1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。
本明細書において用いられるように、用語「アルキニル基」は、一価、非分岐または分岐の炭化水素鎖(その中に1つもしくは複数の三重結合を有する)を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基に非結合であり得るかまたは結合され得る。好適なアルキニル基には、限定されないが、(C2〜C6)アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニルが含まれる。アルキニル基は非置換であり得るかまたは1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。
用語「アラルキル」には、遊離基-RaRbが含まれ、ここで、Raは、アルキレン(二価アルキル)基であり、Rbは、上記に定義された通りのアリール基である。アラルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、3-(3-クロロフェニル)-2-メチルフェニルなどが含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「アリール基」は、炭素原子および水素原子を含む単環式または多環式芳香族基を意味する。好適なアリール基の例には、限定されないが、フェニル、トリル、アンサセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、1-ナフチル、2-ナフチル、およびビフェニル、ならびにベンゾ-縮合炭素環式部分、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基は、非置換であり得るかまたは下記に定義された通りの1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。アリール基は、場合によって、シクロアルキル基に縮合され得るか、別のアリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。好ましいアリール基には、限定されないが、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキチオ、ハロ、ニトロ、アシル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシ-カルボニルから選択される1個もしくは複数の置換基で、独立に、場合よって置換される、6から12環原子の単環式または二環式芳香族炭化水素基が含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「ヘテロアリール基」は、炭素原子、水素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、好ましくは1から4個のヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の具体的な例には、限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピラジル、インドリル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダソリル、(1,2,3)-トリアゾリル、(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、フィエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、およびピラジニルが含まれる。二環式ヘテロ芳香族環には、限定されないが、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニルおよびチエノピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、非置換であり得るかまたは下記に定義される通りの1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。ヘテロアリール基は、場合によって、別のヘテロアリール基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、シクロアルキル基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。
本明細書において用いられるように、用語「シクロアルキル基」は、炭素原子および水素原子を含み、炭素-炭素多重結合を有しない単環式または多環式飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定されないが、(C3〜C7)シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれる。シクロアルキル基は、非置換であり得るかまたは下記に定義される通りの1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。シクロアルキル基は、場合によって、別のシクロアルキル基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、またはヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。
本明細書に用いられるように、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素原子および水素原子ならびに少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、アリール基またはヘテロアリール基に縮合され得る。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定されないが、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るかまたは下記に定義される通りの1個または2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、場合によって、シクロアルキル基に縮合され得るか、アリール基に縮合され得るか、ヘテロアリール基に縮合され得るか、または別のヘテロシクロアルキル基に縮合され得る。
