JP2009528057A - 可変的に架橋された組織 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、埋め込みの前にヒトまたは動物の組織を固定する方法に関する。
発明の背景
グルタルアルデヒドで保存または「固定」された生体人工心臓弁は、石灰化を頻繁に起こし、それにより狭窄および逆流による不備が生じる。加えて、埋め込まれた装置からのグルタルアルデヒドの遅延放出は、細胞毒性である。グルタルアルデヒドとは関わりなく組織を架橋または固定する数種の方法が提示されており、それらは、アジ化アシル、光酸化、エポキシ、ゲニピン、および、カルボジイミドを含む。後半のものは、1998年3月31日に発行された米国特許第5,733,339号で説明されている。しかしながら、固定中に組織の収縮が起こることが認められており、組織の収縮を完全に防ぐ架橋形成方法はまだ完成していない(J.Heart Valve Dis.2001;10(1):111〜124)。これは、適合化が固定の後に起こると予想される心膜または組織の場合は大して重要でない場合があるが、精密に外部とかみ合うこと、すなわち接合が非常に重要となるブタ大動脈基部のリーフレットにとっては恐らく問題になると思われ、過剰な収縮は心臓弁膜尖の不十分な接合をもたらす可能性があり、それにより弁が機能しなくなる可能性がある。従って、最小限の組織の収縮しか生じない改善された固定技術への必要性がなお存在しており、このような技術の模索が続けられている。
前述の、およびその他の必要性は、滅菌済みの架橋された生体組織の製造方法を提供する本発明の実施態様によって満たされる。本方法は、未加工の生体組織を処理して初発の生体組織を生産することから始まる。初発の生体組織は、最低限架橋された(MX)生体組織の調整用、部分的に架橋された(PX)生体組織の調整用、または、完全に架橋された(EX)生体組織の調整用として特徴付けられる。初発の生体組織が、部分的または完全に架橋された生体組織の調整用である場合、最初の処理は、適切な架橋剤の存在下で、望ましい程度の架橋形成を得るのに適した条件下で、組織との架橋を形成することを含む。初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織の調整用である場合、最初の処理は、組織と架橋を形成することを含まない。続いて初発の生体組織は、1またはそれより多くの、初発の生体組織を滅菌するための追加工程で処理される。初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織、または、部分的に架橋された生体組織の調整用である場合、初発の生体組織は、ブロッキング溶液および滅菌溶液と接触させる。初発の生体組織が、完全に架橋された生体組織の調整用である場合、初発の生体組織は、少なくとも滅菌溶液と接触させる。ブロッキング溶液は、少なくともブロッキング剤、および、滅菌剤を含み;および、滅菌溶液は、少なくとも滅菌剤を含む。
本明細書に記載された全ての出版物および特許出願は、それぞれ個々の出版物または特許出願が参照により開示に含まれるように特定して個々に示されているのと同程度に、参照により本発明に含める。
本発明の新規の特徴を、添付の請求項で詳細に述べる。本発明の特徴および利点をよりよく理解することは、以下の例証となる本発明の原理が利用されている実施態様について述べられる詳細な説明、および、以下に示す添付の図面を参照することによって達成されると予想される:
図1は、固定中に発生する表面積減少の量を測定するために行われた印付けであるドットを示す、ブタ大動脈のリーフレットの図である。
図3は、壁組織およびリーフレットのタンパク質分解酵素による消化に対する耐性を固定時間に対して示したグラフである。
図5は、本発明に係る方法の実施態様を模式的に示すフローチャートである。
発明の詳細な記述
本発明が関連する基本的な固定方法は、米国特許第5,733,339号で説明されており、その開示はこの参照により開示に含まれる。驚くべきことに、ジアミン架橋剤の量をかなり多く増加させれば、基本的なカルボジイミド架橋の形成方法を用いて劇的な作用を達成できることが見出された。
本明細書で用いられる用語「生体人工組織(bioprosthetic tissue)」は、ヒトまたは動物から全部または一部誘導されたあらゆる臓器または組織、または、その他の有機組織から生産されたあらゆる臓器または組織、および、それ自身または人工器管の一部のいずれかとしてヒトまたは動物に埋め込むためのものであるあらゆる臓器または組織などを意味するものである。従って、この用語は一般的に、心臓、心臓弁およびその他の心臓の構成部分、心膜、血管移植片、尿路および膀胱の構成部分、腱、靱帯、腸、ならびに一般的には軟部組織、例えば皮膚、コラーゲンなどの生体人工組織を含む。人工組織は、これらに限定されないが、ヒト、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌまたはネコの組織などの天然の組織から作製されるものが極めて多いと予想されるが、当分野において通常の技術を有する者にとって周知であるその他の天然材料も使用可能である。
