JP2009521211A - 情動障害の治療に有用な薬剤の同定のためのバイオマーカー及び方法 - Google Patents
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Abstract
双極性障害、うつ病又は不安障害等の情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤が同定される。情動障害を診断及びモニタリングする方法も提供される。この方法は、情動障害で異なる発現をする1つ又は複数の遺伝子の発現の変化に基づく。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、双極性障害(BD)、うつ病及び不安障害等の情動障害の治療に有用な薬剤を同定する方法、並びに情動障害を診断する方法に関する。本発明は、情動障害のバイオマーカー、並びに潜在的治療剤をスクリーニングする方法、診断、予後の評価、臨床試験の候補被験体の選択、及び治療的介入に対する応答のモニタリングにおけるこれらの使用にも関する。
双極性情動障害(BD)は、推定生涯リスクが約1%である重度の再発寛解型精神障害である。この障害は、躁病及びうつ病のエピソードの変化が特徴であり、統合失調症で見られるものと区別できない精神病性特徴を示すことが多い。BDのコストは、金銭面及び生活環境面(human terms)の両方において膨大である。BDに対しては強い遺伝的要素が存在するが、環境因子もこの障害を引き起こすのに重大な役割を果たすと考えられている。多くの連鎖研究及び関連研究が、BDの病態生理に関与するか、又はそれぞれに感受性を付与する特異的遺伝子及び/又は染色体領域を同定するために行われている。しかし、研究は18p、22q12及びXq281〜2等の染色体領域に関係があるとしているが、特異的遺伝子はまだこの障害と確実に結び付いてはいない。広域な研究努力にもかかわらず、BDの基礎となる病態生理は分かりにくいままである。
1992年に世界保健機関により出版された精神及び行動の障害のICD−10分類(The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders)は、精神衛生状態を診断するのに欧州の精神科医によって最も一般的に使用されるマニュアルである。米国精神医学会(Washington D.C.)により1994年に出版された精神障害の診断及び統計マニュアル第四版(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fourth edition)(DSM IV)には、精神衛生障害の診断基準、亜型、関連する特徴並びに識別診断に関する基準が記載されている。
双極性疾病の2つの亜型は、それら自体のDSMカテゴリー、すなわち双極性I及び双極性IIが付与されるのに十分明確に規定されている。双極性Iは、躁病エピソード、躁うつサイクルの「高(high)」を特徴とする障害である。概して、この躁病期間後に、うつ状態の期間が続くが、双極性I個人によっては、大うつ病エピソードを経験しない場合がある。躁病症状又は軽躁病症状及びうつ病症状が同時に起こる混合状態もまた、双極性I患者に頻繁に見られる(例えば、躁病の思考の早まり(racing thoughts)を伴ううつ病)。また、不快性躁病が一般的であり、これは、怒り及び興奮性を特徴とする躁病である。
双極性II:この障害は、大うつ病エピソードが躁病のより穏やかな形態である軽躁病エピソードと交互に起こることを特徴とする。軽躁病エピソードは、あまり崩壊的でない形態の躁病である可能性があり、躁病の低レベルの非精神病性症状(例えば、活力の増大又は通常よりも高揚した気分)を特徴とし得る。軽躁病エピソードは、日常的に活動をする個人の能力に影響を及ぼし得ない。軽躁病に関する基準は、それらのより短い持続期間(1週間ではなくて少なくとも4日)及びより穏やかな重篤性(顕著な機能障害、入院又は精神病性特徴なし)のみが、躁病に関する基準と異なる。
うつ病症状及び躁病症状の交互のエピソードが2年間続き、且つ大うつ病エピソード又は躁病エピソードに関する基準を満たさない場合、診断は、双極性情動障害のあまり重篤でない形態である気分循環性障害と分類される。気分循環性障害は、2年にわたって診断され、安定期で隔てられ、短期間で軽躁病症状とうつ病症状とが頻発することを特徴とする。
急速交代型は、個人の気分が、間に安定期をほとんど有さずに又は安定期を全く有さずに、間断なくうつ状態から軽躁病状態又は躁病状態へ変動する場合に見られる。或る年に、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード又は軽躁病エピソードに関する基準を満たす4回以上のエピソードがあった場合には、急速交代型を経験したと言われる。急速交代型の人々によっては、月1回、週1回又はさらには毎日、極性の移行を経験し得る可能性もある(超急速交代型と呼ばれることもある)。
双極性IIIの診断は、自発的ではなくて、抗うつ薬の投薬を行った結果として起こる躁病エピソードを類別するのに使用されている。紛らわしいことに、双極性IIIの診断はまた、大うつ病を伴わずに個人が軽躁病又は気分循環症(すなわち、あまり重篤でない躁病)を経験する状況でも使用されている。
DSM IVは、大うつ病を臨床上規定する多数の基準が存在することを提示している。この状態は、少なくとも2週間は明白である必要があり、以下の症状のうち5つを有さなくてはならない:ほとんど毎日、ほぼ一日中のうつ気分、ほとんど毎日、ほぼ全ての活動における興味又は喜びの損失、体重及び食欲の変化、睡眠障害、身体活動の低下、疲労及び活力の損失、倦怠感又は過剰な罪悪感、集中力の欠如、自殺願望。
うつ気分及び日常活動における興味の損失は共に、大うつ病を特徴付ける5つの症状の内の2つとして明白でなくてはならない。躁うつ病のうつ気分を患う個人の症状と大うつ病を患う個人の症状とを識別することは困難である。気分変調性障害は、単極性うつ病よりはあまり重篤でないうつ病であるが、より持続的であり得る。
DSM IVに分類されるような不安障害としては、広場恐怖症、強迫性障害に対するパニック障害、外傷後ストレス障害、及び全般性不安傷害を含む広範な障害が挙げられる。ICD−10では、これらの障害は「神経症ストレス関連身体表現性障害」と分類される。
何千もの遺伝子の発現レベルを同時に評価することができることから、マイクロアレイ技術を用いた遺伝子発現プロファイリングが複雑な障害の研究に対する有望なアプローチになっている。精神障害を患った患者から得られた死後脳の発現プロファイリング試験は既に公開されていて、大部分は統合失調症の脳における変化を報告している3〜7。他では、統合失調症及び双極性障害の両方が研究されているが、今までのところBD8〜12、うつ病又は不安障害に焦点を当てた研究はほんのわずかである。
前頭前皮質由来の死後脳サンプルを用いたBDのマイクロアレイ分析によって、受容体遺伝子、チャンネル遺伝子及びトランスポーター遺伝子を主に下方調節させながらのストレス応答タンパク質及びシャペロンをコードする遺伝子の上方調節が報告された9。
多くの乏突起膠細胞関連遺伝子及び髄鞘形成遺伝子がBD及び統合失調症で変化していることが見出されている11。9つのこのような遺伝子は、QPCRを用いてBDで変化していることが分かったが、マイクロアレイでは2つの遺伝子しか確認されなかった(FDR補正はこの研究では適用されなかった)。この過去の研究によって、髄鞘形成の変化に関するサブグループが存在するであろうことが示され、これはすなわち患者によっては極めて顕著な転写の下方調節を示したが、少数の患者では顕著な増大を示したということであった。したがって、サブグループの存在、及び代替的なスプライス変異体が、マイクロアレイ技術を用いて髄鞘形成を検出することを難しくしている可能性がある。
ミトコンドリア関連遺伝子の変化が、BD患者のDLPFC8及び海馬10の両方で観察されており、初期の統合失調症研究3とは対照的に、BD患者では双極性脳のミトコンドリア機能不全に関する潜在的証拠は見出されなかった。しかし、ユビキチン経路遺伝子の下方調節が、共通の疾患経路を示す双極性障害、アルコール依存症及び総合失調症患者の幾つかの群でこれまでに観察されている。BDに対する候補遺伝子及び経路を同定する近年の機能的ゲノミクスアプローチによって、シグナル伝達、神経伝達物質及びシナプス遺伝子を含む幾つかの変化が見出された48。
情動障害の原因論は十分に理解されていない。双極性障害、うつ病及び不安障害等の情動障害を治療する薬剤のスクリーニング及び開発に使用することができるマーカー及び標的の同定が必要である。このようなマーカーには、情動障害を診断及びモニタリングする方法の改善、並びに治療的介入に対する応答の評価が必要とされる。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)細胞(複数可)に候補治療剤を接触させること、又は
(b)候補治療剤を生物(複数可)に投与すること、
(c)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1
の発現が、候補治療剤に応じて細胞(複数可)又は生物(複数可)で調節されるか否かを判定すること、並びに
(d)1つ又は複数の遺伝子の発現が調節される場合に、潜在的治療剤として該候補を同定することを含む、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法を提供する。
(a)細胞(複数可)に候補治療剤を接触させること、又は
(b)候補治療剤を生物(複数可)に投与すること、
(c)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1
の発現が、候補治療剤に応じて細胞(複数可)又は生物(複数可)で調節されるか否かを判定すること、並びに
(d)1つ又は複数の遺伝子の発現が調節される場合に、潜在的治療剤として該候補を同定することを含む、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法を提供する。
情動障害には、双極性障害、うつ病及び不安障害が挙げられる。
1つ又は複数の遺伝子の発現の調節は、候補治療剤の存在下及び非存在下で、遺伝子(複数可)の発現レベルを比較することによって評価することができる。「調節」という用語は、遺伝子発現の上方調節又は下方調節という意味で本明細書中で用いられる。「モジュレータ」という用語は、遺伝子発現の上方調節因子又は下方調節因子の意味で本明細書中で用いられる。
1つ又は複数の以下の遺伝子:
FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1の発現が増大する場合、及び/又は
1つ又は複数の以下の遺伝子:
AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1の発現が減少する場合、該候補が潜在的治療剤として同定される。
FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1の発現が増大する場合、及び/又は
1つ又は複数の以下の遺伝子:
AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1の発現が減少する場合、該候補が潜在的治療剤として同定される。
