JP2009521471A - カルシウムチャネルアンタゴニスト - Google Patents

カルシウムチャネルアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なカルシウムチャネルアンタゴニスト、およびその新規なアンタゴニストを用いて疾病状態を治療する方法を提供する。一態様において、本発明のカルシウムチャネルアンタゴニストは、表１〜１０、実施例１〜３６、および／または表Ａに示す１個またはすべての化合物である。別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる担体および本発明のアンタゴニスト（例えば、本発明の化合物または本発明の複合体）を含む医薬品組成物を提供する。

Description

（関連出願への参照）
本願は、２００５年１２月２２日に出願されたＵＳＳＮ６０／７５３，５９６号に対する優先権を主張する。
（政府の支援による研究および開発に下でなされた発明に対する権利に関する声明）
適用なし。
（発明の背景）
カルシウムは、人体における多くの正常な生理学的プロセスに対する重要なシグナル分子である。これらには神経系における電気シグナル、ならびに心筋および平滑筋収縮とホルモン放出の調節が含まれる。カルシウムの細胞への侵入は、カルシウムチャネルと呼ばれる多種多様なタンパク質の組によって調節される。
Ｃａ２＋チャネルの基本的役割は、表面膜上の電気シグナルを細胞質内の化学シグナルに変えることであり、それは、順に、収縮、分泌、神経伝達および酵素活性および遺伝子発現の制御を含む多くの重要な細胞内プロセスを活性化する。Ｔｓｉｅｎら、（１９８８年）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１１巻、４３１〜４３８頁。引き続く研究により、生理学的および薬理学的基準によって定義される複数のタイプのＣａ２＋電流が存在することが明らかとなった。例えば、Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ．Ａ．、（２０００年）Ａｎｎｕｌ Ｒｅｖ． Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．、１６巻、５２１〜５５５頁；Ｌｌｉｎａｓら、（１９９２年） Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１５巻、３５１〜３５５頁；Ｈｅｓｓ， Ｐ．（１９９０年）Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ５６巻、３３７頁； Ｂｅａｎ， Ｂ． Ｐ．（１９８９年）Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５１巻、３６７〜３８４頁およびＴｓｉｅｎら、（１９８８年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１巻、４３１〜４３８頁を参照されたい。明確な動態特性を示すことに加えて、様々なＣａ２＋チャネルのタイプは、細胞の様々な部位に局在し、複雑な形態を持つことができる。神経細胞中のカルシウムは、神経細胞間のシグナルの送達において重要な役割を果たす。電位活性化型のカルシウムチャネルは、神経興奮、神経伝達およびホルモン分泌、ならびにＣａ依存性転写因子による遺伝子転写の制御を含む重要な役割を演ずる。
電位依存性のカルシウムチャネルは、それらの電気生理学的および薬理学的特性によって分類されている（ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ， Ｅ． Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ（１９９１年）３９巻、２９３〜３２６頁、およびＤｕｎｌａｐ， Ｋ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９５年）、１８巻、８９〜９８頁）。電位依存性のカルシウムチャネルは、標準的な静止膜電位に対してより低電位で活性化される低電位活性化カルシウムチャネル（ＬＶＡ）、およびより高い電位で活性化される高電位活性化（ＨＶＡ）カルシウムチャネルに分けることができる。ＨＶＡチャネルは、Ｌ型、Ｎ型およびＰ／Ｑ型チャネルとして知られる少なくとも３つのグループのチャネルを含むことがこれまでのところ知られている。これらのチャネルは、それらの薬理特性およびリガンド結合特性に基づいて電気生理学的ならびに生化学的に互いに区別されている。Ｌ型、Ｎ型およびＰ／Ｑ型チャネルは、より高い陽電位で活性化（高電位活性化）し、様々な動態および電位依存性の特性を示す。今までに１種類のみの低閾値カルシウムチャネル、Ｔ型カルシウムチャネルが知られている。これらのチャネルは、それが低電位の活性化および急速な不活性化を伴う過渡電流を帯びるためにそのように呼ばれる。（ＥｒｔｅｌおよびＥｒｔｅｌ、（１９９７年）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、１８巻、３７〜４２頁）。一般に、Ｔ型カルシウムチャネルは、バースト発火を生ずる低閾値スパイクの産生に関与する（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ， Ｊ．Ｒ．、Ａｎｎｕｌ Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３２９〜３４８頁、１９９６年）。
Ｔ型カルシウムチャネルのポア形成サブユニットをコードする３つの遺伝子が知られている；ＣＡＣＮＡ１Ｇ（アルファ１Ｇ、Ｃａｖ３．１）、ＣＡＣＮＡ１Ｈ（アルファ１Ｈ、Ｃａｖ３．２）、およびＣＡＣＮＡ１Ｉ（アルファ１Ｉ、Ｃａｖ３．３）（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．、２００３年、８３巻、１１７〜１６１頁参照）。
Ｔ型カルシウムチャネルは、神経系、心筋および血管平滑筋、ならびに様々なタイプの内分泌細胞に局在する（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．、２００３年、８３巻、１１７〜１６１頁参照）。一般に、Ｔ型チャネルは、ペースメーカーの電気的活動、低閾値カルシウムスパイク、神経細胞振動および共鳴に関与するものと考えられる（Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．、２００３年、８３巻、１１７〜１６１頁）。神経細胞中のＴ型カルシウムチャネルについての機能的役割としては、膜脱分極、カルシウム流入およびバースト発火が挙げられる。（非特許文献１）。機能的にユニークなカルシウムチャネルは、細胞内カルシウムの時間的および空間的調節を可能にし、細胞活動の制御を支援する。
Ｔ型カルシウムチャネルは、より大きい負の活性化範囲を持ち、他のカルシウムチャネルより急速に不活性化する。活性化および不活性化に対する膜電位の範囲が重なる場合、Ｔ型カルシウムチャネルは、開放された不活性化状態と閉鎖状態との間の急速な循環を経ることができ、ＨＶＡチャネルが通常は活性化されない負の膜電位範囲内の連続的なカルシウム流入を引き起こす。Ｔ型カルシウムチャネル活性化の膜脱分極作用は、再生式となることができ、カルシウムの活動電位および活動の周期的変動を生じる。
カルシウムチャネルによって媒介される様々な通常の生理学的機能に加えて、それらはまた多数のヒトの障害にも関わる。例えば、神経細胞中にカルシウムが流入する変化は、てんかん、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、認知症のその他の種類、コルサコフ病、脳または脊髄のウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルスなど）によって引き起こされる神経障害、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン病、健忘症、痛覚の伝達、酸素供給の低減、毒物またはその他の有害物質によりもたらされる心臓ペースメーカー活性または神経系への損傷などの状態に関わる（Ｇｏｌｄｉｎ ら、特許文献１）。上昇した細胞内遊離カルシウム濃度と関連するその他の病的状態としては、筋ジストロフィーおよび高血圧症が挙げられる（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔら、特許文献２）。
Ｔ型カルシウム電流の低閾値スパイクおよび反跳性バースト発火特性は、下オリーブからの神経細胞、視床、海馬、側面手綱細胞、脊髄後角神経細胞、感覚神経（ＤＲＧ、結節）、コリン作動性前脳神経細胞、海馬神経細胞内、ＣＡ１、ＣＡ３歯状回錐体細胞、前脳基底部神経細胞、扁桃体神経細胞中（Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９巻、１８９５〜１９１１頁、１９９９年）および視床中の神経細胞（ＳｕｚａｋｉおよびＲｏｇａｗｓｋｉ、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６巻、７２２８〜７２３２頁、１９９８年）中で際立つ。さらに、Ｔ型チャネルは、視床中継神経細胞および小脳プルキンエ細胞のような頑強なＣａ依存性のバースト発火挙動を見せる神経細胞のいくつかおよび樹状突起において際立つ（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ， Ｊ．Ｒ．、Ａｎｎｕｌ Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３２９〜３４８頁、１９９６年）。その結果、これらのＴ型カルシウムチャネルの不適切な機能は、不整脈、慢性抹消性疼痛、中枢神経系における不適切な痛覚の伝達に関係しているとみなされてきた。