得られた固定された生体人工装置の特性において驚くべき改善が、生体人工組織を有効に固定するのに必要な量を超える極めて過量の特定のジアミン架橋剤の使用の結果生じるものであることが見出された。驚くべきことに、’339特許で述べられている未処理の(ただし洗浄を除く)未加工の組織を他の方法で処理するための最高量と比較してその約4〜5倍多くのジアミン架橋剤が用いられる場合、得られた生成物のその他の有利な特性にいかなる有害な変化も起こすことなく有意な改善が起こることが見出された。より具体的には、固定中に起こる表面積の減少(以下、表面積減少と言う)が、50%より多く減少し、さらに生成物の石灰化に対する耐性が劇的に増加する。これらの利点は、熱変性、プロテアーゼ消化に対する耐性、または、コラゲナーゼ消化に対する耐性においていかなる不利な変化も起こすことなく得られる。
前述の、およびその他の必要性は、滅菌済みの架橋された生体組織の製造方法を提供する本発明の実施態様によって満たされる。本方法は、未加工の生体組織を処理して初発の生体組織を生産することから始まる。初発の生体組織は、最低限架橋された(MX)生体組織の調整用、部分的に架橋された(PX)生体組織の調整用、または、完全に架橋された(FX)生体組織の調整用として特徴付けられる。初発の生体組織が、部分的または完全に架橋された生体組織の調整用である場合、最初の処理は、適切な架橋剤の存在下で、望ましい程度の架橋形成を得るのに適した条件下で、組織と架橋を形成することを含む。初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織の調整用である場合、最初の処理は、組織と架橋を形成することを含まない。続いて初発の生体組織は、1またはそれより多くの、初発の生体組織を滅菌するための追加工程で処理される。初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織、または、部分的に架橋された生体組織の調整用である場合、初発の生体組織は、ブロッキング溶液および滅菌溶液と接触させる。ブロッキング溶液は、少なくともブロッキング剤、および、滅菌剤を含み;および、滅菌溶液は、少なくとも滅菌剤を含む。初発の生体組織が、完全に架橋された生体組織の調整用である場合、初発の生体組織は、少なくとも滅菌溶液と接触させる。
架橋剤、カップリング剤およびカップリング促進剤の量は、生体組織中で達成される架橋の程度を変化させるために、それぞれ独立して変化させることができる。単に説明のためだけの非限定的な実施例として、完全に架橋された(pFX)組織を調整するために初発の生体組織は、少なくとも約5mM、例えば約10〜30mMのカップリング剤(例えば、EDCのようなカルボジイミド)、および、少なくとも約0.1mM、例えば約0.5〜3mMのカップリング促進剤(例えば、NHS、または、S−NHS)を含む架橋形成用溶液を用いることによって調整してもよい。具体的な実施態様において、完全に架橋された(FX)組織を調整するための初発の生体組織は、約15〜約20mM、特に約20mM、カップリング剤、および、約0.5〜1.5mM、特に約1mMのカップリング促進剤を用いて調整してもよい。完全に架橋された生体組織を調整するための初発の生体組織を作製するための、典型的な架橋形成用溶液の接触時間は、約1時間〜約96時間、約2時間〜約72時間、約4時間〜約48時間、または、約8時間〜約24時間である。完全に架橋された生体組織を調整するための初発の生体組織を作製するための典型的な温度は、約10℃〜約50℃、約15℃〜約45℃、または、約20℃〜約50℃である。
この第一の実験は、架橋形成中の表面積減少に対する1,6−ヘキサンジアミン濃度の作用を示すために行われた。
グループ1:20mMの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)、および、1mMのN−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)を含む20mMのHEPES緩衝液(pH6.5)中の11.25mMの1,6−ヘキサンジアミン(DIA)水溶液中で、室温で96時間。
グループ3:グループ1と同様、ただし112.5mMのDIAを用いた。
グループ4:リーフレットを、’339特許に従って2工程の手順でインキュベートした。第一の工程はグループ1と同様にして48時間インキュベートし、それに続いて第二の工程のインキュベートを、20mMのEDC/1mMのスルホ−NHSの存在下で7.5mMのスベリン酸を用いて行った。
112.5mMより高いDIA濃度の架橋形成における作用を決定するために、以下の実験を行った。
次の実験を行い、ブタ大動脈弁の架橋形成に対するインキュベート時間の作用を3種の異なる観点から決定した。