大多数の遺伝子の発現が候補治療剤への曝露に応じて調節される場合、該候補が潜在的治療剤として同定され得る。本明細書で用いられる「大多数」という用語は、該遺伝子の50%超、好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは全ての遺伝子を意味する。
細胞(複数可)は、神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞、又は末梢細胞、例えばT細胞から成る群より選択することができる。
生物は、非ヒト生物、例えば非ヒト動物、又は情動障害の動物モデルであり得る。動物モデルには、例えばアンフェタミン等の刺激剤の動物への投与によってシミュレートされるものが含まれる。任意の好適な動物は、非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、魚(例えばゼブラフィッシュ)、齧歯類、例えばテンジクネズミ、ラット又はマウス、昆虫(例えばショウジョウバエ)、両生類(例えばアフリカツメガエル)又はシノラブディス・エレガンス(C.elegans)が、被験体として用いられ得る。
本発明の方法及びアッセイは、遺伝子発現の変化を測定するのに適した任意の方法を用いて行うことができる。遺伝子の発現レベルを測定する方法は当該技術分野で周知である。発現の調節は、mRNA、mRNA由来の核酸、又はmRNAから翻訳されたタンパク質の量又は濃度を評価することによって同定することができる。
遺伝子発現は、逆転写およびポリメラーゼ連鎖反応(「RT−PCR」)、例えば定量PCR(特にリアルタイム定量PCR)、並びにノーザンブロッティングを含む方法を用いて、mRNAレベルを評価することによって測定され得る。mRNAの発現レベルを測定するのに好適な方法の1つでは、総RNAサンプルが細胞(複数可)又は生物(複数可)から得られ、cDNAが対象の遺伝子(複数可)のmRNAから合成され、cDNAがリアルタイム定量PCR分析に用いられ、サンプルの対象のmRNAのレベルを測定する。このような方法を実施するためのシステム及びキットは市販されている。
タンパク質の発現レベルを測定するのに好適な方法の一例は、抗体、又は対象のタンパク質と特異的に結合することができる抗体断片を伴う免疫学的方法である。好適な免疫学的方法には、ペプチドの検出が異なるエピトープを認識する2つの抗体を用いて行われるサンドイッチELISA等のサンドイッチ免疫測定法、放射免疫測定法(RIA)、直接または競合の酵素免疫測定吸着法(ELISA)、酵素免疫測定法(EIA)、ウェスタンブロッティング法、免疫沈降法、及び任意の粒子ベースの免疫測定法(例えば金粒子、銀粒子、又はラテックス粒子、磁性粒子又は量子ドットを用いる)が含まれる。免疫学的方法は、例えばマイクロタイタープレート又はストリップフォーマットで行うことができる。
本発明による潜在的治療剤を同定する方法は、アレイフォーマットで行うことができ、このことは、候補治療剤に応じて複数の遺伝子の発現レベルの変化が評価される実施形態が特に好ましい。
好ましい実施形態において、遺伝子(複数可)の発現が生物の眼窩前頭皮質(OFC)で変化しているか否かが判定される。本発明者等は、15人の双極性患者及び15人の適合対照の死後脳の眼窩前頭皮質由来のサンプルでトランスクリプトミクス試験を行った。22000を超える配列を含むマイクロアレイであるAffymetrix HG−U 133A遺伝子チップを用いてサンプルを分析した。OFCは、双極性障害のマイクロアレイ試験ではこれまでに研究されていない。広範の患者の人口統計学的変数は、潜在的交絡因子として試験され、後の統計分析で検討された。眼窩前頭皮質では、393個の異なる発現をした転写産物がマイクロアレイ分析で同定され、代表的なサブセットが定量リアルタイムPCRで検証された。経路分析によって、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達に関与する遺伝子の有意な上方調節及び刺激剤に対する応答(特に免疫応答)が示された一方で、ユビキチンサイクル及び細胞内輸送に関連する遺伝子は、双極性障害における同時下方調節を示した。さらにシナプス機能に関与する幾つかの遺伝子は、双極性障害において有意に下方調節された。
これらの知見によって、眼窩前頭皮質が、双極性障害、うつ病及び不安障害等の情動障害に深く関与する領域と見なされ、生物学的経路の変化によって、様々なプロセスが影響を受けることが示された。概して、この結果は、ユビキチン経路及びシナプス機能の異常調節が疾患プロセスの中心的なものである可能性があることを示唆している。
本発明による方法は、候補治療剤の投与によって引き起こされる副作用(複数可)の同定をさらに含み得る。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1又はMYT1
を発現することができるシステムを準備すること、
(b)候補化合物の存在下及び非存在下で遺伝子(複数可)の発現レベルを評価すること、並びに
(c)
(i)1つ又は複数の以下の遺伝子:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1が上方調節されるように、及び/又は
(ii)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1が下方調節されるように、
発現が候補化合物の存在下で調節される場合、候補化合物を潜在的治療剤として同定することを含む方法も提供する。
(a)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1又はMYT1
を発現することができるシステムを準備すること、
(b)候補化合物の存在下及び非存在下で遺伝子(複数可)の発現レベルを評価すること、並びに
(c)
(i)1つ又は複数の以下の遺伝子:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1が上方調節されるように、及び/又は
(ii)1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1が下方調節されるように、
発現が候補化合物の存在下で調節される場合、候補化合物を潜在的治療剤として同定することを含む方法も提供する。
このシステムは、遺伝子の転写、及び/又は遺伝子によってコードされるタンパク質をコードするmRNAの翻訳が可能であるin vitroシステムであり得る。好ましいシステムは、細胞、例えばヒト患者、又は動物若しくは動物モデル由来の細胞、又は培養細胞若しくは細胞株である。好ましくはこの細胞は、神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞又は細胞株、又は末梢細胞(すなわち、任意の非中枢神経系細胞)、例えばT細胞、B細胞、他の血液細胞、又は線維芽細胞;或いは神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞又は細胞株、又は末梢細胞に典型的な発現プロファイルを有する細胞である。代替的にはこの細胞は、神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞又は細胞株、又は末梢細胞に典型的な発現プロファイルを生じるように操作することができる細胞であり得る。
発現の調節は、細胞等のシステムにおける細胞の表現型に対する影響によって検出することができ、これは例えば細胞を刺激した後に、例えば受容体の活性化又は遮断によって、例えば抗体、増殖因子、ホルモン又は他のシグナル伝達分子を用いて検出することができる。対象の遺伝子(複数可)がユビキチンサイクルに関与する場合、ユビキチンサイクル遺伝子の調節によって、タンパク質凝集、タンパク質輸送及びタンパク質局在化が変化し、タンパク質のプロセシング及び折り畳みに影響を与える可能性がある。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質に接触させること、並びに
(b)候補化合物の存在下及び非存在下でタンパク質(複数可)の活性を測定することであって、以下の遺伝子:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が高められる場合;及び/又は以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CR1P1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が増強される場合、候補化合物が潜在的治療剤として同定される、方法をさらに提供する。
(a)FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質に接触させること、並びに
(b)候補化合物の存在下及び非存在下でタンパク質(複数可)の活性を測定することであって、以下の遺伝子:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が高められる場合;及び/又は以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CR1P1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が増強される場合、候補化合物が潜在的治療剤として同定される、方法をさらに提供する。
タンパク質の活性を評価するのに適した方法は当該技術分野で既知である。活性の評価は、好適な基質上でタンパク質の触媒活性又は酵素活性を検出すること、レポーター遺伝子(例えば、タンパク質に応答性があり、検出可能なマーカー、例えばルシフェラーゼをコードする核酸と動作可能に連結している(operably linked)調節因子)の誘導を検出すること、又は遺伝子産物に関連する細胞応答、例えばGタンパク質共役受容体シグナル伝達の誘発、又はこのようなシグナル伝達に関連する下流事象を検出することによって為され得る。
候補化合物は、候補化合物の存在下と非存在下とでタンパク質活性を比較することによって、タンパク質活性の調節因子として、したがって潜在的治療剤として同定することができる。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法をさらに提供し、該方法は、
(a)候補化合物の非存在下及び存在下で、FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質をタンパク質の結合パートナーに接触させること、並びに
(b)候補化合物の非存在下及び存在下でタンパク質のその結合パートナーとの結合を評価することを含み、1つ又は複数の以下のタンパク質:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUS1P1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1のその結合パートナーとの相互作用が高められる場合、及び/又は
1つ又は複数の以下のタンパク質:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1のその結合パートナーとの相互作用が阻害される場合、候補調節因子が潜在的治療剤として同定される。