化学物質（即ち、還元剤、カプサイシン）または既知のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストミベフラジルおよび／またはエトスクシミドによる実験的神経損傷（即ち、慢性狭窄損傷、脊髄神経連結）によって誘発される熱的または機械的刺激に対する生体内の痛覚過敏反応の減少は、末梢神経疼痛シグナルにおけるＴ型カルシウムチャネルの役割を示唆する（Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｎｅｕｒｏｎ、２００１年、３１巻、７５〜８５頁； ＴｏｄｏｒｏｖｉｃおよびＬｉｎｇｌｅ、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、７９巻、２４０〜２５２頁、１９９８年；Ｆｌａｔｔｅｒｓ ＳＪ、Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ．、Ｐａｉｎ．、２００４年、１０９巻、１５０〜１６１頁；Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ．、２００３年、１０５巻、１５９〜１６８頁；ＭａｔｔｈｅｗｓおよびＤｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、４１５巻、１４１〜１４９頁）。その上、げっ歯類におけるアルファ１Ｈ（Ｃａｖ３．２）Ｔ型カルシウムチャネルに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、感覚神経細胞中のＴ型カルシウム電流の機能発現を選択的に阻害し、実験的神経損傷によって誘発された痛覚過敏反応および異痛反応を逆戻りさせることが最近示された（非特許文献２）。マウスのＣＮＳ中のアルファ１Ｇ（Ｃａｖ３．１）Ｔ型チャネルの遺伝子ノックアウトは、内臓痛の知覚を増すことが報告されている（非特許文献３）。
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかんにとって重要な因果関係を有する振動運動を促進する。低閾値スパイクを発火させる細胞の能力は、振動運動およびさらなるバースト発火の起こり（約５０〜１００ｍｓで分けられる活動電位のグループ）において重要である。Ｔ型カルシウムチャネルは、欠神発作、全身非痙攣発作の一種において極めて重要な役割を果たすものと考えられる。電位依存性のカルシウム電流が発作の維持および伝播を含むてんかん放電の一因となっている証拠としては、以下が挙げられる：１）欠神発作に対するラットの遺伝モデルにおけるてんかん発作発生に関与しているものと推測される網様視床（ｎＲＴ）神経細胞におけるＴ型電流の特異的増強（非特許文献４）；２）欠神小発作てんかんに対する抗てんかん薬（エトスクシミドおよびジメタジオン）が、生理学的に適切な投与量で視床神経細胞中のＴ型電流をある程度低下させることが示されたこと（非特許文献５；特許文献３およびそこに引用されている参考文献）；および３）Ｔ型カルシウムチャネルが、てんかんに関与しているものと推測される特定の神経細胞（ｎＲＴ、視床中継および海馬錐体細胞）の固有のバースト特性の基礎となっていること（Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ）。
該Ｔ型カルシウムチャネルは、視床の振動現象および皮質の同調性に関わっており、それらの関与が、欠神発作および入眠の根底をなすと考えられる皮質スパイク波の発生に直接関わっている（非特許文献６）。神経回路網の振動現象は、例えば睡眠波周期中の正常な脳機能において重大である。視床が皮質リズモゲネシス（ｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｅｓｉｓ）に深く関与していることは広く認識されている。視床神経細胞は、覚醒動物において最も頻繁に持続的発火（規則的間隔の自然発火）を示すが、位相性のバースト発火は、徐波睡眠の特色をよく示し、皮質ＥＥＧにスピンドル波を伴うことを説明することができる。バースト発火への変化は、シナプスによって媒介される阻害によって刺激される（即ち、静止電位（ＲＰ）の過分極の際に活性化される）低閾値Ｃａ２＋スパイクの活性化の結果として起こる。新皮質深層中の錐体神経細胞、視床中の皮質中継神経細胞、およびそれらのそれぞれの抑制介在神経細胞の間の相互連絡は、基本的なペースメーキング回路を形成するものと考えられる。
振戦は、Ｔ型カルシウムチャネルが強く発現される大脳基底核および視床の部位を介して調節することができる（非特許文献７）。Ｔ型カルシウムチャネルは、抗てんかん薬エトスクシミドが、振戦、特にパーキンソン病に伴う振戦、本態性振戦、または小脳疾患を治療するために使用されるので振戦の病態生理と関わりがある（特許文献４、Ｄ． Ａ． Ｐｒｉｎｃｅ）。
コルチゾールが、グルココルチコイドのための前駆物質であり、グルココルチコイドへの長期暴露は、周辺組織のタンパク質の分解、肝臓によるグルコース産生の増加および脂肪組織からの脂質の動員を引き起こすことは文書で十分に実証されている。その上、不安およびストレスに悩んでいる個人は、異常に高いレベルのグルココルチコイドを産生する。その結果、これらのレベルを正常にする薬剤は、ストレス障害の治療に役立つ。この点で、副腎皮質の副腎束状帯細胞におけるＴ型チャネルがコルチゾール分泌を調節するという知見（非特許文献８）は、上記の治療候補の確認に大いに役立つ。
Ｔ型カルシウムチャネルは、また、精子増殖にも関与し得る。セルトリ細胞は、輸送タンパク質、ホルモン類および増殖因子、胚芽細胞発生および生殖に関わるその他の生物学的過程を制御する酵素類を含む多数のタンパク質を分泌する（非特許文献９）。Ｔ型カルシウムチャネルの役割は、十分に解明された状態にはあるが、それらは、栄養素、インヒビンＢおよび／またはプラスミノーゲン活性化因子の放出において重要であり得、したがって精子増殖に影響を及ぼし得るものと考えられる。研究者によれば、配偶子相互作用中の精子中のＴ型カルシウムチャネルの阻害は、透明帯依存Ｃａ２＋上昇を阻止し、先体反応を阻止し、したがって精子Ｔ型カルシウムチャネルを受精に直接結び付ける。
米国特許第５，３１２，９２８号明細書 米国特許第５，５５９，００４号明細書 米国特許第６，３５８，７０６号明細書 米国特許第４，９８１，８６７号明細書 Ｗｈｉｔｅら、（１９８９年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８６巻、６８０２〜６８０６頁 Ｂｏｕｒｉｎｅｔら、ＥＭＢＯ Ｊ．、２００５年、２４巻、３１５〜３２４頁 Ｋｉｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、３０２巻、１１７〜１１９頁 Ｔｓａｋｉｒｉｄｏｕら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１５巻、３１１０〜３１１７頁、１９９５年 Ｃｏｕｎｔｅｒら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２５巻、５８２〜５９３頁、１９８９年 ＭｃＣｏｒｍｉｃｋおよびＢａｌ、Ａｎｎｕｌ Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０巻、１８５〜２１５頁、１９９７年 Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、１８９５〜１９１１頁 Ｅｎｙｅａｒｔら、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、７巻、１０３１〜１０４０頁、１９９３年 Ｇｒｉｓｗｏｌｄ、Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ．、１３３〜１５６頁、１９８８年
上記のことを考慮すると、Ｔ型カルシウムチャネル機能の薬理学的調節は、非常に重要であり、Ｔ型電流を調節することができる治療成分は、医療の実践、即ち、疼痛、てんかん、高血圧症、および狭心症などの治療のためのカルシウムチャネル遮断薬における有用性を見出すことができる。それについて特定される化合物は、ヒトおよび動物におけるＴチャネル活性と関連する障害および状態の治療で使用するための候補となり得る。かかる活性としては、末梢性の循環器系統の疾患およびその他における収縮期高血圧における動脈コンプライアンスを改良するため、または例えば血管からの噴出（ｖａｓｃｕｌａｒ ｗｅｌｌｉｎｇ）を減少させるなどによる血管緊張の改良のための、筋肉興奮性、分泌およびペースメーカー活性、Ｃａ２＋依存バースト発火、神経細胞振動現象、およびシナプスシグナルの増強における役割を含むものが挙げられるがこれらには限定されない。その他の障害としては、高血圧症、心血管障害（例えば、心筋梗塞、心不整脈、心臓麻痺および狭心症）、神経障害（例えば、てんかん、疼痛、統合失調症、うつ病および睡眠）、末梢性筋障害、呼吸器疾患、および内分泌障害が挙げられるがこれらに限定されない。本発明は、当技術分野におけるこれらおよびその他の必要性に対応する。
（発明の簡単な要旨）
ある置換されている５員の窒素含有へテロアリール類が、カルシウムチャネルをアンタゴナイズさせるために使用することができることが見出された。
一態様において、本発明のカルシウムチャネルアンタゴニストは、以下の表１〜１０、実施例１〜３６、および／または表Ａに示す１個またはすべての化合物である。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる担体および本発明のアンタゴニスト（例えば、本発明の化合物または本発明の複合体）を含む医薬品組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、細胞中の電位依存性のカルシウムチャネル中のイオンフローを減少させる方法を提供する。該方法は、該細胞を、カルシウムチャネルを閉鎖する量の本発明のアンタゴニストと接触させるステップを含む。
さらに別の態様において、本発明は、カルシウムチャネル中のカルシウムイオンフローにアンタゴナイズすることによって疾患を治療する方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．略語および定義
本発明で使用される略語は、化学技術および生物学的技術におけるそれらの通常の意味を有する。