リーフレットを大動脈基部から切り出し、それらに上記の参考文献で説明されているような熱安定性試験で処理した(条件1つあたりn=3個)。その結果を図2に示したが、それによれば、心臓弁膜尖組織の架橋形成は適度に迅速に起こり、熱変性に対する最大の安定性が、約24時間のインキュベートで達成され、その後発生する変化はほとんどないことが示される。
リーフレット(条件1つあたり9個)、および、大動脈壁の切り取り試片(条件1つあたり12個)を、J.Heart Valve Dis.1996で説明されている試験に従ってプロテアーゼ消化で50℃で24時間処理した。その結果を図3に示すが、それによれば、心臓弁膜尖および大動脈壁両方の最大の消化に対する耐性は、架橋形成の約24時間後に起こることが示される。
リーフレット(条件1つあたり9個)、および、大動脈壁の切り取り試片(条件1つあたり12個)を、上記の参考文献で説明されている試験に従ってコラゲナーゼ消化で37℃で72時間処理した。図4に示した結果から、最大の耐性は、実質的に固定の約24時間後に得られたこと、および、耐性は、さらに24時間処理してもほんのわずかしか改善されないことが実証された。
実施例3で得られた優れた結果に続いて、EDC、および、112mMのDIAを用いて架橋された組織と、一般的に実施例3と同じ試験計画を用いて標準的なグルタルアルデヒドで固定された組織とを比較する実験を行った。
リーフレットの熱変性の結果を表4Aに示す。未加工のリーフレット(すなわち固定されていないリーフレット)、および、グルタルアルデヒドで固定されたリーフレットに関する熱変性温度が、それぞれ65.5℃および84.9℃であることを見出し、これらはこれまでの試験結果と一致する。EDCで架橋されたリーフレットに関して決定された熱変性温度は80.5℃であり、これは、未加工の組織の場合の温度から15℃を超える有意な増加を示す。グルタルアルデヒドで固定されたリーフレットよりもよりわずかに低いが、これはまったく問題がないように感じられる。以前に述べた動的な差と共に、このようなより低い変性温度から、112mMのDIA存在下でのEDCでの架橋形成は、グルタルアルデヒドで固定した場合の架橋形成とは異なる架橋を誘導することが示される。
この試験では、通常の試験溶液よりもわずかに高い強度の試験溶液を用いた;わずか150mgではなく242mgのプロナーゼを、250mlの溶液に溶解させた。プロテアーゼ消化に対する耐性の結果を表4Bに示す。24時間のインキュベート後に、未加工の組織は完全に消化された。プロテアーゼ消化に対する耐性に関して、心臓弁膜尖および大動脈壁の両方におけるこのような高いジアミン濃度を用いたカルボジイミド固定と、標準的なグルタルアルデヒドでの架橋形成との間に有意な差はない。これらの結果によれば、この架橋形成方法は、グルタルアルデヒドでの固定と同様に有効であることが示される。
滅菌したブタ大動脈基部からリーフレットおよび壁の切り取り試片(1cm×1cm)を切り出した。これらのサンプルを滅菌生理食塩水で2分間で3回洗浄し、続いて幼年のラットの皮下にランダムに埋め込んだ。8週間後に、これらのサンプルを取り出し、洗浄し、上述の参考文献で説明されているような定量的なカルシウム解析で処理した。
組織の調整
屠殺場から心膜シートを得て、氷冷した塩類溶液で、リンス溶液の流れが透明になるまで徹底的にリンスした。続いて心膜シートをクリーニングして脂肪を除去した。続いて心膜シートをシートに切断し、これを、さらなる加工のために準備するまで氷冷した塩類溶液上で維持した。
各心膜シートをテンプレート上にホルダーを用いて固定し、氷冷した塩類溶液(S1溶液)を含む固定容器中に置いた。全てのシートが容器中にあるときは、容器を覆って0〜4℃で維持した。続いて、112.5mMの1,6−ヘキサンジアミン、10mMのHEPES(pH6.5)、20mMのEDC、および、1mMのS−NHSを含む固定溶液を製造した。固定用容器から食塩水を完全に排水し、即座に固定溶液で交換し、確実に全てのシートが固定溶液中に完全に浸されるようにした。組織を、固定溶液の存在下で室温で96時間でインキュベートした。
必要に応じて、固定されたシートを適切なサイズに切断し、個々に標識された滅菌容器中に置き、塩類溶液(S1)中に浸し、乾燥を防いだ。固定用容器を次の工程までしっかり覆ったまま維持した。10mMのHEPES、0.65%NaCl、20%イソプロピルアルコール、および、25mMのEDCを含む滅菌溶液を製造した。
各心膜シートをテンプレート上にホルダーを用いて固定し、氷冷した塩類溶液(S1溶液)を含む固定容器中に置いた。全てのシートが容器中にあるときは、容器を覆って0〜4℃で維持した。続いて、112.5mMの1,6−ヘキサンジアミン、10mMのHEPES(pH6.5)、2.5mMのEDC、および、0.125mMのS−NHSを含むPX固定溶液を製造した。
トリス/エタノールアミンブロッキング試薬を用いたブロッキング処理