本明細書において用いられるように、用語「ヘテロ環式基」または「ヘテロ環式環」は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書において用いられるように、用語「環式基」は、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書において用いられるように、用語「アルコキシ基」は、-O-アルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記に定義される通りである。アルコキシ基は、非置換であり得るか、または1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。好ましくは、アルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さで1から6個の炭素原子であり、本明細書において「(C1〜C6)アルコキシ」と呼ばれる。
本明細書において用いられるように、用語「アリールオキシ基」は、-O-アリール基を意味し、ここで、アリールは上記に定義される通りである。アリールオキシ基は、非置換であり得るか、または1個もしくは2個の好適な置換基で場合によって置換され得る。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、単環式環であり、ここで、該環は、6個の炭素原子(本明細書において(C6)アリールオキシと呼ばれる)を含む。
本明細書において用いられるように、用語「アルコキシカルボニル」基は、式-C(=O)-アルコキシの一価の基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さで1から8個の炭素原子(本明細書において「低級アルコキシカルボニル」基と呼ばれる)である。
本明細書において用いられるように、用語「カルバモイル」基は、遊離基-C(=O)N(R')2を意味し、ここで、R'は、水素、アルキル、およびアリールからなる基から選択される。
本明細書において用いられるように、「カルボニル」基は、式C(=O)の二価の基である。
本明細書において用いられるように、「オキソ」基は、式(=O)の基である。
用語「アシル」には、基R-C(=)-が含まれ、ここで、Rは有機基である。一例は、アセチル基CH3-C(=O)-であり、本明細書において「Ac」と称する。
「アミド」には、カルボニル基(-C(=O)-NH2)、例えば、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドなどに結合した三価窒素を有する化合物が含まれる。
「イミド」には、イミド基(-C(=O)-NH-C(=O)-)を含む化合物が含まれる。
「アミン」には、アミノ基(-NH2)を含む化合物が含まれる。
「ニトリル」には、カルボン酸誘導体であり、有機基に結合した(-CN)基を含む化合物が含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。これに対して、用語「ハロ」および「ハル」の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
本明細書において用いられるように、用語「ペプチド固体支持体」は、ペプチド合成における使用のための合成ポリマーを意味し、これは、N-保護アミノ酸官能性または式Iの代用物のカルボキシル基と反応し、それにより該アミノ酸または式Iの代用物を該ポリマーに共有結合させることができる反応性基(遊離のヒドロキシル基またはアミノ基)を一般にリンカーを介して担う。ペプチド合成の最後に、C-末端アミノ酸または代用物とポリマー支持体との間の結合は化学的に切断することができる。次いで、1つもしくは複数の式Iの代用物を含むペプチドまたは化合物は溶液中に入り、その溶液から単離することができる。ペプチド固体支持体の例には、限定されないが、固相合成に好適なリンカーを有するポリアミド樹脂およびポリスチレン樹脂が含まれる。樹脂の例には、メリフィールド樹脂、BHA樹脂、MBHA樹脂、ワング樹脂、オキシム樹脂などが含まれる。用いられる得るリンカーには、Fmoc-Rink、Sieberリンカー、Weinrebリンカーなどが含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「窒素保護基」は、反応順序、例えば、ペプチド合成の間、副反応および分解に対して保護する目的でアミノの水素を置換する基を意味する。固相ペプチド合成には、N-保護アミノ酸または代用物のカルボキシ基とペプチド基質のアミノ基とをカップリングさせ、その後次ぎのアミノ-保護シントンを連結することができるように窒素保護基を化学的に切断する工程を含む一連の反応サイクルが含まれる。本発明に有用な窒素保護基には、限定されないが、t-Boc(tert-ブチルオキシカルボニル)、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、2-クロロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(alloc)、ベンジルオキシカルボニル、2-(4-ビフェニルリル)プロピル-2-オキシカルボニル(Bpoc)、1-アダマンチルオキシカルボニル、トリチル(トリフェニルメチル)、およびトルエンスルホニルを含む、固相ペプチド合成においてよく知られた窒素保護基が含まれる。