用語「薬学的に許容できる塩」とは、本明細書中で記載したアンタゴニストについて見られる特定の置換基によって、比較的毒性のない酸または塩基により調製される活性アンタゴニストの塩を含むことを意味する。本発明のアンタゴニストが比較的酸性の官能基を含有するとき、未希釈または適当な不活性溶媒中のいずれかで、このような中性型のアンタゴニストを十分な量の所望塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミン塩またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明のアンタゴニストが比較的塩基性の官能基を含有するとき、未希釈または適当な不活性溶媒中のいずれかで、このような中性型のアンタゴニストを十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容できる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導したもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸から誘導したものが挙げられる。アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩もまた、含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）を参照）。本発明のある種の特定のアンタゴニストは、そのアンタゴニストを塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基官能基および酸官能基の両方を含有する。
これらのアンタゴニストの中性型は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させて親アンタゴニストを通常の様式で単離することにより再生させる。このアンタゴニストの原型は、特定の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度などの点で、種々の塩の形態とは異なる。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態であるアンタゴニストを提供する。本明細書に記載のアンタゴニストのプロドラッグは、生体内の、生理学的条件のもとで、容易に化学的な変化を受けて、本発明のアンタゴニストを提供する化合物または複合体である。さらに、プロドラッグは、生体外環境での化学的または生化学的方法により、本発明のアンタゴニストに変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザーバーに入れると、本発明のアンタゴニストにゆっくりと変換させることができる。
本発明のいくつかのアンタゴニストは、非溶媒和形態ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明のいくつかのアンタゴニストは、多結晶形態または非晶形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって意図されている用途に対しては同等であり、本発明の範囲に入るはずである。
本発明のいくつかのアンタゴニストは、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を所有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
本発明のアンタゴニストは、また、このようなアンタゴニストを構成する１つまたは複数の原子に、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、これらのアンタゴニストは、放射性同位元素、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射標識することができる。本発明のアンタゴニストのすべての同位体異形は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
以下の略語が、実施例および本明細書を通して使用され得る。
ｇ（グラム）、 ｍｇ（ミリグラム）、
Ｌ（リットル）、 ｍＬ（ミリリットル）、
μＬ（マイクロリットル）、 ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド数）、
Ｍ（モル濃度）、 ｍＭ（ミリモル濃度）、
ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、 Ｈｚ（ヘルツ）、
ＭＨｚ（メガヘルツ）、 ｍｏｌ（モル数）、
ｍｍｏｌ（ミリモル数）、 ＲＴ（室温）、
ｍｉｎ（分）、 ｈ（時間）、
ｍｐ（融点）、 ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、
ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、 ＲＰ（逆相）、
ＭｅＯＨ（メタノール）、 ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、
Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、 ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、 ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、 ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、 ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、
ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）、 ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、
ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、 ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、
硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、 ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、
ＨＯＡｃ（酢酸）、 Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、 Ａｒ（アルゴン）、
ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）、 ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、
Ａｃ（アセチル）、 ａｔｍ（気圧）、
ＥｔＯＨ（エタノール）、 ＮａＨ（水素化ナトリウム）、
ＨＣｌ（塩化水素）、 Ｍｅ（メチル）、
ＯＭｅ（メトキシ）、 Ｅｔ（エチル）、
Ｅｔ（エチル）、 ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、 ℃（摂氏温度）、
ＨＩ（ヨウ化水素）、 Ｐｄ−Ｃ（パラジウム炭）
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）
別段の断りのない限り、本明細書（プロセス、スキームおよび実施例）中に使用されている記号および通則は、最新の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものと一致する。
ＩＩ．カルシウムチャネルアンタゴニスト
一態様において、本発明のカルシウムチャネルアンタゴニストは、以下の表１〜１０、実施例１〜３６、および／または表Ａに示す１個またはすべての化合物である。
Figure 2009521471
Figure 2009521471
 ＩＩＩ．電位依存性Ｔ型カルシウムチャネルの遮断薬についてのアッセイ
Ｔ型カルシウムチャネルの活性は、以下に限定されないが、細胞カチオン流動、膜電位、および／または細胞電流の変化を測定することを含む様々なインビトロでのアッセイを用いて評価することができる。イオン流動の測定は、例えばカルシウム感受性蛍光染料（例えば、ＦＬＵＯ−４）を用いる浸透性の種の濃度の変化を測定するか、適度に浸透性の放射性トレーサー（例えば、カルシウム４５）の少量の移動を追跡することによって達成することができる。細胞分極の変化を測定する好ましい手段は、「細胞接着」法、「インサイドアウト」法、「アウトサイドアウト」法、「穿孔パッチ」法、「ホールセル」法、あるいは膜電位の変化を調節または測定するその他の手段を用いる電圧固定法およびパッチクランプ法による電流または電位の変化を測定することによるものである（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３６巻、１５７５〜１５９５頁（１９９７年）を参照）。ホールセル電流は、好都合なことに標準的な手順を用いて測定される（例えば、Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ． Ａｒｃｈｉｖ．、３９１巻、８５頁（１９８１年）参照）。イオン流動に対する試験化合物の機能的結果は、全く変動し得る。それ故、任意の適当な生理学的変化を本発明のチャネルに対する試験化合物の影響を評価するために使用することができる。例えば、試験化合物の効果は、毒素結合アッセイによって測定することができる。機能的結果を、無傷細胞または動物を用いて測定する場合、様々な効果、例えば、伝達物質放出、ホルモン放出、既知および未同定の遺伝子マーカーの両方に対する転写変化、細胞増殖またはｐＨ変化のような細胞の代謝の変化、およびＣａ２＋、または環状ヌクレオチドなどの細胞内二次メッセンジャーにおける変化なども測定することができる。
Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストは、組換え型チャネルを用いるか、または自然のＴ型カルシウム電流を発現する細胞（即ち、後根神経節神経細胞、Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ ＳＭら、（２００１年）、Ｎｅｕｒｏｎ．、３１巻、７５〜８５頁）を試験することによって検定することができる。組換えＴ型カルシウムチャネルは、起源が哺乳類のもの（例えば、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）またはチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ））または両生類卵母細胞または昆虫細胞のようなその他の細胞系であり得る宿主細胞中に一時的または安定的に発現し得る。
Ｔ型カルシウムチャネルタンパク質中の二価カチオン流動を阻害または増進することができる化合物のアッセイは、機能的なＴ型カルシウムチャネルを発現する細胞を含有するバス溶液に、その化合物を適用することによって実施することができる。その化合物は、そのときバス中の細胞と接触することができる。可能性のあるＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストにより処理される試料またはアッセイは、調節の量を調べるために試験化合物を含まない対照試料と比較する。対照試料（阻害剤で処理されていない）には、１００のカルシウムチャネル相対活性値を与える。Ｔ型カルシウムチャネルの阻害は、対照に対するカルシウムチャネル相対活性値が、１００μＭ、好ましくは１０μＭ、さらにより好ましくは１μＭ未満の濃度で、７０％未満、好ましくは４０％未満、さらにより好ましくは３０％未満であるときに達成される。一般に、試験される化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約３０μＭの範囲で存在する。いくつかの実施形態において、試験される化合物は、約１ｎＭ〜約３μＭの範囲内で存在する。
ＩＶ．カリウムイオンチャネルアンタゴニストとして使用するための医薬品組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる担体および本発明のアンタゴニスト（例えば、本発明の化合物または本発明の複合体）を含む医薬品組成物を提供する。
該アンタゴニストの処方
本発明のアンタゴニストは、多種多様の経口、非経口および局所投薬形態で調合および投与することができる。したがって、本発明のアンタゴニストは、注射によって、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本明細書に記載のアンタゴニストは、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明のアンタゴニストは、経皮的に投与することができる。したがって、本発明は、薬学的に許容できる担体およびアンタゴニストまたは薬学的に許容できるアンタゴニストの塩のいずれかを含む医薬品組成物も提供する。
本発明のアンタゴニストから医薬品組成物を調合するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形の製品としては、粉剤、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香味料、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。
粉剤において、その担体は、微粉化した活性成分との混合物中にある微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状と大きさに成型される。
粉剤および錠剤は、好ましくは５％または１０％から７０％の活性アンタゴニストを含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製品」には、他の担体を含むかまたは含まない活性成分が１つの担体によって取り囲まれており、したがってその活性成分と関係しているカプセルを提供する担体としての封入材料を備えた活性アンタゴニストの製剤を含むことを意味している。同様に、カシェ剤および舐剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル、カシェ剤、および舐剤は、経口投与に適する固形の剤型として使用することができる。
座剤の調合には、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などを、最初に融解し、活性成分を撹拌などによってその中に均一に分散させる。その融解した均一な混合物を、次に手ごろな大きさの型に流し込み、そのまま冷却し、それによって固化する。
液体形態の製品としては、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば水または水／プロピレングリコール液剤が挙げられる。注射剤については液体製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として配合することができる。
経口用途に適当な水溶液は、この活性成分を水に溶解することにより、そして望ましいなら、適当な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を加えることにより、調製できる。経口用途に適当な水性懸濁剤は、微細化した活性成分を、粘性物質、例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の懸濁剤などと共に水に分散させることにより製造することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換される固形製剤も含まれる。このような液体の形態のものとしては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの製品は、その活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
この医薬製品は、好ましくは、単位剤形である。このような剤形では、この製品は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。この単位剤形は、包装した製品であり、その包装は、バイアルまたはアンプル中にて、個別の量の製品（例えば、包装した錠剤、カプセル剤および粉剤）を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または舐剤それ自体であり得、またはこれらのいずれかが任意の数で包装された形態のものであり得る。
単位剤形中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効能に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には、１０ｍｇ〜５００ｍｇで変化または調節することができる。この組成物は、必要に応じて、他の適合性治療剤も含有することができる。
Ｖ．カルシウムチャネル中のイオン流動を減少させる方法
さらに別の態様において、本発明は、細胞中の電位依存性カルシウムチャネル内のイオン流動を減少させる方法を提供する。その方法は、細胞を、カルシウムチャネルを閉鎖する量の本発明のアンタゴニストと接触させることを含む。
例示的な実施形態において、該電位依存性カルシウムチャネルはＴ型カルシウムチャネルである。
ＶＩ．カルシウムチャネルによって媒介される状態を治療する方法
さらに別の態様において、本発明は、カルシウムチャネル中のカルシウムイオン流動をアンタゴナイズすることによって疾患を治療する方法を提供する。本明細書で使用する「アンタゴニスト」とは、カルシウムチャネル中のイオンの流れをそのアンタゴニストがない場合と比較して減少させることができる化合物を意味する。
このアンタゴニストは、てんかん、脳卒中、不安、ストレス関連の障害、頭部外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、コルサコフ病、脳または脊髄のウイルス感染によって引き起こされる神経障害、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン病、健忘症、痛覚の伝達、酸素供給の低減、毒物またはその他の有害物質によりもたらされる神経系への損傷、筋ジストロフィー、高血圧症、心不整脈、または精子数減少の治療に有用である。この方法は、本発明のアンタゴニスト（本発明の化合物または複合体）の有効量（例えば治療効果のある量）を患者に投与することを含む。
かくして、本明細書で提供されるアンタゴニストには、疾患または状態の治療におけるカルシウムチャネルのアンタゴニズムを介する治療的有用性がある。いくつかの実施形態において、方法は、細胞を、カルシウムチャネルを閉鎖する量の本発明のアンタゴニストと接触させるステップを含む。いくつかの実施形態において、そのカルシウムチャネルはＴ型カルシウムチャネルである。その細胞は、単離することができ、または臓器もしくは生命体（例えばヒトなどの哺乳類）の一部を形成することができる。
神経学的状態を治療するための治療用途において、本発明の医薬方法で利用されるアンタゴニストは、１日当たり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日当たりの用量範囲がより一般的である。しかし、これらの投薬量は、患者の必要性、治療する状態の重症度、および使用する化合物によって変わり得る。特定の状態に対する適当な投薬量の決定は、医師の技術の範囲内である。一般に、治療は、そのアンタゴニストの最適用量未満である少な目の投薬量で開始される。その後、この投薬量は、状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜のため、その１日当たりの全投薬量は、１日の中で分割投与することができる。
