JP2009520190A - 細胞検体を強調検査するためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

細胞検体をプレスクリーニング及び検査するためのシステムが、検体スライドの画像データを取得及び処理するための撮像装置を有しており、この撮像装置が画像データから検体の中の関心のある細胞対象を特定し、特定した対象に関するオブジェクト値を計算し、比較的大きな関心のあるオブジェクト値を有する特定した対象の位置に基づいて検査スコープによる後の検査に関する検体スライドの視野を選択する。さらに、１又はそれ以上の対象が強調検査のために選択され、強調検査が、対象が元々供された場合と同一又は異なる視野において、１又はそれ以上の対象の（自動的な又は条件付きの）検査のための追加の提供を有する。また、対象が検査スコープでの検査のために与えられた場合に、対象を反転表示又はそうでなければ視覚的に強調した選択した対象の強調検査を設けてもよい。
【選択図】図１

Description

本発明は、一般に、検体スライドに定着された細胞検体をプレスクリーニング及び検査するためのシステム及び方法に関連する。

業務用の細胞の画像及び検査システムを使用して、細胞検体、例えば、検体スライドに定着された頸部細胞サンプルの人間評価に役立てている。このようなシステムのうちの１つは、Ｃｙｔｙｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ｗｗｗ．ｃｙｔｙｃ．ｃｏｍ）によって製造販売されるＴｈｉｎ Ｐｒｅｐ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍであり、画像処理技術を使用して、細胞検体スライドの細胞対象を分離し、細胞検査技師による検査のために関心のある細胞対象を含む検体スライド上の決まった数の領域、又は「視野」を特定する。視野がプレスクリーニングされるため、細胞検査技師は、検体スライド上の異常又は異常になりそうな細胞対象を認識し易い。

各検体スライドについてのプレスクリーニング及び視野の選択にかかわらず、現れた視野のうちの少なくとも一部の関心のある細胞対象が異常でないにしても少なくとも「疑わしく」、さらなる検査が必要であるとして細胞検査技師がスライドを特徴付ける状況を有していても、細胞検査技師が「正常」として検体スライドを時折特徴付けてしまうことが、研究により分かっている。このため、検体スライド検査プロセスの際に生じるこのような「偽陰性（ｆａｌｓｅ ｎｅｇａｔｉｖｅｓ）」の可能性を減らすのに役立つ細胞の画像処理及び検査システムのための改良した方法が、非常に望ましい。

本発明に係る実施例は、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するためのシステム及び方法を有している。ある実施例では、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するためのシステムが、検体スライドの画像データを取得及び処理するための撮像装置を有している。特に、撮像装置は、（画像データから）検体の中の関心のある細胞対象を特定し、形状、大きさ、組織（ｔｅｘｔｕｒｅ）、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度といった、１又はそれ以上の対象の物理的な特性に基づいて、特定した対象に関するオブジェクト値を計算する。そして、撮像装置は、比較的大きな関心のあるオブジェクト値を有する特定した対象の場所に基づいて、検査スコープでの後に続く検査のために検体スライドの視野を選択する。

１又はそれ以上の対象は、さらに、強調検査のために撮像装置によって選択され、これは、例えば、対象が元々供された場合と同一又は異なる視野において、対象の検査スコープへの追加の提供の形式を取ってよく、このような追加の提供は、自動的又は条件付きであってよい。例えば、強調検査のために選択された対象を、検体スライドの最初の検査に際にいずれの対象も後に続く分析のためにマーキングされなかった場合にのみ、又は検体の判定した特性が異常又は異常の疑いのある細胞の存在度の平均よりも高い尤度を示す場合にのみ、追加検査のために与えてもよい。代替的及び／又は追加的に、選択した対象のこのような強調検査を、対象が検査スコープでの観察のために与えられた場合に、対象を反転表示又はそうでなければ視覚的に強調することによって与えてもよい。一例として、検査スコープが、強調すべき対象の倍率を大きくしてもよい。

非限定的な例として、強調検査のために選択した対象は、オブジェクト値が計算された物理的な特徴に関して母集団から抽出される統計的な情報に基づいて、もし有るとすれば平均尤度よりも高い細胞異常を示すオブジェクト値を有する検体の中の対象であってよい。追加的又は代替的に、強調検査のために選択した対象は、特定した検体に対して、オブジェクト値の上位パーセント（例えば、上位２−３％）、又はオブジェクト値の特定数（例えば、上位２−３個）に収まるオブジェクト値を有する対象であってよい。