(a)候補化合物の非存在下及び存在下で、FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質をタンパク質の結合パートナーに接触させること、並びに
(b)候補化合物の非存在下及び存在下でタンパク質のその結合パートナーとの結合を評価することを含み、1つ又は複数の以下のタンパク質:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUS1P1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1のその結合パートナーとの相互作用が高められる場合、及び/又は
1つ又は複数の以下のタンパク質:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及び/又はMYT1のその結合パートナーとの相互作用が阻害される場合、候補調節因子が潜在的治療剤として同定される。
本明細書に記載の幾つかの方法において、遺伝子の発現産物の結合パートナーを用いて、この発現産物のレベルを検出することができる。
結合パートナーはタンパク質であってもよく、好ましくは抗体である。本明細書で用いられるような「抗体」という用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体、一本鎖抗体、Fab断片及びF(ab’)2断片、Fab発現ライブラリで生じる断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、並びに上記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられるような「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原と特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子も表す。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はサブクラスに属し得る。
結合パートナーは、アプタマー、又はオリゴヌクレオチド、又は任意の合成化学受容体、又は遺伝子の発現産物(mRNA又はタンパク質であり得る)と特異的に結合することができる化合物であり得る。結合パートナーは、発光標識、蛍光標識又は放射性標識及び/又はアフィニティタグ等の検出可能な標識を含み得る。
さらに本発明は、候補結合パートナーを情動障害の予防、治療又は改善の治療剤として同定する方法であって、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質を候補結合パートナーを含むサンプルに接触させること、及び候補結合パートナーがタンパク質と結合するか否かを評価することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、1つ又は複数の以下のタンパク質又は核酸:
i)AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、及びMYT1
から選択される遺伝子又はその断片によってコードされるタンパク質;又は
ii)上記の(i)のタンパク質をコードする核酸又は当該核酸の断片;及び/又は
iii)(ii)による核酸にハイブリダイズすることができる核酸
の使用を提供する。
i)AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、及びMYT1
から選択される遺伝子又はその断片によってコードされるタンパク質;又は
ii)上記の(i)のタンパク質をコードする核酸又は当該核酸の断片;及び/又は
iii)(ii)による核酸にハイブリダイズすることができる核酸
の使用を提供する。
この態様によれば、核酸は一本鎖又は二本鎖の核酸であり、DNA、RNA又はDNA/RNA二本鎖であり得る。生物学的サンプルの核酸発現産物のレベルを測定することができるように、核酸は、核酸発現産物、又はそれらと相補的な若しくはそれらに由来する核酸に特異的に(例えば高ストリンジェント条件下で)ハイブリダイズするべきである。好適な核酸結合パートナーは、遺伝子のmRNAからの逆転写によるcDNAの合成に用いられるようなオリゴヌクレオチドプライマーである。幾つかの好ましい実施形態では、遺伝子の核酸発現産物のレベルが、この核酸発現産物の増幅によって、例えばPCRによって測定される。したがって、核酸発現産物を増幅することができるプライマーが本発明により提供される。
本発明は、RNAi分子、すなわち本明細書に記載されるような遺伝子から転写されたmRNA配列に相補的な核酸配列を含む二本鎖RNA分子も提供する。RNAi分子は、典型的には約10〜約40ヌクレオチド長の範囲、好適には約20〜約30ヌクレオチド長の範囲である。RNAi分子を用いて、本明細書に記載されるような遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を調節し得る。このようにして、RNAi分子は、本明細書に記載されるような情動障害で過剰発現する1つ又は複数の遺伝子の発現を減少する治療化合物として利用され得る。好適には、このようなRNAiは髄腔内投与され得る。本発明は、好ましくは髄腔内投与用に処方された、1つ又は複数のRNAiと、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物をさらに提供する。
さらに、RNAi分子を用いて、例えば本発明による遺伝子組み換えした動物又は細胞で、本明細書に記載されるような遺伝子の発現を下方調節、すなわちノックダウンし得る。
情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質発現の調節因子の使用も本発明の範囲内である。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、
(i)AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子又はその断片によってコードされるタンパク質;又は
ii)上記(i)のタンパク質をコードする核酸、又は当該核酸の断片;及び/又は
iii)(ii)による核酸にハイブリダイズすることができる核酸
の結合パートナーの使用も提供する。
(i)AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子又はその断片によってコードされるタンパク質;又は
ii)上記(i)のタンパク質をコードする核酸、又は当該核酸の断片;及び/又は
iii)(ii)による核酸にハイブリダイズすることができる核酸
の結合パートナーの使用も提供する。
さらに本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法における、本発明による核酸を含む発現ベクターの使用を提供する。
加えて本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、本発明による核酸を発現することができる細胞又は細胞株の使用を提供する。
好ましくは、細胞(複数可)は神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞、又は末梢細胞、又はこれらに由来する細胞株である。
本発明の好ましい実施形態において、潜在的治療剤のスクリーニングは、候補治療剤を培養細胞又は細胞株に接触させることによって行われる。
好ましくは、細胞は神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞又は細胞株、又はこれらの種の細胞に典型的な発現プロファイルを有する細胞であるか、或いは代替的には細胞は、これらの種の細胞に典型的な発現プロファイルを生じるように操作することができる細胞であり得る。細胞(複数可)は、本明細書に記載されるように遺伝子改変され得る。また、用いられる細胞又は細胞株は好ましくは、1つ又は複数の既知の抗精神剤(例えば、バルプロエート、ハロペリドール、ピレンゼピン、ペラジン、リスペルドール、ファモチジン、ジプレキサ、クロザリル、メソリダジン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、又はクロザピン)に接触させると、それらの遺伝子発現プロファイルで再現性のある変化が生じる。特に好ましい実施形態では、これらの変化は情動障害、特に双極性障害で観察されるものとは反対の変化である。すなわち、このような実施形態では、双極性障害等の情動障害においてより高レベルで通常発現される遺伝子(又はこれらのホモログ)は好ましくは、既知の抗精神剤と接触させた細胞又は細胞株においてはより低いレベルで発現し、逆もまた同様である(vice ersa)。
代替的にまた、細胞又は細胞株は、情動障害、特に双極性障害の患者から、又は双極性障害等の情動障害の動物モデルから、例えば上記のように遺伝子組み換えした非ヒト動物から得られ得る。
本発明の方法で用いられる細胞又は細胞株は、慎重に保存、増殖及び操作して、細胞及び細胞株の表現型の維持を確実にする必要がある。
本発明は、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、MYT1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、対応する野生型の非ヒト哺乳動物の発現レベルに比べて変化している、遺伝子組み換えした非ヒト哺乳動物又は他の非ヒトの脊椎生物若しくは無脊椎生物をさらに提供する。本発明のこの態様の幾つかの実施形態では、2つ以上の遺伝子の発現が変化している。
遺伝子組み換えした動物の遺伝子(複数可)の発現は、対象の遺伝子に応じて増大又は減少し得る。遺伝子組み換えとは、1つ又は複数の遺伝子が、例えばRNAiを用いてノックダウンされるか、又は欠失若しくは他の不活性化によって「ノックアウト」されるようなものであり得る。1つ又は複数の遺伝子が、例えばより強力なプロモータを与えることによって上方調節され得るか、又は「ノックイン」され得る。このような遺伝子操作を動物に与える方法は当業者に周知である。
遺伝子組み換えした非ヒト哺乳動物は、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、齧歯類、例えばテンジクネズミ、ラット又はマウスから好適に選択される。
好ましくは、FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及びSLC29A1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現は、遺伝子組み換えした組み換え動物で減少される。
好ましくは、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315;STX11、TIMM17A及びMYT1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現は、遺伝子組み換えした動物で増大される。
本発明は、情動障害、好ましくは双極性障害の動物モデルとしての本発明による遺伝子組み換えした非ヒト動物又は他の脊椎生物若しくは無脊椎生物の使用も提供する。