100mMのトリス、100mMのエタノールアミン、20%イソプロピルアルコール、および、20mMのEDCを含むブロッキング溶液を製造した。容器から食塩水を排水し、即座にブロッキング溶液で交換し、確実に完全に全てのシートが覆われるようにした。続いてこの容器をインキュベーター中に40±2℃で48±2時間置いた。ブロッキング時間の最後に、インキュベーターから容器を取り出し、室温に戻し、その後容器からブロッキング溶液を排水した。確実に本方法中ずっと全てのシートを湿った状態に維持して、全ての試薬および副産物が完全に除去されるまでシートを氷冷した食塩水でリンスした。続いてシートを個々の滅菌容器中に置き、次の工程まで氷冷した食塩水で覆った。
20%イソプロパノール、20mMのEDC、および、10mMのHEPESを含む最終的な滅菌溶液を製造した。続いて、滅菌容器から塩類溶液を排水し、即座に最終的な滅菌溶液で交換し、確実に全てのシートが完全に覆われるようにした。続いてこの容器をしっかり覆い、インキュベーター中でローラー装置上に40±2℃で48±2時間置いた。反応時間が完了した後、インキュベーターから容器を取り出し、続いて室温で保存した。
各シートをテンプレート上にホルダーを用いて固定し、固定用容器中に置き、食塩水(S1)中に完全に浸した。続いてこの容器を覆い、4℃で維持し、一方で滅菌溶液を製造した。続いて、20%イソプロパノール、100mMのトリス、100mMのエタノールアミン、および、20mMのEDCを含むブロッキング溶液を製造した。
続いて、20%イソプロパノール、10mMのHEPES、0.65%NaCl、および、20mMのEDCを含む最終的な滅菌溶液を製造した。続いて、滅菌容器から塩類溶液を排水し、即座に最終的な滅菌溶液で交換し、確実に全てのシートが滅菌溶液中に完全に浸されるようにした。続いて滅菌容器をしっかり覆って蒸発を防ぎ、ローラー装置上のインキュベーター中に40±2℃で48±2時間置いた。インキュベート時間の最後に、インキュベーターから容器を取り出し、室温に戻した。続いてこの容器を室温で保存した。
上記で概説した手順を用いて得られた架橋の程度を決定するために、実施例5に記載の方法により得られたMX、PXおよびFX組織を、収縮温度およびプロナーゼ消化試験で処理した。タンパク質変性(熱収縮)の温度は、コラーゲンベースの組織の架橋形成に関して十分容認された測定方法である。Sung等,J.Biomed.Mater.Res.1997;Billiar等,J.Biomed.Mater.Res.2001;米国特許第5,447,536号を参照。タンパク質分解への耐性も同様に、架橋形成を特徴付けるために十分容認された方法である。Sung等,1997;Billiar等,2001;米国特許第5,447,536号;Girardot,J.M.等,J.Heart Valve Dis.,5(5),518〜25,(1996)。
好ましい本発明の実施態様を本明細書において示し説明したが、このような実施態様は、単に一例として提供されるていることは、当業者にとって明白であると思われる。当業者であれば、ここで本発明から逸脱することなく多数の改変法、変化および置換を想像できるものと予想される。当然ながら、本明細書において説明されている本発明の実施態様に対する様々な代替法が、本発明の実施において使用可能である。本発明の範囲は、以下の請求項で定義され、これらの請求項およびそれらの等価体の範囲内の方法および構造はそれらに包含されることとする。
Claims (60)
- 滅菌済みの架橋された生体組織の製造方法であって:
a)未加工の生体組織の架橋形成を制御しながら未加工の生体組織を処理して、完全に、部分的に、または最低限架橋された生体組織を生産するための初発の生体組織を生産すること;および、
b)初発の生体組織が、最低限または部分的に架橋された生体組織用である場合、初発の生体組織を滅菌剤およびブロッキング剤を含むブロッキング溶液と接触させて、中間の生体組織を生産し、この中間の生体組織を滅菌剤を含む滅菌溶液と接触させて、最低限または部分的に架橋された生体組織を生産すること;または、
初発の生体組織が、完全に架橋された生体組織用である場合、初発の生体組織を滅菌剤を含む滅菌溶液と接触させて、完全に架橋された生体組織を生産すること、
を含む、上記方法。 - 前記滅菌溶液が、実質的にブロッキング剤を含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記架橋形成を制御することは、未加工の生体組織を、架橋剤、カップリング剤、および、カップリング促進剤を含む架橋形成用溶液と接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記架橋剤がアルカンジアミンであり、前記カップリング剤がカルボジイミドであり、前記カップリング促進剤が、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、または、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)である、請求項3に記載の方法。