別の実施例では、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するためのシステムが、検体スライドの画像データを取得及び処理するための撮像装置を有している。特に、撮像処理は、検体の中の関心のある細胞対象を（画像データから）特定し、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度といった、対象の１又はそれ以上のそれぞれの物理的特性に基づいて、特定した対象に関するオブジェクト値を計算する。さらに、撮像装置は、画像データに基づいて、母集団の中の細胞異常の尤度に関する１又はそれ以上の検体の特性を判定する。１又はそれ以上の判定した特性のうちのいずれかが、異常又は異常が疑わしい細胞の存在度の平均よりも高い尤度を示す範囲内にある場合、撮像装置は検査スコープでの検査のために比較的多数の対象及び／又は視野を選択する。しかしながら、１又はそれ以上の判定した特性のいずれもがこのような範囲内にない場合、撮像装置は検査のために少数の対象及び／又は視野を選択する。２以上の検体の特性を判定する実施例では、重み付けした検体スコアを計算してこのような可能性のある重み付けしたスコアの範囲と比較し、どのくらいの数の対象及び又は視野が検査スコープでの検査のために与えられるのかを判定してもよい。そのような数がいかなる場合であっても、撮像装置は視野の中に位置する対象の相対的なオブジェクト値に基づいて視野を選択し、また、１又はそれ以上の対象を強調検査のために選択できる。

非限定的な例では、判定した検体の特性が、血球の相対的な存在度、検体スライド又はその領域の不透明度、細胞核の平均積分光学密度よりも実質的に高い所定の細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度、検体の中の特定した細胞対象についての細胞核の積分光学密度の分布の標準偏差の相対的な存在度を有してよい。ある実施例では、特性が、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択され、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示す物理的な特性を有する検体の中の細胞の相対的な存在度である。別の実施例では、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示すオブジェクト値を有する検体における特定した細胞対象の相対的な存在度である。

さらに別の実施例では、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するための方法が、検体スライドの画像データを取得及び処理して検体の中の関心のある細胞対象を特定するステップと、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度といった、対象の１又はそれ以上の物理的な特性に基づいて、特定した対象に関するオブジェクト値を計算するステップとを有する。本方法は、さらに、比較的関心の高いオブジェクト値を有する特定した対象の位置に基づいて、後に続く検査スコープでの検査のために検体スライドの視野を選択するステップを有しており、１又はそれ以上の特定した対象が強調検査のためにさらに選択される。強調検査は、例えば、対象が元々供された場合と同一又は異なる視野での、対象の検査スコープにおける追加検査を有してよく、このような追加検査は自動的又は条件付きでよい。例えば、強調検査のために選択した対象は、検体スライドの最初の検査の際に後に続く分析のためにいずれの対象もマーキングされていなかった場合にのみ、又は検体の判定した特性が異常又は異常が疑わしい細胞の平均尤度を超える存在度を示す場合にのみ、追加検査のために供してもよい。代替的及び／又は追加的に、選択した対象のこのような強調検査を、検査スコープでの検査のために対象が与えられた場合に、対象を反転表示又はそうでなければ視覚的に強調することによって与えてもよい。一例として、検査スコープが強調すべき対象の倍率を大きくしてもよい。

非限定的な例として、強調検査のために選択された対象が、オブジェクト値が計算された物理的な特性に関する母集団から抽出される統計情報に基づいて平均尤度を超える異常細胞を示すオブジェクト値をいくらかでも有する、検体の中の対象である。追加的又は代替的に、強調検査のために選択した対象が、特定した検体に関するオブジェクト値の上位パーセンテージ（例えば、上位２−３％）、又は上位特定数（例えば、上位２−３個）に収まるオブジェクト値を有する対象でよい。

さらに別の実施例では、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するための方法が、検体スライドの画像データを取得及び処理して検体の中の関心のある細胞対象を特定するステップと、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度といった、対象の１又はそれ以上の物理的な特性に基づいて特定した対象に関するオブジェクト値を計算するステップと、を有する。さらに、本方法は、画像データに基づいて、母集団の中の細胞異常の尤度に関する検体の１又はそれ以上の特性を判定するステップを有する。１又はそれ以上の判定した特徴のうちのいずれかが、異常又は異常が疑わしい細胞の平均尤度を超える存在度の範囲内に有る場合、比較的多数の対象及び／又は視野が検査スコープでの検査のために選択される。しかしながら、１又はそれ以上の判定した特徴のうちのいずれもが、このような範囲内にない場合、少数の対象及び／又は視野が検査のために選択される。２以上の検体の特性が判定される実施例では、重み付けした検体スコアを計算してこのような可能性のある重み付けしたスコアの範囲と比較して、どれくらいの数の対象及び／又は視野が検査スコープでの検査のために与えられるかを判断する。それらの数がいずれであっても、視野に位置する対象の相対的なオブジェクト値に基づいて視野が選択され、また、１又はそれ以上の対象が強調検査のために選択される。