本発明の他の好ましい実施形態において、潜在的治療剤のスクリーニングが、候補治療剤を生物、好ましくは非ヒト動物(例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、例えばサル、テンジクネズミ、イヌ又はネコ)に投与することによって行われるが、状況によっては、例えば臨床試験の一部として、候補治療剤をヒトに投与することが望まれ得る。
非ヒトの細胞、生物又は抽出物が本発明に従って用いられる場合、特定のタンパク質及び遺伝子は通常、ヒトの双極性障害患者の眼窩前頭皮質で異常に発現されるものとして本明細書で同定されるヒトタンパク質又は遺伝子の適切なホモログ(すなわち、この非ヒト細胞又は生物における同等のタンパク質及び遺伝子)を表すことが理解されるであろう。幾つかの実施形態では(例えばスクリーニングアッセイ及び本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態では)、ヒトの遺伝子(複数可)又はタンパク質(複数可)は、非ヒトの生物、細胞、系、又は抽出物で発現され得る。
本発明は、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、対応する野生型の細胞でのレベルに比べて変化している、遺伝子組み換え細胞も提供する。本発明のこの態様の幾つかの実施形態では、2つ以上の遺伝子の発現が変化している。
情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、本発明による遺伝子組み換えした非ヒト哺乳動物、又はそれから得られるか、若しくはそれに由来する細胞(複数可)、又は本発明による細胞の使用がさらにまた提供される。
本発明は、被験体が情動障害であるか、又はそれを発症する危険性があるか否かを診断する方法における、
(i)遺伝子の発現レベルを測定するための、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される任意の遺伝子をコードする核酸の結合パートナー、又は
(ii)遺伝子の発現レベルを測定するための、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナーの使用も提供する。
(i)遺伝子の発現レベルを測定するための、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される任意の遺伝子をコードする核酸の結合パートナー、又は
(ii)遺伝子の発現レベルを測定するための、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナーの使用も提供する。
本発明は、被験体が情動障害であるか、又はそれを発症する危険性があるか否かを診断する方法であって、被験体から採取した生物学的サンプルにおけるAVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを評価することを含む方法を提供する。
情動障害に罹りやすいか、又はそれを患う被験体における治療的介入に対する応答をモニタリングする方法であって、被験体から採取した生物学的サンプルにおけるAVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1から選択される1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを評価することを含む方法も提供される。
発現レベルは、被験体から採取した生物学的サンプルに存在する1つ又は複数の遺伝子のmRNAレベルを評価することによって評価することができる。代替的には又は付加的には、発現レベルは、被験体から採取した生物学的サンプルに存在する1つ又は複数のタンパク質のレベルを評価することによって評価することができ、当該タンパク質は1つ又は複数の遺伝子によってコードされる。
好適には生物学的サンプルは、発現レベルが眼窩前頭皮質における遺伝子の発現レベルと相関がある組織又は細胞を含む。
生物学的サンプルは、血液、血清、血漿、CSF、尿及び涙液から成る群より選択することができる。
診断方法において、遺伝子(複数可)の発現レベルが表2で示される(及び遺伝子発現プロファイリングで明らかになる遺伝子発現の変化の要約に記載される)ように調節される場合、情動障害、特に双極性障害であるか、又はそれらを発症する危険性があると見なすことができる。治療的介入に対する応答をモニタリングする方法では、対象の遺伝子(複数可)の発現レベルが、表2に記載される(及び遺伝子発現プロファイリングで明らかになる遺伝子発現の変化の要約に記載される)変化とは反対に調節される場合、すなわち、遺伝子の発現レベルが正常な被験体の発現レベルに向けて調節される場合、障害の安定化又は改善が同定され得る。
本発明の方法は、アレイフォーマットで、例えばチップ上で、又はマルチウェルアレイとして行うことができる。方法は、単独試験又は複数の同一試験若しくは複数の異なる試験のためにプラットフォーム、システム又はキットに適合することができ、ハイスループットフォーマットで行うことができる。本発明の方法は、結果を確認又は除外するのに、さらに1つ又は複数の異なる試験を行うことを含み得る。
本発明は、情動障害を予防、治療又は改善する方法であって、このような予防、治療又は改善が必要である被験体の脳、特に眼窩前頭皮質における、1つ又は複数の以下のタンパク質:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1のレベル又は活性を増大することを含む方法も提供する。
本発明は、情動障害を予防、治療又は改善する方法であって、このような予防、治療又は改善が必要である被験体の脳、特に眼窩前頭皮質における1つ又は複数の以下のタンパク質:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TlMM17A及び/又はMYT1のレベル又は活性を減少することを含む方法も提供する。
例えば、アレイ形態での固形担体であって、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、H1P2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及びMYT1からなる群のみから選択される1つ又は複数の遺伝子から転写されるmRNAに特異的にハイブリダイズすることができる1つ又は複数のプローブが付着する基板を含む固形担体も本発明によって提供される。
このようなアレイにおいて、同一のプローブを固形担体上の複数の場所で固定することができるか、又は異なるプローブを固形担体上の複数の場所のそれぞれで固定することができる。好適なプローブは対象のmRNAに特異的にハイブリダイズすることができる核酸である。
本発明は、タンパク質アレイなどの固形担体であって、1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1及び/又はMYT1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質又はその断片を含む固形担体も提供する。
本発明によるタンパク質アレイでは、同一のタンパク質を固形担体上の複数の場所で固定することができるか、又は異なるタンパク質を固形担体上の複数の場所のそれぞれで固定することができる。タンパク質という用語は、全長タンパク質、及びまたそれらの断片、例えば好適には、約10〜約80アミノ酸長の範囲のドメイン若しくは他のタンパク質断片の両方を表す。
1つ又は複数の以下の遺伝子:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUS1P1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1、及び/又はMYT1によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の1つ又は複数の結合パートナーを含む結合パートナーアレイ等の1つ又は複数のタンパク質の1つ又は複数の結合パートナーを含む固形担体も本発明で提供される。
アレイ中に含まれる好適な結合パートナーとしては抗体が挙げられる。
本明細書で用いられるような「抗体」という用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体、一本鎖抗体、Fab断片及びF(ab’)2断片、Fab発現ライブラリで生じる断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、及び上記のいずれかのエピトープ結合断片が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるような「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原と特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子も表す。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はサブクラスに属し得る。
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されるような遺伝子によってコードされるタンパク質又はペプチドに特異的に結合することができる天然化合物又は化学合成化合物等の新規の結合パートナー、すなわちリガンドを提供する。本発明による結合パートナーは、タンパク質又はペプチドと特異的に結合することができる、ペプチド、抗体若しくはその断片、又はアプタマー若しくはオリゴヌクレオチドを含み得る。抗体は、タンパク質又はペプチドと特異的に結合することができるモノクローナル抗体又はその断片であり得る。本発明による結合パートナーは、発光マーカー、蛍光マーカー又は放射性マーカー等の検出可能なマーカーで標識することができ、代替的には又は付加的には本発明による結合パートナーはアフィニティタグを含み得る。
本発明によるアレイ等の支持体は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法で、又は情動障害を診断する方法で、又は情動障害をモニタリングするのに、又は情動障害における治療的介入の有効性をモニタリングするのに、又は臨床試験の候補を選択するのに用いることができる。
このような方法は、例えば本明細書に記載される1つ又は複数の遺伝子によってコードされるタンパク質又はその断片が固定されたアレイ形態で固形担体を準備すること、候補治療剤の存在下で、固定したタンパク質又はその断片をその結合パートナーでプロービングすること、及び結合の調節を検出することを包含し、固定化タンパク質とプローブ結合パートナーとの間の結合を調節、すなわち阻害又は増大することができる場合、候補治療剤は潜在的治療剤として同定される。代替的な立体構造では、結合パートナーが整列し、プローブは本明細書に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質又はその断片であり、結合パートナー及びプローブは阻害剤の非存在下で結合することができる。