本発明の材料および方法は、以下の実施例によりさらに説明するが、これらは、特許請求されている発明を説明するために提供されるものであり、限定するものではない。本明細書に採用されている用語および語句は、説明の用語として使用されているもので限定の用語ではなく、上記用語および語句の使用には、示され説明されている特徴を持つ同等物、またはその一部を除外しようとする意図はなく、特許請求されている発明の範囲に様々な修正が可能であることが認識されている。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の１つまたは複数の特徴は、本発明の任意のその他の実施形態の任意の１つまたは複数のその他の特徴と、本発明の範囲から逸脱することなく、組み合わせることができる。例えば、カルシウムチャネルアゴニストの特徴は、本明細書に記載の疾患状態を治療する方法に同様に応用することができる。本明細書に引用したすべての出版物、特許、および特許出願は、すべての目的に対して全体として本明細書に参照により組み込まれる。
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、もっぱら本発明を説明するために提供され、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。すべての出発材料は、市場供給者から得たものであり、特に断りのない限りさらなる精製は行わずに使用した。特に示されていない限り、すべての反応は、不活性雰囲気のもとＲＴで行った。反応はすべて０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）をＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液で視覚化する薄層クロマトグラフィーでモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ自動システムを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。融点はＭｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ装置を用いて測定し、補正は行わなかった。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ３００で記録した。化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で示す。結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分裂パターンは見かけの多重度を示しており、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）と表記する。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ−１５０−ＥＸ分光計で記録した。すべての質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化に基づいて取得した。
重要中間体１（Ｉｎｔ−１Ａ）：２−ブロモ−５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール
パートＡ：３−エトキシチオフェノール（１０．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモチアゾールモノヒドロブロミド（１７．７ｇ、０．０６８ｍｏｌ）、１Ｍ水性ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物をＲＴで１５分撹拌した。その反応混合物を、１ｈを超えて５５℃に温め、ＲＴまで冷却し、減圧下でＴＨＦを除去して濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）と水（約１００ｍＬ）の間で分割し、層分離させた。その有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して固体を生じさせた。その固体をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（約１０：１）と共に粉砕して、淡褐色の固体として５−（３−エトキシ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミン（１３．２ｇ、８０％）を提供した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：臭化銅（ＩＩ）（１２．６ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を、５−（３−エトキシ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミン（１３．０ｇ、５２．０ｍｏｌ）とアセトニトリル（５００ｍＬ）の混合物に加えた。その反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ｔ−ブチル（９．８０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、そのまま一晩ＲＴに温めた。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）、油状物としての２−ブロモ−５−（３−エトキシ−フェニルスルファニル）−チアゾール（１１．４ｇ、７０％）を生じた。
パートＣ：水（５０．０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（３０．６ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液を、アセトン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（３−エトキシ−フェニルスルファニル）−チアゾール（５．２５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液にＲＴで加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、周期的に加えてｐＨ＝８を維持した。その反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、減圧下でアセトンを除去して濃縮した。その水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相を、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（１×１００ｍＬ）、乾燥した。その固体をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（約１９：１）と共に粉砕し、白色固体としてのＩｎｔ−１Ａ（４．４０ｇ、７６％）を提供した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８、３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の手順を用い、表１の以下の化合物を調製した。３−（トリフルオロメトキシ）チオフェノールからのＩｎｔ−１Ｂ；３−フルオロチオフェノールからのＩｎｔ−１Ｃ；および４−フルオロチオフェノールからのＩｎｔ−１Ｄ。
Figure 2009521471
 重要な中間体２（Ｉｎｔ−２）：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］アミン
４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン（５６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散体２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の混合物を、Ａｒ下、０℃で３０分間撹拌した。Ｉｎｔ−１（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。その反応混合物を還流温度で４ｈ加熱し、そのままＲＴまで冷却した。その反応混合物を水で失活させ、１ＮのＨＣｌ水で酸性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で分配した。その有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）、黄色固体としてのＩｎｔ−２（５６６ｍｇ、５０％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
重要な中間体３（Ｉｎｔ−３）：（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−［５−（３−エトキシベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
パートＡ：４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（３５％、８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の混合物をパールボンブ（Ｐａｒｒ ｂｏｍｂ）に入れて、９０℃のオーブン中で一晩加熱した。その容器を室温まで冷却し、混合物を濾過し、固体を水で洗浄した（３×１０ｍＬ）。過剰の溶媒を真空中で除去して、無定形固体としての４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１．１７ｇ、８１％）を生じさせた。
パートＢ：４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の混合物を、Ａｒ下、０℃で３０分間撹拌した。Ｉｎｔ−Ａ（２．６１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。その反応混合物を還流温度で一晩加熱し、そのままＲＴまで冷却した。その反応混合物を水で失活させ、１ＮのＨＣｌ水で酸性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で分配した。その有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）、黄白色固体としてのＩｎｔ−３（１．８０ｇ、５７％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１、４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