本明細書において用いられるように、用語「好適な置換基」は、本発明の化合物のまたはそれらを調製するために有用な中間体の合成的、治療的または医薬的利用性を無くさない基を意味する。好適な置換基の例には、限定されないが、アルキル;アルケニル;アルキニル;アリール;ヘテトアリール;ヘテロシクロアルキル;シクロアルキル;O-アルキル;O-アルケニル;O-アルキニル;O-アリール;CN;OH;オキソ;ハロ;C(=O)OH;C(=O)ハロ;OC(=O)ハロ;CF3;N3;NO2;NH2;NH(アルキル);N(アルキル)2;NH(アリール);N(アリール)2;C(=O)NH2;C(=O)NH(アルキル);C(=O)N(アルキル)2;C(=O)NH(アリール);C(=O)N(アリール)2;OC(=O)NH2;C(=O)NH(ヘテロアリール);C(=O)N(ヘテロアリール)2;NHOH;NOH(アルキル);NOH(アリール);OC(=O)NH(アルキル);OC(=O)N(アルキル)2;OC(=O)NH(アリール);OC(=O)N(アリール)2;CHO;C(=O)(アルキル);C(=O)(アリール);C(=O)O(アルキル);C(=O)O(アリール);OC(=O)(アルキル);OC(=O)(アリール);OC(=O)O(アルキル);OC(=O)O(アリール);S-アルキル;S-アルケニル;S-アルキニル;SC(=O)2-アリール;SC(=O)2-アルキル;SC(=O)2-アルケニル;SC(=O)2-アルキニル;およびSC(=O)2-アリールが含まれる。当業者は、本発明の化合物の合成、安定性および薬理活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
医薬組成物におけるように、用語「組成物」は、活性化合物(複数可)、およびその担体を構成する不活性成分(複数可)、ならびに任意の2種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または1種もしくは複数の成分の解離、または1種もしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接に生じる任意の生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
用語「EC50」は、そのアゴニストに対する最大に可能な応答性の50%を生じたアゴニストのモル濃度を含むことを意図する。一例として、cGMPアッセイにおいて測定して、濃度72nMでその化合物に対する最大に可能な応答性の50%を生じる化合物は、72nMのEC50を有する。別に特記されない限り、EC50測定と関連するモル濃度は、ナノモル(nM)においてである。
用語「Ki(nM)」は、拮抗剤不在における平衡での受容体の結合部位の半分に結合する拮抗化合物のモル濃度を表す平衡受容体結合親和性を含むことを意図する。一般に、Kiは、Kiが低い場合、その親和性が高くなるように、受容体に対する化合物の親和性と逆相関している。Kiは、ChengおよびPrusoffの式(Cheng Y.、Prusoff W.H.、Biochem. Pharmacol.、22:3099〜3108頁(1973年):
本明細書および特許請求の範囲を通して用いられるような用語「ペプチド」は、アミノ酸の化学的修飾および誘導体を含む2つ以上のアミノ酸を含む任意の構造を含むことが意図される。ペプチドの全てまたは一部を形成する該アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、このようなアミノ酸の立体異性体および修飾体、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾アミノ酸、酵素修飾アミノ酸などであることができる。用語「ペプチド」には、ペプチドのダイマーまたはマルチマーも含まれる。「製造された」ペプチドには、化学合成、組換えDNA技術、比較的大きい分子の生化学的もしくは酵素的断片化、前記の組合せによって生成された、または一般に、任意の他の方法によって作られたペプチドが含まれる。
本明細書および特許請求の範囲に用いられるようなものを含む、本発明に用いられる用語「アミノ酸側鎖部分」には、用語「アミノ酸」が本明細書において定義されるような任意のアミノ酸の任意の側鎖が含まれる。したがって、これには、天然に存在するアミノ酸に存在する側鎖部分が含まれる。それには、修飾された天然に存在するアミノ酸、例えば、グリコシル化アミノ酸中の側鎖部分がさらに含まれる。それには、天然に存在するタンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾アミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体化アミノ酸、アミノ酸を模倣するべく設計された構築物または構造など立体異性体および修飾体の側鎖部分がさらに含まれる。例えば、本明細書において開示される任意のアミノ酸の側鎖部分は、本定義内に含まれる。後に定義されるような「アミノ酸側鎖部分の誘導体」は、アミノ酸側鎖部分の本定義内に含まれる。
「アミノ酸側鎖部分の誘導体」は、任意のアミノ酸側鎖部分への修飾またはそれにおける変形であり、これには、天然に存在するまたは非天然のアミノ酸側鎖部分のいずれかへの修飾またはそれにおける変形が含まれ、ここで、該修飾または変形には、(a)既存のアルキル、アリール、またはアラルキル鎖に1個または複数の飽和または不飽和炭素原子を付加すること;(b)側鎖中の炭素を別の原子、好ましくは酸素または窒素に置換すること;(c) (メチル(-CH3)、メトキシ(-OCH3)、ニトロ(-NO2)、ヒドロキシル(-OH)、またはシアノ(-C≡N)を含む)側鎖の炭素原子に末端基を付加すること;(d)ヒドロキシ、チオールまたはアミノ基を含む側鎖部分について、好適なヒドロキシ、チオールまたはアミノ保護基を付加すること;あるいは、(e)環構造を含む側鎖部分について、1個または複数の置換基(ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、または直接もしくはエーテル結合を介して結合したアリール基を含む)を付加することが含まれる。アミノ基について、好適なアミノ保護基には、限定されないが、Z、Fmoc、Boc、Pbf、Pmcなどが含まれる。