好適には、プローブは検出可能なマーカーで標識され、プローブの結合は検出可能なマーカーの検出によって評価される。好ましい実施形態では、検出可能なマーカーは発光マーカー、蛍光マーカー又は放射性マーカーである。検出可能なマーカーは、アップコンバート蛍光物質及び/又は量子ドット等の微粒子標識であり得る。
プローブの結合は、直接又は間接的な免疫学的方法によって、或いは表面プラズモン共鳴によって評価され得る。
代替的には、プローブ又は固定部分は、抗体若しくはそのバイオマーカー結合断片等のリガンド(複数可)又は他のペプチド、或いはプローブ又は固定部分と特異的に結合することができるリガンド、例えばアプタマー又はオリゴヌクレオチドとの相互作用によって、直接又は間接的に検出することができる。リガンドは、発光標識、蛍光標識又は放射性標識等の検出可能な標識、及び/又はアフィニティタグを保有し得る。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法、或いは情動障害を診断又はモニタリングする方法における使用のためのキット又は他のシステム(ハイスループット又は別の方法)も提供し、キット又はシステムは本明細書で特定される1つ又は複数の遺伝子の発現産物、又は核酸発現産物由来の核酸を検出する手段を含む。
このようなキット又はシステムは、本発明によるアレイを含み得る。
本発明によるキットと他のシステムは、
i)キットの使用のための使用説明書、及び/又は
ii)標準として使用するための請求項1で特定される1つ又は複数の遺伝子の所定量の単離発現産物、或いは対照
を含み得る。
i)キットの使用のための使用説明書、及び/又は
ii)標準として使用するための請求項1で特定される1つ又は複数の遺伝子の所定量の単離発現産物、或いは対照
を含み得る。
本発明は、情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤の有効性を測定する臨床試験の参加者を選択する方法であって、候補参加者から得られた生物学的サンプルにおける、本明細書に明記される1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを測定すること、及び遺伝子(複数可)の発現レベルが、正常な被験体のレベルに比べて変化している場合、候補者を臨床試験の参加者として選択することを含む、臨床試験の参加者を選択する方法をさらに提供する。
以下の実施例は本発明を例示する。
組織回収及びRNA抽出
全ての手順がこれまでに記載されている13。要するに、15人の双極性個体及び15人の十分に適合した対照個体由来の新鮮凍結眼窩前頭皮質を、スタンリー脳コレクションの神経病理協会(Neuropathology Consortium of the Stanley brain collection)(Stanley Medical Research Institute,US)から入手した。重要な人口統計学的特性は表1で要約される。
全ての手順がこれまでに記載されている13。要するに、15人の双極性個体及び15人の十分に適合した対照個体由来の新鮮凍結眼窩前頭皮質を、スタンリー脳コレクションの神経病理協会(Neuropathology Consortium of the Stanley brain collection)(Stanley Medical Research Institute,US)から入手した。重要な人口統計学的特性は表1で要約される。
総RNAは、Tri試薬(Sigma,UK)又はトリゾール(Gibco-Brl)を用いて、双極性患者及び適合対照由来の死後眼窩前頭皮質(ブロードマン領域11)から抽出された。RNAの質は、高分解能電気泳動システム(Agilent Technologies,Palo Alto,CA,USA)を用いて評価された。
マイクロアレイ分析
総RNAの単離は、Affymetrixの調製プロトコル14によって行われ、HGU133A遺伝子チップ(Affymetrix CA,USA)にハイブリダイズされ、ストリンジェントなサンプル及びこれまでに記載された13ようなデータの品質管理工程に従った。
マイクロアレイデータの前処理
AffymetrixのMicroarray Suite 5(MAS5)は画像処理及びデータ収集に用いられた。厳密な品質管理手順13、15によって、9つのOFCサンプルが(診断に関係なく(blind to diagnosis))排除された。これらの異常な(outlier)チップの排除の後に、ロバストマルチチップ平均(RMA)法16を用いて、発現量をコンピュータで計算した。最後に、遺伝子発現マトリクスをフィルタにかけて対照のプローブセットを取り除き、「A群」に割り当てられた、すなわちその11個の内の少なくとも9つのプローブが標的転写配列と完全に適合するプローブセットのみを含むようにした。このフィルタリング工程によって、遺伝子発現マトリクスが19537個のプローブセットに減少した。
異なる発現をした遺伝子の検出
双極性障害で全く異なる調節をする転写産物を同定するために、交絡臨床変数及び人口統計学的変数の影響に対して制御することが重要であった。死後脳サンプルのマイクロアレイ研究で最も重大な交絡変数は、全体的な発現プロファイルに対するその影響が一次的な利益の要因、すなわち疾患状態の影響よりも大きくなり得ることから17、18、組織pHである。薬物の効果も考慮された。リチウム及びナトリウムバルプロエートへの曝露に関するデータは全ての患者に利用可能というわけではないので、フルフェナジン当量(mgで及びlog10に変換して測定される)が薬物治療手段として用いられた。共分散分析(ANCOVA)を用いて、交絡変数の影響を調節しつつ、異なる発現をした遺伝子を同定した。これは、交絡因子、生物学的ノイズ及び実験ノイズに起因する変動による障害に起因する変動を分配させるための各プローブセットの発現に対して、線形モデルを適合させることに関係する。データが不安定である(すなわち反復数が各治療の組合せにおいて一定ではない)ので、ANCOVAのIII型二乗和が、S−Plus6(Insightful Corporation,Seattle,WA,USA)におけるssType3関数を用いて適用された。P値は、バイオコンダクター20パッケージ「multtest」21で行われるように、ベンジャミン・ホッホバーグ誤検出率(false discovery rate)(FDR)制御手順19を用いて調整された。
マイクロアレイ分析
総RNAの単離は、Affymetrixの調製プロトコル14によって行われ、HGU133A遺伝子チップ(Affymetrix CA,USA)にハイブリダイズされ、ストリンジェントなサンプル及びこれまでに記載された13ようなデータの品質管理工程に従った。
マイクロアレイデータの前処理
AffymetrixのMicroarray Suite 5(MAS5)は画像処理及びデータ収集に用いられた。厳密な品質管理手順13、15によって、9つのOFCサンプルが(診断に関係なく(blind to diagnosis))排除された。これらの異常な(outlier)チップの排除の後に、ロバストマルチチップ平均(RMA)法16を用いて、発現量をコンピュータで計算した。最後に、遺伝子発現マトリクスをフィルタにかけて対照のプローブセットを取り除き、「A群」に割り当てられた、すなわちその11個の内の少なくとも9つのプローブが標的転写配列と完全に適合するプローブセットのみを含むようにした。このフィルタリング工程によって、遺伝子発現マトリクスが19537個のプローブセットに減少した。
異なる発現をした遺伝子の検出
双極性障害で全く異なる調節をする転写産物を同定するために、交絡臨床変数及び人口統計学的変数の影響に対して制御することが重要であった。死後脳サンプルのマイクロアレイ研究で最も重大な交絡変数は、全体的な発現プロファイルに対するその影響が一次的な利益の要因、すなわち疾患状態の影響よりも大きくなり得ることから17、18、組織pHである。薬物の効果も考慮された。リチウム及びナトリウムバルプロエートへの曝露に関するデータは全ての患者に利用可能というわけではないので、フルフェナジン当量(mgで及びlog10に変換して測定される)が薬物治療手段として用いられた。共分散分析(ANCOVA)を用いて、交絡変数の影響を調節しつつ、異なる発現をした遺伝子を同定した。これは、交絡因子、生物学的ノイズ及び実験ノイズに起因する変動による障害に起因する変動を分配させるための各プローブセットの発現に対して、線形モデルを適合させることに関係する。データが不安定である(すなわち反復数が各治療の組合せにおいて一定ではない)ので、ANCOVAのIII型二乗和が、S−Plus6(Insightful Corporation,Seattle,WA,USA)におけるssType3関数を用いて適用された。P値は、バイオコンダクター20パッケージ「multtest」21で行われるように、ベンジャミン・ホッホバーグ誤検出率(false discovery rate)(FDR)制御手順19を用いて調整された。
サンプルを分析したが、OFCサンプルに関して、患者群と対照群との間の平均組織pHに差は見られなかった(表1)。したがって、OFCサンプルに関して、各遺伝子に適合したANCOVAモデルは、患者群及びフルフェナジン当量のみに対する主な効果を含んでいた。
異なる発現をした遺伝子の機能的プロファイリング
上方調節遺伝子及び下方調節遺伝子のリストの機能的プロファイリングが、GoSurfer22、23及びOnto−Express24、25を用いて行われた。GoSurferは、遺伝子オントロジー(GO)用語によるAffymetrixのプローブセット識別子のユーザー入力リストに関連し、結果は階層木として視覚化される。異なる調節をする遺伝子に対するプローブセット識別子のリストに加えて、GoSurferには、プローブセット識別子が遺伝子名、Unigene番号、Locuslink番号及びGO用語で注記された遺伝子情報表も必要である。
異なる発現をした遺伝子の機能的プロファイリング
上方調節遺伝子及び下方調節遺伝子のリストの機能的プロファイリングが、GoSurfer22、23及びOnto−Express24、25を用いて行われた。GoSurferは、遺伝子オントロジー(GO)用語によるAffymetrixのプローブセット識別子のユーザー入力リストに関連し、結果は階層木として視覚化される。異なる調節をする遺伝子に対するプローブセット識別子のリストに加えて、GoSurferには、プローブセット識別子が遺伝子名、Unigene番号、Locuslink番号及びGO用語で注記された遺伝子情報表も必要である。
この遺伝子情報表は、Chiplnfo28を用いて、NetAffxデータベース26(更新日2004年12月7日)及びGOデータベース27(更新日2005年3月22日)が抱えるデータから作成した。GoSurferを用いて、上方調節遺伝子のリスト及び下方調節転写物のリストを同時に提出することによって、BDで特異的に上方調節又は下方調節するGOカテゴリーを明らかにした。
Onto−Expressは、上方調節遺伝子及び下方調節遺伝子に関して別々に作動させた。インプットファイル及び参照ファイルが「A群」プローブセット全てに対する遺伝子記号のリストであったので、遺伝子記号のリストが提出された。超幾何分布及びFDRオプションは、プログラムを作動させる前に選択された。カスタム抽象化レベルをGoSurfer出力と直接比較して選択することができる場合、結果は階層木及び同期図(synchronized views)29で検査した。