- 前記アルカンジアミンがヘキサンジアミンであり、前記カップリング剤が、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)であり、前記カップリング促進剤が、スルホ−NHSである、請求項4に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、約0.1〜約50mMの範囲の濃度を有するカルボジイミドである、請求項3に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが、約1〜約20mMの濃度を有するEDCである、請求項6に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、約2.5〜約20mMの濃度を有するEDCである、請求項7に記載の方法。
- 前記処理が、未加工の生体組織をクリーニングすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織をクリーニングすることが、生体組織から脂肪を削ぎ落とすこと、未加工の生体組織を適切な形状に切断すること、未加工の生体組織を適切なサイズに切断すること、および、未加工の生体組織を塩類溶液または適切な緩衝溶液でリンスすることから選択される少なくとも1種の手順を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織用である、請求項1に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、部分的に架橋された生体組織用である、請求項1に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、完全に架橋された生体組織用である、請求項1に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、哺乳動物の軟部組織および骨からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、真皮、心膜、腱、靭帯、再生コラーゲンの足場、および、脱灰骨からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、ヒト、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、または、ネコの源から得られる、請求項15に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が、浸透促進剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記浸透促進剤が、低級アルカノールである、請求項17に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、t−ブタノール、i−ブタノール、n−ブタノール、および、s−ブタノールから選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、イソプロパノールである、請求項19に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が、滅菌剤をブロッキング溶液1リットルあたり約1〜約200mmol濃度で含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ブロッキング剤が、モノアミンである、請求項1に記載の方法。
- 前記モノアミンが、非反応性の官能基でさらに置換されていてもよい、請求項22に記載の方法。
- 前記モノアミンが、アルコールアミンである、請求項23に記載の方法。
- 前記アルコールアミンが、エタノールアミンである、請求項24に記載の方法。
- 第一の滅菌溶液が、緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記緩衝液が、有機アミンである、請求項26に記載の方法。
- 前記有機アミンが、トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液である、請求項27に記載の方法。
- 前記滅菌溶液が、滅菌剤としてEDCを含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、滅菌済みの完全に架橋された生体組織。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、滅菌済みの部分的に架橋された生体組織。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、滅菌済みの最低限架橋された生体組織。
- 滅菌済みの可変的に架橋された生体組織の製造方法であって:
a)架橋形成を制御するのに適した条件下で、未加工の生体組織を、架橋形成用溶液に接触させること、ブロッキング溶液に接触させること、または、最初に架橋形成用溶液に接触させ、続いてブロッキング溶液に接触させることによって、可変的に架橋された生体組織を生産すること;および、
b)可変的に架橋された生体組織を滅菌溶液と接触させ、滅菌済みの可変的に架橋された生体組織を生産すること、