本発明の実施形態に用いられる「アミノ酸」、および本明細書および特許請求の範囲に用いられるような該用語には、知られた天然に存在するタンパク質アミノ酸が含まれ、これらは、それらの一般の三文字略語および一文字略語の両方によって言及される。Synthetic Peptides :A User's Guide、G.A.Grant編、W.H.Freeman & Co.、New York(1992年)(11〜24頁に記載された本文および表を含むこれらの教示は、参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。「アミノ酸」には、従来のα-アミノ酸が含まれ、β-アミノ酸およびα,α-二置換アミノ酸の両方(ここで、少なくとも1つの側鎖は、本明細書に定義された通りのアミノ酸側鎖部分である)がさらに含まれる。「アミノ酸」には、N-アルキルα-アミノ酸(ここで、該N-末端アミノ基は、C1〜C6直鎖または分岐のアルキル置換基を有する)がさらに含まれる。したがって、用語「アミノ酸」には、天然に存在するタンパク質アミノ酸、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾アミノ酸、酵素的に合成されたアミノ酸、誘導体化アミノ酸、アミノ酸を模倣すべく設計された構築物または構造などの立体異性体および修飾体が含まれることが認められ得る。修飾および異常アミノ酸は、Synthetic Peptides: A User's Guide、上記に引用; Hruby V. J.、Al-obeidi F.、Kazmierski W.、Biochem. J.、268:249〜262頁(1990年);およびToniolo C.、Int. J. Peptide Protein Res. 35:287〜300頁(1990年)に一般的に記載され;これらの全ての教示は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、アミノ酸ならびにその保護基および修飾基を含む以下の略語は与えられた以下の意味を有する:
Abu - ガンマ-アミノ酪酸
12-Ado - 12-アミノドデカン酸
Aib - アルファ-アミノイソ酪酸
6-Ahx - 6-アミノへキサン酸
Amc - 4-(アミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸
8-Aoc - 8-アミノオクタン酸
Bip - ビフェニルアラニン
Boc - t-ブトキシカルボニル
Bzl - ベンジル
Bz - ベンゾイル
Dab - ジアミノ酪酸
Dap - ジアミノプロピオン酸
Dip - 3,3-ジフェニルアラニン
Disc - 1,3-ジヒドロ-2H-イソインドールカルボン酸
Et - エチル
Fmoc - フルオレニルメトキシカルボニル
Hept - ヘプタノイル(CH3-(CH2)5-C(=O)-)
Hex - ヘキサノイル(CH3-(CH2)4)-C(=O)-)
HArg - ホモアルギニン
HCys - ホモシステイン
HLys - ホモリシン
HPhe - ホモフェニルアラニン
HSer - ホモセリン
Me - メチル
Met(O) - メチオニンスルホキシド
Met(O2) - メチオニンスルホン
Nva - ノルバリン
Pgl - フェニルグリシン
Pr - プロピル
Pr-i - イソプロピル
Sar - サルコシン
Tle - tert-ブチルアラニン
Z - ベンジルオキシカルボニル
「α,α-二置換アミノ酸」には、α-位置にさらなる置換基を有する任意のα-アミノ酸が含まれ、この置換基は、α-アミノ酸の側鎖部分と同じであってもよいし、異なっていてもよい。α-アミノ酸の側鎖部分に加えて、好適な置換基には、C1〜C6直鎖または分岐のアルキルが含まれる。Aibは、α,α-二置換アミノ酸の一例である。α,α-二置換アミノ酸は、従来のL-およびD-異性体対照標準を用いて言及することができる一方、このような対照標準は便宜のためであり、α-位置における置換基が異なる場合、このようなアミノ酸は、必要に応じて、指定されたアミノ酸側鎖部分を有する残基のL-またはD-異性体から誘導されるα,α-二置換アミノ酸と同義的に称し得る。したがって、(S)-2-アミノ-2-メチル-ヘキサン酸は、L-Nleから誘導されたα,α-二置換アミノ酸またはD-Alaから誘導されたα,α-二置換アミノ酸のいずれかと称し得る。同様に、Aibは、Alaから誘導されたα,α-二置換アミノ酸と称し得る。α,α-二置換アミノ酸が提供される場合はいつも、その全ての(R)および(S)配置を含むとして理解されるべきである。
「N-置換アミノ酸」には、アミノ酸側鎖部分が骨格アミノ酸に共有結合され、場合によって、α-炭素位置におけるH以外の置換基が存在しない、任意のアミノ酸が含まれる。サルコシンは、N-置換アミノ酸の一例である。一例として、サルコシンは、AlaのN-置換アミノ酸誘導体と称することができ、ここで、サルコシンのアミノ酸側鎖部分とAlaとは、同じであり、メチルである。
用語「C-末端キャッピング基」には、化合物のC-末端の末端環炭素原子、または与えられる場合、末端カルボキシル基を介して結合した任意の末端基が含まれる。該末端環炭素原子、または与えられる場合、末端カルボキシル基は、残基の一部を形成してもよく、またはアミノ酸代用物の一部を形成してもよい。好ましい態様において、該C-末端キャッピング基は、該化合物のC-末端位置にあるアミノ酸代用物の一部を形成する。