重要な中間体４（Ｉｎｔ−４）：（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−［５−（３−エトキシベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
パートＡ：金属ナトリウム（１．５５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）の混合物を、ほとんどすべてのナトリウムが反応するまでＲＴで撹拌した。フルオロマロン酸ジエチル（３．５４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトアミジン塩酸塩（２．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流温度で３ｈ加熱し、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物を水（約５０ｍＬ）で希釈し、６ＭのＨＣｌ水で酸性（ｐＨ＝２）にし、沈殿物が形成されるのでその混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。その固体を吸引濾過により集め、水で洗浄した。過剰の溶媒を真空中で除去し、薄い灰色の固体としての４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（２．０８ｇ、６４％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１５．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．００ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２ｈ加熱した。その反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物を氷の上に注ぎ、沈殿物が形成されるのでそのままＲＴまで温めた。その固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、ＲＴで１ｈ空気乾燥させ、黄褐色固体としての４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１．５６ｇ、６２％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１、１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１．５５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３５％、１０．０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）の混合物を、シールド管中７０℃で２ｈ加熱した。その混合物をＲＴまで冷却し、沈殿物を形成させた。その反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。その固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、黄褐色固体としての４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（８４５ｍｇ、６１％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２、１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＤ：４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（８４０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の混合物を、Ａｒ下、ＲＴで１５分間撹拌した。Ｉｎｔ１−Ａ（１．８１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の溶液を加え、その反応混合物をＲＴで１５分撹拌した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、６０℃で３０分加熱した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、６０℃で１ｈ加熱した。その反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）と水（約５０ｍＬ）の間に分配した。層分離し、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（１×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状物を生じさせた。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（９：１）と共に粉砕し、黄白色固体としてのＩｎｔ−４（１．２８ｇ、５７％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
重要中間体５（Ｉｎｔ−５）：（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−［５−（３−エトキシベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミン
４−アミノ−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン［（Ｉｎｏｕｅ， Ｓ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９６１年、２６巻、４５０４頁）１８５ｍｇ、０．９４ｍｏｌ］およびＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の混合物をＡｒ下、ＲＴで３０分撹拌した。Ｉｎｔ１−Ａ（３２６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を加えた。その反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、５５℃で１ｈ加熱した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５５℃で一晩加熱した。追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散体、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５５℃で１ｈ加熱した。その反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）と水（約２５ｍＬ）の間に分配した。層分離し、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（１×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状物を生じさせた。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中２５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶離）、発泡体としてのＩｎｔ−５（１８２ｍｇ、４２％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５、４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
重要な中間体６（Ｉｎｔ−６）：［５−（３−エトキシベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−アミン
パートＡ：ヨウ化水素（水中３．５Ｍ、３０．０ｍＬ）を、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（５．００ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２３．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液にＲＴで２ｈかけて加えた。その反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌し、氷：水［（約１：１）約２５０ｍＬ］に注ぎ、そのままＲＴまで温めた。その固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥してオフホワイトの固体としての４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（９．８０ｇ、９２％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．８３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のアンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍの溶液、１０ｍＬ）中の懸濁液を、シールド管中、１００℃で１８ｈ加熱した。その反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。その固体の残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、黄白色固体としての４−アミノ−６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０５ｇ、８４％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＣ：４−アミノ−６−ジヨード−２−メチルピリミジン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、ＲＴで３０分撹拌した。Ｉｎｔ１−Ａ（７４１ｍｇ、２．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液を加え、その反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）および水（約２５ｍＬ）中に注ぎ、１ＭのＨＣｌ水を加えてｐＨ＝７を与え、層分離した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜７５％のＥｔＯＡｃで溶離）により精製し、オフホワイトの固体としてのＩｎｔ−６（７１０ｍｇ、６６％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１）：２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