非限定的な例として、判定した検体の特性が、血球の相対的な存在度、検体スライド又はその領域の不透過度、細胞核の平均積分光学密度よりも実質的に高い所定の細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度、検体の中の特定した細胞対象の細胞核の積分光学密度分布の標準偏差の相対的な存在度を有する。ある実施例では、特性が形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択され、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示す物理的な特性を有する検体の中の細胞の相対的な存在度である。別の実施例では、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示すオブジェクト値を有する検体の中の特定した細胞対象の相対的な存在度である。

本発明に係る実施例が、以下の詳細な説明及び添付図面において説明且つ図式的に示されており、添付図面では代替的な実施例における同じ構成要素に共通の符号を付している。

図１は、典型的な細胞検体の画像処理及び検査システム２０の概略図であり、限定するのではなく例として図示及び記載され、本発明の実施例の様々な態様及び可能性をより十分に説明する。本書に開示及び記載された発明概念は、多くの代替的な細胞検体の画像処理及び検査システムに適用できることに留意されたい。

画像処理及び検査システム２０は、２つの主要な構成要素：撮像装置２２及び検査スコープ２４を有している。さらに、システム２０は、複数のスライド格納カセット２６（説明を簡単にするために３つを図示する）を有しており、撮像装置２２及びスライドカセット２６は、全体として、スライド移送アッセンブリ２８の周りの円周方向のパターンで設置されている。スライド移送アッセンブリ２８は、中央に位置している鉛直方向の進路３２に回転可能に結合された伸長可能なアーム３０を有している。スライド係合機構３６が伸長可能なアーム３０の遠位端に設置されており、スライド格納カセット２６から取り出される個々のスライド３４に容易に係脱するよう構成されている。スライド移送アッセンブリが、１又はそれ以上の駆動機構を有して伸長可能なアーム３０の精度ある移動を与え、アーム３０が鉛直方向の進路３２の周りを回転し、進路３２から伸長し、進路３２に向かって引っ込み、進路３２に沿って軸方向に移動できる。これにより、スライド係合機構３６が、半径方向の伸長範囲、及び鉛直方向の進路３２に沿った軸方向の移動範囲、及び伸長可能なアーム３０のみによって制約されながら、３次元空間内の任意の点に達し得る。駆動機構は、適切なモータ駆動装置（例えば、圧電アクチュエータ、ステッパモータ、サーボモータ）及び／又はエンコーダ、可動性及び／又は可撓性のジョイント、及び動作駆動ハードウェアを含む、既知である従来の機械システム及び／又は電気機械システムとすることができ、伸長可能なアーム３０及びスライド係合機構３６の移動を制御する。格納カセット及び撮像装置との間でスライドを移送するための伸長可能なアームを使用した典型的なスライド移送システムが、米国特許出願公開番号第２００３−０１７９４４５号に図示及び記載されている。

撮像及び検査システム２０で使用するための典型的なスライド格納セット２６を図２に示す。スライド格納カセット２６は、好適には、カセット２６の個々の棚３８の上に鉛直方向に積層した多くの（例えば、少なくとも２ダース）スライド３４を格納する。カセット２６の少なくとも一端が開放されており、伸長可能なアーム３０のスライド係合機構３６によって個々の棚３８に対するスライド３４の取り出し及び戻しのためにアクセスできる。代替的な実施例では、スライド格納カセット２６及び／又は棚３８が任意の数の実行可能な構成を有しており、係合機構３６によってスライド３４の取り出し及び戻しが可能な従来のパターンで積層及び／又は配置できる。

図１に戻ると、各スライド上に定着された検体の離散的な拡大像を取得するための既知の従来型の画像処理システム及び／又は機構として撮像装置２２を実行できる。一例として、図３に図式的に示すように、撮像装置２２は、好適には、個々のスライド３４が上に取り付けられたスライドステージ４０と、スライド３４上に定着された生体学的検体の画像を取得するよう設置された高速カメラ４２とを有する。スライドステージ４０及びカメラ４２は、好適には、スライド３４上の離散的位置の画像を取得するように互いに相対移動可能である。画像処理及び検査システム２０で使用する典型的な撮像装置が、米国特許出願公開番号第２００３−０１７９４４５号に図示及び説明されている。また、米国特許出願番号第０９／４３０，１９８号に見られる示唆及び開示が引用される。