該C-末端キャッピング基には、限定されないが、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C(=O)-OH、-(CH2)m-OH、-(CH2)n-C(=O)-N(v1)(v2)、-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-N(v1)(v2)、-(CH2)n-O-(CH2)m-CH3、-(CH2)n-C(=O)-NH-(CH2)m-CH3、-(CH2)n-C(=O)-NH-(CH2)m-N(v1)(v2)、-(CH2)n-C(=O)-N-((CH2)m-N(v1)(v2))2、-(CH2)n-C(=O)-NH-CH(-C(=O)-OH)-(CH2)m-N(v1)(v2)、-C(=O)-NH-(CH2)m-NH-C(=O)-CH(N(v1)(v2))((CH2)m-N(v1)(v2))、もしくは-(CH2)n-C(=O)-NH-CH(-C(=O)-NH2)-(CH2)m-N(v1)v2)(前記の全ての(R)または(S)配置を含み、ここで、v1およびv2は、それぞれ独立に、H、C1〜C17直鎖もしくは分岐のアルキル鎖、mは0〜17、nは0〜2である);または任意のオメガアミノ脂肪族、末端アリールもしくはアラルキル(例えば、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シンナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、12-Ado、7'-アミノヘプタノイル、6-Ahx、Amcまたは8-Aocを含む)、あるいは任意の単一の天然もしくは非天然のα-アミノ酸、β-アミノ酸またはα,α-二置換アミノ酸(前記の全ての(R)または(S)配置を含む)、場合によって、任意の前記の非アミノ酸キャッピング基と組み合わせたものが含まれる。前記において、例えば、-C(=O)-NH-(CH2)m-NH-C(=O)-CH(N(v1)(v2))((CH2)m-N(v1)(v2))は、以下であることが理解されるべきである:
用語「N-末端キャッピング基」には、化合物のN-末端の末端アミンを介して結合した任意の末端基が含まれる。該末端アミンは、残基の一部を形成してもよいし、またはアミノ酸代用物の一部を形成してもよい。好ましい態様において、N-末端キャッピング基は、該化合物のN-末端位置にあるアミノ酸代用物の一部を形成する。該N-末端キャッピング基には、限定されないが、任意のオメガアミノ脂肪族、アシル基または末端アリールもしくはアラルキル(例えば、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロパンメチル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、シクロヘキシルアセチル、ナフチルアセチル、シンナモイル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、12-Ado、7'-アミノヘプタノイル、6-Ahx、Amcまたは8-Aocの基を含む)が含まれ、または他に、N-末端キャッピング基は、-(CH2)m-NH(v3)、-(CH2)m-CH3、-C(=O)-(CH2)m-CH3、-C(=O)-(CH2)m-NH(V3)、-C(=O)-(CH2)m-C(=O)-OH、-C(=O)-(CH2)m-C(=O)-(v4)、-(CH2)m-C(=O)-OH、-(CH2)m-C(=O)-(v4)、C(=O)-(CH2)m-O(v3)、-(CH2)m-O(V3)、C(=O)-(CH2)m-S(v3)、もしくは-(CH2)m-S(v3)であり、ここで、v3は、HまたはC1〜C17直鎖もしくは分岐のアルキル鎖であり、v4は、C1〜C17直鎖もしくは分岐のアルキル鎖であり、mは0〜17である。
本発明の代用物は、1つもしくは複数の不斉中心および/または二重結合を含み、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在することができる。本発明によれば、本明細書に描かれた化学構造、したがって、本発明の化合物は、本発明の化合物のラセミ体、ならびに全てのエナンチオマーおよび立体異性体、すなわち、立体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)ならびにエナンチオマー混合物および立体異性体混合物を包含する。
本発明では、式I:
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、C(=O)(CH2)m(NR8)2、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11はペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である。
本発明の1つの態様によれば、その化合物が、目的の標的に結合する知られた親ポリペプチドに基づいている、代用物を含む化合物を作製する方法が提供される。親ポリペプチドは、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質であってもよい。
X1-X2-X3-X4-X5-X6
「S」と称される本発明の代用物は、以下のように記載される化合物を合成するために用いられる:
X1-X2-X3-S-X5-X6
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
この親ポリペプチドにおいて、Xは任意の残基であることができ、この残基は任意の順序または配列で多数回繰り返し得る。したがって、位置X1における残基は、位置X2における残基と異なってもよいし、同じであってもよく、X2は、位置X1またはX3における残基と異なっていてもよいし、同じであってもよい、などである。一連の化合物が作製され、ここで、代用物「S」は、連続的または段階的な様式でアミノ酸残基に代わって置換される。したがって、例えば、以下が生じ得る:
S-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-S-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-S-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-S-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-S-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-S-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-S-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-S-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-S-X10-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-S-X11-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-S-X12-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-S-X13-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-S-X14-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-S-X15-COOH
NH2-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-S
本発明の式Iの代用物は、標準の合成方法論によって得ることができる。一部の都合のよい方法を下記スキームにおいて説明する。本発明の化合物およびそのための中間体を調製するために有用な出発物質は、市販されているか、または知られた合成方法および試薬を用いて市販されている物質から調製することができる。
この構築物は、方法AおよびBで記載した通りの様々な方法によって調製した。
方法C:(2-Fmoc-アミノ-3-R'-O-プロピルアミノ)-2-置換酢酸メチルエステル(10)は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのいずれかを還元剤として使用して、α-アミノエステル(2)でFmoc O-保護セリナール(9)を還元的アミノ化することによって調製した。還元的アミノ化に必要なFmoc O-保護セリナール(9)は、方法Dに従って、エステル(12)を水素化ジイソブチルアルミニウムで還元すること、Fmoc O-保護セリノール(13)をDess-Martinペルヨージナンで酸化すること、またはFmoc O-保護セリンワインレブアミド(14)を水素化アルミニウムリチウムで還元することのいずれかで調製した。Fmoc O-保護セリナール(9)を調製する好ましい方法は、ワインレブアミド類似体の還元だった。次いで(2-Fmoc-アミノ-3-R'-O-プロピルアミノ)-2-置換酢酸メチルエステル(10)をNおよびO脱保護し、環化し、Fmoc保護して3-置換6-ヒドロキシメチル-ピペラジン-2-オン(6)を得、次いでこれを方法Aで記載した通りに酸化して最終生成物にした。
官能化側鎖を有さないアミノ酸を模倣する4-Fmoc-5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸骨格の合成は方法Gを使用して実施した。2-Boc-アミノ-3-(メトキシカルボニル-1-置換-メチルアミノ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(23)は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのいずれかを還元剤として使用して、α-アミノエステル(2)で2-Boc-アミノ-2-メチル-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(22)を還元的アミノ化することによって調製した。還元的アミノ化に必要な化合物(22)は、α-メチル-Bocセリンtert-ブチルエステル(21)をDess-Martinペルヨージナンで酸化することによって得た。(23)のBoc基をジオキサン中の2N塩化水素で除去し、アミノエステルを環化して保護されていない5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(24)を得、これをFmocクロリドで保護して4-Fmoc-5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これをトリフルオロ酢酸で脱保護して最終生成物(25)を得た。
官能化側鎖を有するアミノ酸を模倣する4-Fmoc-5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸骨格の合成は方法Hを使用して実施する。2-Alloc-アミノ-3-(メトキシカルボニル-1-置換-メチルアミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(30)は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのいずれかを還元剤として使用して、α-アミノアリルエステル(29)で2-Alloc-アミノ-2-メチル-3-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(28)を還元的アミノ化し、次いで第二級アミンをクロロギ酸ベンジルで保護することによって調製する。還元的アミノ化に必要な化合物(28)は、(27)をDess-Martinペルヨージナンで酸化することによって得る。類似体(30)のアリルエステルおよびAlloc基はテトラキスフェニルホスフィンパラジウム(0)を使用して除去し、このアミノ酸をペプチドカップリング試薬と反応させることによって環化して5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸メチルエステル(31)を得る。4-Fmoc-5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-メチル-2-カルボン酸(25)は、メチルエステルの鹸化、それに次ぐ保護基交換で得る。
(5-置換-6-オキソ-ピペラジン-2-イル)-酢酸骨格の合成をいくつかの方法で実施した。
いくつかの方法を使用して2-置換3-オキソ-[1,4]-ジアゼパン-5-カルボン酸骨格の合成を実施する。