パートＡ：３−エトキシチオフェノール（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（３−ブロモチアゾール−２−イル］アセトアミド（５８１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の混合物に加えた。その反応混合物を、１１０℃で２時間加熱し、氷上に注ぎ、そのまま室温まで温めた。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製し、黄白色無定形固体としての２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（３−エトキシベンゼンスルファニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（４１５ｍｇ、５９％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
パートＢ：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の水（８．００ｍＬ）中の溶液を、パートＡで得られた化合物（４１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトン（２５．０ｍＬ）中の溶液にＲＴで加えた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を周期的に加えてｐＨ＝８を維持した。その反応混合物をＲＴで７２ｈを超えて撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製し、白色無定形固体としての標題化合物（２９６ｇ、６４％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２）
Ｎ−（２−ピロリジン−１−エチル）−Ｎ’−［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン。Ｉｎｔ−２（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨＣｌ３中０〜２０％ＣＭＡ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが８０：１８：２）で溶離］により精製し、オフホワイトの固体としての標題化合物（１７５ｍｇ、５８％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２について上で記した手順を用いて下の表２の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例６）
Ｎ−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−Ｎ’−［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−２−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン。そのＴＦＡ塩。Ｉｎｔ−３（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（０．３０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の混合物を、シールド管中、１００℃で一晩加熱した。追加の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え、その反応混合物を１００℃で４ｈ加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、黄色固体としての標題化合物（５７４ｍｇ、７０％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６について上で記した手順を用いて下の表３中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
Figure 2009521471
 （実施例１２）
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリミジン−４，６−ジアミン。そのＴＦＡ塩。Ｉｎｔ−４（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、白色固体としての標題化合物（１２ｍｇ、２３％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２について上で記した手順を用いて下の表４中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例１６）
Ｎ−［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−Ｎ’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン。そのＴＦＡ塩。Ｉｎｔ−５（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、白色固体としての標題化合物（２７ｍｇ、５５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６について上で記した手順を用いて下の表５中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例２０）
［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［２−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン−ＴＦＡ塩。水素化ナトリウム（鉱油中９７％分散体、３７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−β−ヒドロキシエチルピロリジン（８５０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の溶液にＲＴで加えた。５分後、付加したＩｎｔ−３（４７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１３０℃で３０分加熱した。その反応混合物を、逆相クロマトグラフィーで直接精製し、その生成物を凍結乾燥して白色粉末としての標題化合物（３７４ｍｇ、６５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０について上で記した手順を用いて下の表６中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例２４）
［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［５−フルオロ−２−メチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン−ＴＦＡ塩。水素化ナトリウム（鉱油中９７％分散体、２００ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−４（２６９ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−β−ヒドロキシエチルピロリジン（０．３７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に加えた。その反応混合物を１３０℃で３０分加熱した。その反応混合物を、逆相クロマトグラフィーで直接精製し、その生成物を凍結乾燥して白色粉末としての標題化合物（１１８ｍｇ、３５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４について上で記した手順を用いて下の表７中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例２８）
［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］−［５−（３−エトキシベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−アミン−ＴＦＡ塩。水素化ナトリウム（鉱油中９７％分散体、３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−５（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に加えた。その反応混合物を１３０℃で３０分加熱した。その反応混合物を、逆相クロマトグラフィーで直接精製し、その生成物を凍結乾燥して黄褐色粉末としての標題化合物（６ｍｇ、８％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２９）