異なる発現をした遺伝子のリストを手動で検査し、機能的なプロファイリングツールの出力を確認し、双極性障害に関連し得る他の遺伝子を同定した。
QPCR検証
リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応(QPCR)において、相補DNAは、オリゴヌクレオチドデオキシチミジンプライマー及びスーパースクリプト一本鎖合成系(Invitrogen)によって総RNA3μgから合成された。8つのTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイ(表3で詳述される)が、重要なマイクロアレイ遺伝子リスト及び遺伝子オントロジーカテゴリーからの検証に対して選択された。標的遺伝子とマイクロアレイ発現レベルが類似し、全てのサンプルを通じて一貫した3つの内因性対照が選択された。内因性対照アッセイのQPCRの結果によって、疾患群と対照群とのサイクル閾値(Ct)の値の間には有意差が存在しなかったことが確認された。トランスフェリン受容体(TFRC)遺伝子は、最も好適な対照遺伝子であり、OFC脳領域で全ての標的遺伝子の正規化に用いられることが見出された。標準曲線はそれぞれのアッセイに対して構築され、増幅効率が100%近くであり、全てのアッセイを通して同程度になるようにした。QPCRは、製造業者の使用説明書に従って、Applied Biosystemsの1700 Expression Array Systemを用いて行われた。比較Ct法は、転写産物の発現レベルの定量化に利用された30。6つのアッセイに対しては三重のΔCt値を求め、2つのアッセイに対しては二重で求めた。それぞれの場合の中央値は後の分析に用いられた。反復の標準偏差が1よりも大きい場合は、サンプルを分析から排除した。このようにして、2−ΔΔCT値が算出され、ボックス状のプロットがそれぞれのサンプル群で構築された。一貫した異常値が研究され、4つのサンプルがOFCデータセットから排除された。2つはcDNAプロファイルが悪く、2つは本発明者等の組織内マイクロアレイQC手順に失敗した。スチューデントt検定を用いて、相対発現を求めた。定方向変化が予測された場合、片側検定がOFCサンプルで行われた。
結果
双極性患者由来の15人の死後脳サンプル及び15人の健常な対照がマイクロアレイ技術を用いて研究された。
QPCR検証
リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応(QPCR)において、相補DNAは、オリゴヌクレオチドデオキシチミジンプライマー及びスーパースクリプト一本鎖合成系(Invitrogen)によって総RNA3μgから合成された。8つのTaqMan(登録商標)遺伝子発現アッセイ(表3で詳述される)が、重要なマイクロアレイ遺伝子リスト及び遺伝子オントロジーカテゴリーからの検証に対して選択された。標的遺伝子とマイクロアレイ発現レベルが類似し、全てのサンプルを通じて一貫した3つの内因性対照が選択された。内因性対照アッセイのQPCRの結果によって、疾患群と対照群とのサイクル閾値(Ct)の値の間には有意差が存在しなかったことが確認された。トランスフェリン受容体(TFRC)遺伝子は、最も好適な対照遺伝子であり、OFC脳領域で全ての標的遺伝子の正規化に用いられることが見出された。標準曲線はそれぞれのアッセイに対して構築され、増幅効率が100%近くであり、全てのアッセイを通して同程度になるようにした。QPCRは、製造業者の使用説明書に従って、Applied Biosystemsの1700 Expression Array Systemを用いて行われた。比較Ct法は、転写産物の発現レベルの定量化に利用された30。6つのアッセイに対しては三重のΔCt値を求め、2つのアッセイに対しては二重で求めた。それぞれの場合の中央値は後の分析に用いられた。反復の標準偏差が1よりも大きい場合は、サンプルを分析から排除した。このようにして、2−ΔΔCT値が算出され、ボックス状のプロットがそれぞれのサンプル群で構築された。一貫した異常値が研究され、4つのサンプルがOFCデータセットから排除された。2つはcDNAプロファイルが悪く、2つは本発明者等の組織内マイクロアレイQC手順に失敗した。スチューデントt検定を用いて、相対発現を求めた。定方向変化が予測された場合、片側検定がOFCサンプルで行われた。
結果
双極性患者由来の15人の死後脳サンプル及び15人の健常な対照がマイクロアレイ技術を用いて研究された。
OFCにおいて、393個の転写産物が、異なる発現をするものとして分類され(p<0.05)、238個の転写産物が双極性障害で上方調節され、155個が下方調節された。死後脳組織の遺伝子発現変化は、精神障害の研究において通常中程度(2倍未満)であり9、31、この研究では1個の上方調節された転写産物及び43個の下方調節した転写産物が疾患群と対照群との間で1.5倍を超えて変化した。
シナプトタグミンI(SYT1)、ATPアーゼH+輸送リソソームの70kDaのV1サブユニットA(ATP6V1A)及び父親性発現3(PEG3)の3つの転写産物が、2倍を超えて減少された。
経路分析
GoSurferを用いた経路分析によって、4つの主要なGOカテゴリー(生物学的プロセス分岐)が双極性患者のOFCで有意に変化する(p<0.01)ことが示された。2つのカテゴリー、すなわちGタンパク質共役受容体(GPCR)シグナル伝達及び刺激剤に対する応答(特に免疫応答)が有意に上方調節される一方で、他の2つのカテゴリー、すなわち細胞内輸送及びユビキチンサイクルが下方調節された。これらの経路は、Onto−Expressを用いた異なる発現をする転写産物リストで最も過剰に提示されたとしても同定された。GPCRシグナル伝達経路は、刺激剤に対して応答するように(補正p=0.033)有意に上方調節された(補正p=0.003)一方で、免疫応答によって、有意に上方調節される傾向が示された(補正p=0.062)。3つ全てのカテゴリーで同定された遺伝子の数は、GoSurferによるそれぞれのカテゴリーで挙げられた上方調節された遺伝子の数に対応する。しかし、それぞれのGO用語で注記された遺伝子の総数はいずれのプログラムでも与えられず、有意性の算出に影響を与える。細胞内輸送は下方調節されると報告され(補正p=0.012)、Onto−Expressは、GoSurferでは15個であったのに比べて、このカテゴリーでは11個の遺伝子を注記した。同様に、ユビキチンサイクルによって、下方調節される傾向が示されたが(補正p=0.066)、GoSurferで注記されたのは11個であったのに比べて、7つの遺伝子しかこのカテゴリーに含まれていなかった。GoSurfer遺伝子のオントロジー注記は、他の源によって確認された32。したがって、Onto−Expressで報告された補正p値が、細胞内輸送及びユビキチンサイクル経路に対して過小評価される可能性がある。したがって、本発明者等は、本明細書で示された経路がBDで有意に変化すると確信している。
経路分析
GoSurferを用いた経路分析によって、4つの主要なGOカテゴリー(生物学的プロセス分岐)が双極性患者のOFCで有意に変化する(p<0.01)ことが示された。2つのカテゴリー、すなわちGタンパク質共役受容体(GPCR)シグナル伝達及び刺激剤に対する応答(特に免疫応答)が有意に上方調節される一方で、他の2つのカテゴリー、すなわち細胞内輸送及びユビキチンサイクルが下方調節された。これらの経路は、Onto−Expressを用いた異なる発現をする転写産物リストで最も過剰に提示されたとしても同定された。GPCRシグナル伝達経路は、刺激剤に対して応答するように(補正p=0.033)有意に上方調節された(補正p=0.003)一方で、免疫応答によって、有意に上方調節される傾向が示された(補正p=0.062)。3つ全てのカテゴリーで同定された遺伝子の数は、GoSurferによるそれぞれのカテゴリーで挙げられた上方調節された遺伝子の数に対応する。しかし、それぞれのGO用語で注記された遺伝子の総数はいずれのプログラムでも与えられず、有意性の算出に影響を与える。細胞内輸送は下方調節されると報告され(補正p=0.012)、Onto−Expressは、GoSurferでは15個であったのに比べて、このカテゴリーでは11個の遺伝子を注記した。同様に、ユビキチンサイクルによって、下方調節される傾向が示されたが(補正p=0.066)、GoSurferで注記されたのは11個であったのに比べて、7つの遺伝子しかこのカテゴリーに含まれていなかった。GoSurfer遺伝子のオントロジー注記は、他の源によって確認された32。したがって、Onto−Expressで報告された補正p値が、細胞内輸送及びユビキチンサイクル経路に対して過小評価される可能性がある。したがって、本発明者等は、本明細書で示された経路がBDで有意に変化すると確信している。
GPCRシグナル伝達経路内で、21個の転写産物がBDで上方調節され、これらの内の15個がドーパミン受容体D2及びセロトニン受容体7を含む受容体をコードした(表2)。オピオイド受容体mu1(OPRM1)及びオピエート受容体様1(OPRL1)に対する転写産物が双極性群で増大した。両方の遺伝子は痛覚伝達の制御に関与し、或る特定の神経集団で同時に発現する33。注目すべき他の上方調節転写産物としては、ソマスタチンに対する受容体(SSTR5)、アルギニンバソプレシンに対する受容体(AVPR2)、オキシトシンに対する受容体(OXTR)及び血管活性腸管ペプチドに対する受容体(VIPR2)が挙げられる。
免疫応答に関与する20個の転写産物は、双極性障害の患者で上方調節された(表2)。これらには、6つの遺伝子と、炎症プロセスに関与する調節タンパク質であるSOCS5と共にインターロイキンファミリーの受容体とが含まれ、サイトカインシグナル伝達の抑制に関与する。好中球由来のリソソーム顆粒タンパク質であるアズロシジン1(AZU1)の上方調節によって、循環好中球の数の増加が示され得る。免疫応答に関連する他の上方調節転写産物としては、幾つかの補体カスケード成分(ORM2、PFC及びC8A)並びにB細胞生存及び自己免疫に関連する腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーであるTNFRSF17が挙げられる。
細胞内輸送に関与する遺伝子に対する15個の転写産物は、双極性障害の被験体の脳で減少した(表2)。これらの内の7つが、核細胞質間輸送のより特異的なプロセスに関する。正確な細胞標的化に極めて重要なタンパク質の核内輸送は、輸送分子のカリオフェリン(インポルチン)ファミリーで介在される34。カリオフェリン(インポルチン)β1(KPNB1)及びインポルチン7(IPO7)は、転写物レベルで下方調節された。IPO7の有意性の高い下方調節は、2つの独立したプローブセット(p=0.00036及びp=0.018)で検出され、遺伝子は、連鎖の数及び遺伝子関連研究35によってBDで示された領域である11p15に位置している(OMIM 125480)。さらに、RAN結合タンパク質2(RANBP2)に対する転写産物によって、BD群での1.58倍の減少が示され、インポート/エクスポート複合体が集合化及び分解されるスカフォールドタンパク質をコードする。