6位に非官能化側鎖を含有する6-置換-5-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸骨格は、方法Oで概略を述べた通りに市販の3-Fmoc-アミノ-1,2-プロパン-ジオール1-クロロ-トリチル樹脂(69)から出発して合成し、これはDess-Martinペルヨージナンを使用して酸化してケトン(70)にする。ケトン(70)をαアミノエステル(2)で還元的アミノ化して樹脂結合型の(1-アミノメチル-2-クロロ-トリチルオキシ-エチルアミノ)-2-置換酢酸メチルエステル(71)を得、これをアミンを脱保護した後に環化して5-クロロトリチルオキシメチル-3-置換-ピペラジン-2-オン(72)にする。第二級アミンを再保護し、次いで樹脂から切断してFmoc-5-ヒドロキシメチル-3-置換-ピペラジン-2-オン(73)を得、これを方法Aで記載した手順のいずれかを使用して酸化して6-置換-5-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸(74)を得る。
本発明の構築物の特定のものでは、置換基が同じか異なるα,α-二置換アミノ酸などの二置換アミノ酸残基を用いることが可能であり、企図される。一態様では、α,α-二置換アミノ酸をAaa1またはAaa8位置のいずれかで用い、ここで、α,α-二置換アミノ酸の側鎖の少なくとも1つは、Nle、Ala、Leu、Ile、Val、Nva、Met(O)またはMet(O2)の側鎖である。以下の合成方法PおよびQは、α,α-ジ-n-ブチルグリシン(2-アミノ-2-ブチル-ヘキサン酸)の作製を記載しており、ここで、側鎖のそれぞれは-(CH2)3-CH3であり、したがってそれぞれはNleの側鎖と同じである。しかし、同様の方法およびスキームは、置換基が同じか異なるその他のα,α-二置換アミノ酸の作製で用い得ることは理解されよう。さらに、α,α-二置換アミノ酸を作製する任意の方法は、本発明の実施で用いてよく、本発明の実施は以下の合成スキームの方法に限定されない。よって、α,α-二置換アミノ酸の合成について当技術分野で知られている任意の方法は、本発明の実施で用いてよい。以下のものは、α,α-二置換アミノ酸を作製するための代替方法を教示している:Clark J.S.およびMiddleton M.D.: Synthesis of novel alpha-substituted and alpha,alpha-disubstituted amino acids by rearrangement of ammonium ylides generated from metal carbenoids. Org. Lett. 4(5):765-8(2002); Guino M.、Hii K.K.: Wang-aldehyde resin as a recyclable support for the synthesis of alpha,alpha-disubstituted amino acid derivatives. Org Biomol. Chem. 3(17):3188-93(2005);およびKotha S.、Behera M.: Synthesis and modification of dibenzylglycine derivatives via the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction. J. Pept. Res. 64(2):72-85(2004)。
本発明は、2つのR基、RおよびR'を有するアミノ酸代用物が用いられる構築物をさらに提供する。以下の方法は、RおよびR'がそれぞれノルロイシン側鎖部分に対応する基であるFmoc保護(R)-5,5-ジブチル-6-オキソ-ピペラジン-2-カルボン酸の合成を説明する。以下の方法を部分的に上述の方法に基づいて変更して同様の二置換(R,R')アミノ酸代用物を生成し得ることは分かるであろう。任意の適切なアミノ酸誘導体(化合物(84)と同様の化合物)で出発する同様の方法を用いてもよい。そのスキームにより、RとR'が異なる種々の二置換(R,R')アミノ酸代用物を得ることができる。
本発明のいくつかの実施形態に開示された通りの式Iの1つまたは複数の代用物を含む化合物は、アミノ酸間のペプチド結合の形成のための任意の知られた従来の操作によって容易に合成することができる。このような従来の操作には、例えば、カルボキシル基もしくは保護された他の反応性基を有するアミノ酸残基の遊離のアルファアミノ基と、アミノ基もしくは保護された他の反応性基を有するもう1つのアミノ酸残基の遊離の一次カルボキシル基との間の縮合を可能とする任意の溶液相操作が含まれる。好ましい従来の操作において、本発明の化合物は、固相合成によって合成して、当該技術分野で知られた方法によって精製することができる。本発明のアミノ酸代用物は、残基で用いられるものと実質的に同様または同一の方法によって本発明の化合物中に取り込むことができる。様々な樹脂および試薬を用いる任意のいくつかのよく知られた操作を用いて、本発明の化合物を調製することができる。
一般に、親ポリペプチドに適切な任意のアッセイ系を用い得る。以下は、親ポリペプチドがANPペプチド、例えば、ミニ-ANPである場合に用いられるアッセイ系を例証する。少なくとも1つの式Iの代用物を含む選択された化合物をアッセイにおいて試験し、結合および機能状態を決定した。以下のアッセイを用いた。
本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
Claims (36)
- 構造I:
(式中、
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N