［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［６−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン。ヨウ化銅（Ｉ）（２．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ−６（１００ｍｇ、０．２０ｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（０．０２ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の溶液にＡｒ下で加えた。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＲＴで１８ｈ撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を用いてセライトにより濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して油状物を生じさせた。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４５〜９０％のＥｔＯＡｃで溶離）によって精製してオフホワイトの固体としての標題化合物（４１ｍｇ、４６％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９について上で記した手順を用いて下の表８中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例３２）
［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［６−（３−メトキシ−プロピル）−２−メチルピリミジン−４−イル］−アミン。［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［６−（３−メトキシ−プロプ−１−イニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン（３２．０ｍｇ、０．０７２ｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２下（７０ｐｓｉ、Ｐａｒｒ社製）で３０分撹拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を用いてセライトにより濾過した。その濾液を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体としての標題化合物（３０ｍｇ、９３％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２について上で記した手順を用いて下の表９中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 （実施例３５）
［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［６−（３−メチルアミノ）プロピル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン−ＨＣｌ塩。［５−（３−エトキシ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−［６−（３−（ＢＯＣ−アミノ）ｌプロピル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−アミン（３２．０ｍｇ、０．０５８ｍｏｌ）とＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４モル溶液、２．０ｍＬ）の混合物を、２ｈ撹拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体としての標題化合物（２７ｍｇ、９５％）を生じさせた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５について上で記した手順を用いて下の表１０中の化合物を調製した。
Figure 2009521471
 活性度アッセイ
本発明のいくつかの化合物のＴ型カルシウムチャネル阻害活性度は、当業者には既知である蛍光分析ならびに電気生理学的測定方法を用いて評価した。
Ｔ型カルシウムチャネル中へのカルシウムの侵入による細胞内カルシウムの変化の蛍光測定は、カルシウム感受性の蛍光染料Ｆｌｕｏ−４およびＦｌｕｏ−３を用いて評価した。手短に述べれば、本来的にＴ型チャネルを発現する細胞または哺乳類の組換え型Ｔ型カルシウムチャネルを一時的または安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞［ＤＭＥＭ／高グルコース、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ウシ胎児血清（１０％）、および２ｍＭのピルビン酸ナトリウム２ｍＭ（および組換え技術によってＴ型カルシウムチャネルを発現する細胞系については４００ｍｇ／リットルのＧ４１８）中、９６ウェル組織培養プレートの中で成長させた］に、アール平衡塩溶液（Ｅａｒｌｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＥＢＳＳ）中で作製した４μＭのＦｌｕｏ−４を添加した。室温での３０分にわたるインキュベーションの後、細胞を低カルシウム（０．５ｍＭ）のＥＢＳＳで洗浄して細胞外のＦｌｕｏ−４を除去した。ベースラインの蛍光を、試験化合物を所望の濃度で５〜１０分間適用した後、ＦＬＩＰＲ［蛍光画像プレートリーダー（ＦＬｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）］（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で測定した。カルシウム侵入に対する試験化合物の効果は、細胞外カルシウム濃度の０．５ｍＭ〜５ｍＭの上昇に続くＦｌｕｏ−４の蛍光の変化をモニタリングすることによって評価した。
Ｔ型カルシウムチャネル活性度における試験化合物が引き起こす変化の電気生理学的測定結果は、以下のようにして評価した。本来的にＴ型チャネルを発現する体内に生じた細胞または哺乳類の組換え型Ｔ型カルシウムチャネルを一時的または安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ガラスカバースリップを乗せた３５ｍｍの組織培養皿中のＤＭＥＭ／高グルコース、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ウシ胎児血清（１０％）、および２ｍＭのピルビン酸ナトリウム２ｍＭ（および組換え技術によってＴ型カルシウムチャネルを発現する細胞系については４００ｍｇ／リットルのＧ４１８）の中で成長させた。実験は、細胞を発現するＴ型カルシウムチャネルを、倒立顕微鏡試料台上のＥＢＳＳ（これは以下のものを含有する：１３２ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのグルコース、ＮａＯＨによりｐＨ７．４）を全体的に注いだ記録チャンバー中に入れることによって行った。電流は、１３５ＣｓＦ、５ＣｓＣｌ、５ＮａＣｌ、５ＥＧＴＡ、１０ＨＥＰＥＳ、ＣｓＯＨによりｐＨ７．３、オスモル濃度〜２８８ｍＯｓｍを充填した２〜２．５ＭＯｈｍ抵抗のガラスピペットを使用するホールセル形態のパッチクランプ技法（Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）（Ｈａｍｉｌｌら、（１９８１年）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．、１９８１年、３９１巻、８５〜１００頁参照）を用いて測定した。試験化合物の効果は、典型的には、利用できるチャネルのほぼ半分が、−１００ｍＶの保持電位から−７０ｍＶ〜−６０ｍＶの範囲の電位への８秒間の調整脱分極をすることによるか、または膜電位を−７０ｍＶに連続的に保持することによるかのいずれかによって失活させる条件下で評価した。試験化合物は、１００ｍｓのステップ脱分極−２０ｍＶまたは−３０ｍＶによって誘発される内部Ｔ型カルシウム電流の大きさを減少するそれらの能力について評価した。
結果を下の表１１に示す。
Figure 2009521471
Figure 2009521471
 活性度は、Ｔ型カルシウムチャネルの阻害を指し、「＋」は、１０μＭ＜ＩＣ５０≦１ｍＭであり、「＋＋」は、１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭであり、「＋＋＋」は、１ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭである。

Claims (6)

  1. 表１〜１０、実施例１〜３６、および／または表Ａに示す化合物から選択される化合物。
  2. 細胞中の電位依存性のカルシウムチャネル中のイオンフローを減少させる方法であって、前記細胞を、カルシウムチャネルを閉鎖する量の請求項１に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
  3. 前記電位依存性のカルシウムチャネルが、Ｔ型カルシウムチャネルである、請求項２に記載の方法。
  4. 電位依存性のカルシウムチャネルの調節によって障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む方法。
  5. 前記障害または状態が、てんかん、脳卒中、不安、ストレス関連の障害、頭部外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、コルサコフ病、脳または脊髄のウイルス感染によって引き起こされる神経障害、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン病、健忘症、痛覚の伝達、酸素供給の低減、毒物またはその他の有害物質によりもたらされる神経系への損傷、筋ジストロフィー、高血圧症、心不整脈、または精子数減少である、請求項４に記載の方法。
  6. 薬学的に許容できる賦形剤および請求項１に記載の化合物を含む組成物。
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