ユビキチンサイクルに関連する13個の転写産物が双極性障害で下方調節された(表2)。これらの内の3つがユビキチン結合酵素ファミリー(E2)の遺伝子を表す:ユビキチン結合酵素E2G 1(UBE2G1)、ハンチンチン相互作用タンパク質2(HIP2)及び機能未知タンパク質(FLJ11011)。HIP2は、ハンチントン病36及びアルツハイマー病37の両方に影響を与え得る。BDで減少した6つの転写産物は、ユビキチンタンパク質リガーゼ活性を有する(WWP1、TRIM23、PJA2、PCGF4、HIP2及びVPS41)。リガーゼ(E3)は、ユビキチン化における重要な調節決定因子である38。BDで下方調節した別の遺伝子は、ユビキチン特異的プロテアーゼ14(USP14)であり、脱ユビキチン化酵素をコードし、BD及び統合失調症の両方に対して十分に確立された感受性遺伝子座である染色体18p11にマッピングされる39。「ユビキチンサイクル」というGO用語で注記されないが、RAD23ホモログB(サッカロマイセス・セレヴィシエ)は26Sプロテアソームと相互作用するN末端ユビキチン様ドメイン(UbI)を含有する40。RAD23Bに対する転写産物は、BDで1.4倍下方調節され、タンパク質産物によって、ユビキチン化基質がプロテアソームに往復すると考えられる41。
対象の他の調節異常転写産物は、シナプス小胞タンパク質であるシナプトタグミンI(SYT1)を含んでいた。SYT1は、双極性障害における発現が2.44倍減少したことが示され、これは同定された全ての異なる発現をした転写産物の倍数変化で最も大きかった。
プロリルエンドペプチダーゼ様(PREPL)が、双極性患者で1.7倍減少し、プロリルエンドペプチダーゼ(PREP)自体の転写産物によって、疾患群で発現の減少が示されたが、有意性には達しなかった。PREPは、サブスタンスP、オキシトシン、バソプレシン及びアンギオテンシンを含むその神経ペプチド基質の成熟及び分解に関与すると思われる42。
QPCR検証
QPCRを用いて、試験された8つの遺伝子の内の5つの遺伝子の有意な下方調節がOFCで確認された。これらの遺伝子は、PJA2、USP14、CREB1、PREPL及びSYT1であった。さらに、マイクロアレイ及びQPCR研究に由来するデータを用いて得られた倍数変化は全て同程度であった(表2)。HTR7の上方調節はQPCRでは検証することができなかった。これは、疾患サンプル及び対照サンプルの両方におけるこの転写産物の発現レベルが低いためである可能性が高かった。
QPCR検証
QPCRを用いて、試験された8つの遺伝子の内の5つの遺伝子の有意な下方調節がOFCで確認された。これらの遺伝子は、PJA2、USP14、CREB1、PREPL及びSYT1であった。さらに、マイクロアレイ及びQPCR研究に由来するデータを用いて得られた倍数変化は全て同程度であった(表2)。HTR7の上方調節はQPCRでは検証することができなかった。これは、疾患サンプル及び対照サンプルの両方におけるこの転写産物の発現レベルが低いためである可能性が高かった。
QPCRによって、2つのユビキチン関連遺伝子が背側前頭前皮質DLPFC由来のサンプルで有意に減少したことが示された。
要するに、多くの細胞表面受容体の発現の増大によって、神経伝達物質を含む細胞外刺激剤に対する応答が影響を受ける可能性がある。下流効果には、最終的に転写パターンが変わる二次メッセンジャーシグナル伝達カスケード内の妨害が含まれ得る。BDにおけるシグナル伝達の異常、特に転写レベルで観察される受容体の上方調節に対応し得る応答の増大に対する強力な証拠が存在する。
プロリルエンドペプチダーゼ様(PREPL)によって、双極性障害における発現の大きな減少も示され、これはマイクロアレイによって約1.70倍の減少として及びOFCにおけるQPCRによって約1.83倍の減少として測定された。ヒト脳におけるプロリルエンドペプチダーゼ(PREP)の活性は、前頭皮質、頭頂葉皮質及び後頭皮質で最も高く43、この酵素の血漿濃度は躁病で上昇し、うつ病で減少する44。特に幾つかの神経ペプチド(サブスタンスP、ソマトスタチン及びバソプレシン)のレベルが情動障害で変化することも報告されているので、神経ペプチドシグナル伝達分子の成熟/分解におけるPREPの役割は重要であり得る45、46。興味深いことに、ニューロンに対する3つの主流の気分安定剤(リチウム、ナトリウムバルプロエート及びカルバマゼピン)の共通の作用は、PREP活性を阻害することによって破壊された47。
遺伝子発現プロファイリングによって同定された遺伝子発現の変化の要約
Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路
増大
AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2
減少
FZD3
免疫応答
増大
AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1*、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17
減少
SOCS5、WWP1
ユビキチンサイクル
減少
APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1
増大
FBXL8、FLJ20315
細胞内輸送
減少
BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41
増大
STX11、TIMM17A
その他
減少
SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1
増大
MYT1
Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路
増大
AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2
減少
FZD3
免疫応答
増大
AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1*、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17
減少
SOCS5、WWP1
ユビキチンサイクル
減少
APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1
増大
FBXL8、FLJ20315
細胞内輸送
減少
BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41
増大
STX11、TIMM17A
その他
減少
SYT1、CREB1、PREPL、SLC29A1
増大
MYT1
Claims (50)
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)細胞に候補治療剤を接触させること、又は候補治療剤を生物に投与すること、
(b)1つ又は複数の以下の遺伝子:PREPL、USP14、SYT1、PJA2、GCG、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、FZD3、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、SENP6、TRIM23、UBE2G1、VPS41、WWP1、FBXL8、FLJ20315、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、STX11、TIMM17A、CREB1、SLC29A1及びMYT1
の発現が、前記候補治療剤に応じて前記細胞又は前記生物で調節されるか否かを判定すること、並びに
(d)1つ又は複数の前記遺伝子の発現が調節される場合に、潜在的治療剤として前記候補を同定することを含む、方法。 - 前記候補が、1つ又は複数の以下の第1の遺伝子:PREPL、USP14、SYT1、PJA2、FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、SENP6、TRIM23、UBE2G1、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、CREB1、及びSLC29A1
の発現が増大される場合に、及び/又は
1つ又は複数の以下の第2の遺伝子:GCG、AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315、STX11、TIMM17A及びMYT1
の発現が減少される場合に、潜在的治療剤として同定される、請求項1に記載の方法。 - 前記1つ又は複数の遺伝子が、1つ(more)又は複数のPREPL、USP14、SYT1、PJA2及びGCGを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記候補が、大多数の前記遺伝子の発現が該候補に応じて調節される場合に、潜在的治療剤として同定される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記候補が、大多数の前記遺伝子、又は最少の(least)試験される遺伝子の発現が請求項2に記載されるように、1つ又は複数の第1の遺伝子の発現の増大及び/又は請求項2に記載されるように1つ又は複数の第2の遺伝子の発現の減少によって調節される場合に、治療剤として同定される、請求項4に記載の方法。
- 前記候補治療剤の存在下及び非存在下で、前記1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを比較することを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- (a)が前記候補を生物に投与することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の遺伝子の発現が前記生物の眼窩前頭皮質で変化しているか否かを決定することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記生物が非ヒト生物である、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記生物が情動障害の動物モデルである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記候補の投与によって引き起こされる任意の副作用を同定することをさらに含む、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (a)が細胞を前記候補に接触させることを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が、神経細胞、グリア細胞若しくは他の脳細胞、又は末梢細胞である、請求項12に記載の方法。
- アレイが、前記1つ又は複数の遺伝子の発現が変化しているか否かを判断するのに用いられる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子を発現することができるシステムを準備すること、
(b)候補化合物の存在下及び非存在下で前記1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを評価すること、並びに