(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)q(OH)、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)q(OH)、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、C(=O)(CH2)m(NR8)2、アルキル、アラルキル、またはアリールであり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11はペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である)。 - yが1である、請求項1に記載の化合物。
- yが0である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11であり、R6aがHまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6aが、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11であり、R4がHまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R7がHである、請求項1に記載の化合物。
- R7がHである、請求項9に記載の化合物。
- R4が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11である、請求項9に記載の化合物。
- 式:
(式中、
R1は、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、(CH2)n-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R4は、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)q(OH)、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6aはHまたはアルキルであり;
nは、2から6の値を有する整数である)。 - R7がHである、請求項13に記載の化合物。
- R4が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11である、請求項13に記載の化合物。
- R7がHである、請求項17に記載の化合物。
- 式:
(式中、
R1は、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、(CH2)n-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R4はHまたはアルキルであり;
R6aは、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
nは、2から6の値を有する整数である)。 - R6aが、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11である、請求項21に記載の化合物。
- R7がHである、請求項21に記載の化合物。
- R7がHである、請求項26に記載の化合物。
- R4が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11である、請求項26に記載の化合物。
- R4が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり、R6aがHまたはアルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R6aが、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり、R4がHまたはアルキルである、請求項26に記載の化合物。
- R7がHである、請求項26に記載の化合物。
- 式:
(式中、
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、またはC(=O)(CH2)m(NR8)2であり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11は、ペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である)。 - 複数のアミノ酸残基および少なくとも1個の式:
(式中、
R1は、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルキル-N(R8)2、アルキル-OR8、アルキル-C(=O)OR8、C(=O)OR8、アルキル-NH2、アルキル-S-R8、アルキル-C(=O)N(R8)2、または式:
R2はHまたはアルキルであり(ただし、R1およびR2の両方がHであることはないことを条件とする);
R3はHまたは第1の窒素保護基であり;
R4は、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R5はHまたはアルキルであり;
R6aは、H、アルキル、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であり;
R6bはHまたはアルキルであり;
ただし、R4およびR6aの両方が、(CH2)mC(=O)OH、(CH2)mC(=O)NR11、(CH2)mC(=O)OR11、(CH2)qOH、(CH2)qOBn、(CH2)qOアリル、(CH2)mC(=O)N(R8)2、または(CH2)mC(=O)N(R8)(CH2)pN(R8)2であることはないことを条件とし;
R7は、H、C(=O)アルキル、またはC(=O)(CH2)m(NR8)2であり;
R8は、出現するごとに、独立に、H、アリール、またはアルキルであり;
R11は、ペプチド固体支持体であり;
R12はHまたは第2の窒素保護基であり;
mは、出現するごとに、0から6の値を有する独立した整数であり;
qは、出現するごとに、1から6の値を有する独立した整数であり;
pは、1から10の値を有する整数であり;
yは0または1である)。
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