を含み、ここで:架橋形成用溶液は、架橋剤、カップリング剤、および、カップリング促進剤を含み;ブロッキング溶液は、ブロッキング剤、および、滅菌剤を含み;および、滅菌溶液は、滅菌剤を含む、上記方法。 - 前記滅菌溶液が、実質的にブロッキング剤を含まない、請求項33に記載の方法。
- 前記架橋剤がアルカンジアミンであり、前記カップリング剤がカルボジイミドであり、前記カップリング促進剤が、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、または、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド(スルホ−NHS)である、請求項33に記載の方法。
- 前記アルカンジアミンがヘキサンジアミンであり、前記カップリング剤が、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)であり、前記カップリング促進剤が、スルホ−NHSである、請求項35に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、約0.1〜約50mMの範囲の濃度を有するカルボジイミドである、請求項35に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、約1〜約20mMの濃度を有するEDCである、請求項37に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、約2.5〜約20mMの濃度を有するEDCである、請求項38に記載の方法。
- 未加工の生体組織をクリーニングすることをさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織をクリーニングすることが、生体組織から脂肪を削ぎ落とすこと、未加工の生体組織を適切な形状に切断すること、未加工の生体組織を適切なサイズに切断すること、および、未加工の生体組織を塩類溶液または適切な緩衝溶液でリンスすることから選択される少なくとも1種の手順を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、最低限架橋された生体組織用である、請求項33に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、部分的に架橋された生体組織用である、請求項33に記載の方法。
- 前記(a)で調整された初発の生体組織が、完全に架橋された生体組織用である、請求項33に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、哺乳動物の軟部組織および骨からなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、真皮、心膜、腱、靭帯、再生コラーゲンの足場、および、脱灰骨からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記未加工の生体組織が、ヒト、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、または、ネコの源から得られる、請求項46に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が、浸透促進剤を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記浸透促進剤が、低級アルカノールである、請求項45に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール、t−ブタノール、i−ブタノール、n−ブタノール、および、s−ブタノールから選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、イソプロパノールである、請求項50に記載の方法。
- 前記ブロッキング溶液が、滅菌剤をブロッキング溶液1リットルあたり約1〜約200mmol濃度で含む、請求項33に記載の方法。
- 前記ブロッキング剤が、モノアミンである、請求項33に記載の方法。
- 前記モノアミンが、非反応性の官能基でさらに置換されていてもよい、請求項53に記載の方法。
- 前記モノアミンが、アルコールアミンである、請求項54に記載の方法。
- 前記アルコールアミンが、エタノールアミンである、請求項55に記載の方法。
- 第一の滅菌溶液が、緩衝液をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記緩衝液が、有機アミンである、請求項57に記載の方法。
- 前記有機アミンが、トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液である、請求項58に記載の方法。
- 前記滅菌溶液が、滅菌剤としてEDCを含む、請求項33に記載の方法。
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