(c)請求項2に記載の1つ又は複数の第1の遺伝子が上方調節され、及び/又は請求項2に記載の1つ又は複数の第2の遺伝子が下方調節されるように、発現が前記候補化合物の存在下で調節される場合に、該候補化合物を潜在的治療剤として同定すること
を含む、方法。 - 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)請求項1に記載の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質を候補化合物に接触させること、及び
(b)前記候補化合物の存在下及び非存在下で前記1つ又は複数のタンパク質の活性を測定すること
を含み、該候補化合物が、請求項2に記載の第1の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が高められる場合、及び/又は請求項2に記載の第2の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の活性が阻害される場合に、潜在的治療剤として同定される、方法。 - 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法であって、
(a)候補化合物の非存在下及び存在下で請求項1に記載の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質を前記タンパク質の結合パートナーと接触させること、並びに
(b)前記候補化合物の非存在下及び存在下で、前記結合パートナーとの前記タンパク質の結合を評価すること
を含み、該候補が、請求項2に記載の第1の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質のその結合パートナーとの相互作用が高められる場合、及び/又は請求項2に記載の第2の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質のその結合パートナーとの相互作用が阻害される場合に、潜在的治療剤として同定される、方法。 - 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤として候補結合パートナーを同定する方法であって、請求項1に記載の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質を、候補結合パートナーを含むサンプルに接触させること、及び該候補結合パートナーが該1つ又は複数のタンパク質と結合するか否かを評価することを含む、方法。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、1つ又は複数の以下のタンパク質又は核酸:
(i)請求項1に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質又はその断片、
(ii)上記の(i)のタンパク質をコードする核酸、又は該核酸の断片、及び/又は
(iii)(ii)に記載の核酸にハイブリダイズすることができる核酸
の使用。 - 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子によってコードされる任意のタンパク質の発現の調節因子の使用。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、
(a)請求項19の(i)に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質若しくはその断片、又は
(b)請求項19の(ii)若しくは(iii)に記載の核酸
の結合パートナーの使用。 - 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、請求項19の(ii)又は(iii)に記載の核酸を含む発現ベクターの使用。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、請求項19の(ii)又は(iii)に記載の核酸を発現することができる細胞又は細胞株の使用。
- 前記細胞が、神経細胞、グリア細胞、脳細胞、又は末梢細胞である、請求項23に記載の使用。
- 請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、対応する野生型の非ヒト哺乳動物又は他の非ヒトの脊椎動物若しくは無脊椎動物の発現レベルに比べて変化している、遺伝子組み換えした非ヒト哺乳動物又は他の非ヒトの脊椎生物若しくは無脊椎生物。
- 2つ以上の前記遺伝子の発現が変化している、請求項25に記載の哺乳動物又は他の生物。
- 霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ及び齧歯類、例えばテンジクネズミ、ラット又はマウスから選択される、請求項25又は26に記載の哺乳動物。
- 情動障害、好ましくは双極性障害の動物モデルとしての、請求項25〜27のいずれか1項に記載の哺乳動物又は他の生物の使用。
- 遺伝子組換え細胞であって、請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、対応する野生型細胞のレベルに比べて変化している、遺伝子組換え細胞。
- 2つ以上の前記遺伝子の発現が変化している、請求項29に記載の細胞。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法において、請求項25〜28のいずれか1項に記載の哺乳動物、又はそれらから得ることができる細胞(複数可)、或いは請求項29又は30に記載の細胞の使用。
- 被験体が情動障害であるか、又は情動障害を発症する危険性があるか否かを診断する方法における結合パートナーの使用であって、該結合パートナーが、
(i)前記遺伝子の発現レベルを測定するための請求項1に記載の遺伝子をコードする核酸の結合パートナー、又は
(ii)前記遺伝子の発現レベルを測定するための請求項1に記載の遺伝子によってコードされるタンパク質の結合パートナー
である、使用。 - 被験体が情動障害であるか、又は情動障害を発症する危険性があるか否かを診断する方法であって、該被験体から採取した生物学的サンプルにおいて、請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを評価することを含む、方法。
- 情動障害に罹りやすいか、又は罹患している被験体において、治療的介入に対する応答をモニタリングする方法であって、該被験体から採取した生物学的サンプルにおいて、請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを評価することを含む、方法。
- 前記発現レベルが、被験体から採取した生物学的サンプルに存在する前記1つ又は複数の遺伝子のmRNAのレベルを評価することによって評価される、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記発現レベルが、被験体から採取した生物学的サンプルに存在する1つ又は複数のタンパク質のレベルを評価することによって評価され、該1つ又は複数のタンパク質が前記1つ又は複数の遺伝子によってコードされる、請求項30又は31に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、前記発現レベルが前記眼窩前頭皮質における前記遺伝子の発現レベルと相関がある組織又は細胞を含む、請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿及び涙液から選択される、請求項33〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子から転写されるmRNAに特異的にハイブリダイズすることができる1つ又は複数のプローブのアレイが付着される基板を備える、装置。
- 同一プローブが前記基板上の複数の場所で固定化される、請求項39に記載の装置。
- 異なるプローブが前記基板上の複数の場所のそれぞれで固定化される、請求項39に記載の装置。
- 請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質或いはその断片が付着される基板を備える、装置。
- 同一タンパク質が前記基板上の複数の場所で固定化される、請求項42に記載の装置。
- 異なるタンパク質が、前記基板上の複数の場所のそれぞれで固体化される、請求項42に記載の装置。
- 請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子によってコードされる1つ又は複数のタンパク質の1つ又は複数の結合パートナーが付着される基板を備える、装置。
- 前記1つ又は複数の結合パートナーがタンパク質、好ましくは抗体である、請求項45に記載の装置。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤を同定する方法、又は情動障害を診断する方法、又は情動障害をモニタリングする方法、又は情動障害における治療的介入の有効性をモニタリングする方法、又は臨床試験の候補を選択する方法における、請求項39〜46のいずれか1項に記載の装置の使用。
- 情動障害の予防、治療又は改善のための潜在的治療剤の有効性を測定する臨床試験の参加者を選択する方法であって、前記候補参加者から得られた生物学的サンプルにおける、請求項1に記載の1つ又は複数の遺伝子の発現レベルを測定すること、及び該遺伝子(複数可)の発現レベルが正常な被験体のレベルに比べて変化している場合、該臨床試験の参加者として該候補を選択することを含む、方法。
- 情動障害を予防、治療又は改善する方法であって、このような予防、治療又は改善が必要な被験体の前記脳、特に前記眼窩前頭皮質における1つ又は複数の以下のタンパク質:FZD3、SOCS5、WWP1、APG12L、FLJ11011、HIP2、PCGF4、PJA2、SENP6、TRIM23、UBE2G1、USP14、VPS41、WWP1、BCAP29、C14orf108、COPA、FUSIP1、G3BP2、GRP58、HSPCA、IPO7、KIAA1012、KPNB1、RAB2、RANBP2、RBM8A、STAM、VPS41、SYT1、CREB1、PREPL及び/又はSLC29A1のレベル又は活性を増大させることを含む、方法。
- 情動障害を予防、治療又は改善する方法であって、このような予防、治療又は改善が必要な被験体の前記脳、特に前記眼窩前頭皮質における1つ又は複数の以下のタンパク質:AVPR2、AZU1、CELSR1、DRD2、FZD2、GCG、GPR132、GPR4、HTR7、IL8RB、MS4A2、OPN1MW///OPN1LW、OPRL1、OPRM1、OR3A2、OXTR、PARD3、RGS16、SSTR5、SSX2、VIPR2、AZU1、C8A、CD7、CD72、CRIP1、GBX2、HLA−E、IL1R2、IL2RA、IL4、IL4R、IL5、IL8RB、KIR2DS1、KNG1、MS4A2、ORM1///ORM2、PFC、PRLR、TNFRSF17、FBXL8、FLJ20315;STX11、TIMM17A及び/又はMYT1のレベル又は活性を減少させることを含む、情動障害を予防、治療又は改善する方法。
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