撮像装置２２の動作中に、スライド３４がそれぞれの格納場所（すなわち、カセット／棚２６／３８）から（好適には体系的な順序で）一つずつ引き出され、伸長可能なアーム３０によってスライドステージ４０上に配置される。カメラ４２が検体スライド３４の画像を取得し、スライド３４がスライドステージ４０から外されて、伸長可能なアーム３０によってそのそれぞれの格納位置に戻される。好適には、このようなプロセスが、全ての検体スライド３４の画像が取得されるまで続行する。撮像装置２２は、各画像データを処理するための１又はそれ以上のコンピュータ４４に動作可能に結合されている。本書で使用するように、「コンピュータ」は「プロセッサ」と同義であり、コンピュータ４４を撮像装置２２と別にする必要は無く、例えば、撮像装置２２に「内蔵型」コンピュータ４４を設けて画像処理を実行してもよい。いずれのケースにおいても、撮像装置２２及び／又はコンピュータ４４が、システム動作ソフトウェア及び（少なくとも一時的に）検体スライド３４からの処理画像データの双方を記憶するための十分な帯域幅を有するメモリとともに、適切なユーザインターフェイス及び（任意の）画像ディスプレイ（いずれも図示せず）と連結されている。撮像装置２２及び／又はコンピュータ４４は、ネットワーク接続するか又は独立型でよい。さらに、各検体スライドからの画像データを、リアルタイム及び後の分析のために、撮像装置２２及び／又はコンピュータ４４と関連するローカルメモリに記憶するか、又は別の場所又は記憶媒体に伝送してもよい。

スライド移送アセンブリ２８は、好適には、撮像装置２２及びコンピュータ４４によって制御されるか、又はそうでなければこれらに動作可能に結合され、撮像装置２２の動作及び各検体スライド３４に関する画像データの処理と伸長可能なアーム３０の移動とを同期させる。特に、撮像装置２２は、好適には、画像が取得されると各検体スライド３４について取得された画像データを処理し、細胞対象（単細胞及び細胞クラスターの双方）がアーチファクトと区別されて、各検体における関心のある対象を特定する。撮像装置２２は、形状、大きさ、組織、コントラスト、暗さ、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度といった、それぞれの対象の１又はそれ以上の物理的な特性に基づいて、特定した関心のある細胞対象（一般に細胞核であるが、ある実施例では細胞質とすることができる）のオブジェクト値を計算する。検査スコープ２６での検査のために供すべき各検体スライド３４の視野が、相対的に最も関心の高いオブジェクト値を有する特定した対象の場所に基づいて撮像装置２２によって選択される。

また、撮像装置２２が、改良型「ｔｒａｖｅｌｉｎｇ ｓａｌｅｓｍａｎ」といったアルゴリズムを用いて選択した視野のｘ，ｙ座標を描き、検査スコープ２４での視野を与えるための効果的な観察経路を決定する。選択した視野のｘ，ｙ座標は、それらの観察のための経路プランに加えて、システム２０、例えばコンピュータ４４に関連するメモリによって、検査スコープ２４による後の検索のために記憶される。検査スコープ２４は、画像処理装置によって決定された経路にしたがって各検体スライドに関する関心のある選択視野を与える駆動ステージを有する従来の顕微鏡インターフェイスである。細胞検査技師は、検体スライド３４に関する関心のある特定した視野のそれぞれを観察し、細胞異常の可能性のレベルについて、いくらかでもあれば判定する。検査スコープ２４は、好適には、細胞検査技師が前の関心のある視野に戻って、撮像装置２２によって必ずしも予め選ばれたのではない検体スライド３４上の場所を手で移動させる（及び観察する）ことができるよう構成される。また、検査スコープ２４は、さらなる分析のために検査する細胞検査技師が検体スライド３４上の対象に電子的にマーキングするための手段を提供する。画像システム２０で使用するための典型的な検査スコープが、米国特許出願公開番号第２００３−０１７９４４５号に図示及び記載されている。

画像処理及び検査システム２０の実施例の典型的な特徴及び機能がシステム２０の方法とともに、細胞の検体スライドのプレスクリーニング及び検査のために使用する。特徴及び機能は、画像処理装置２２，検査スコープ２４、及び関連するコンピュータ４４のうちの１又はそれ以上によって実施され制御されるソフトウェア及び／又はファームウェアでよい。次の説明及び関連する図面が、細胞の検体スライドをスクリーニング及び検査するためのシステム２０の使用方法との関連で主に与えられている一方で、このような説明が他方で記載された方法を実施するために使用するシステム２０の実施例の様々な特徴及び機能を説明するものであることに留意されたい。

図４を参照すると、ある実施例において、撮像装置２２、検査スコープ２４、及び関連するコンピュータ４４が、細胞検体をプレスクリーニング及び検査するための方法１００を実施するよう又は方法１００の実施を促進するよう構成される。方法１００は、撮像装置２２を使用して検体スライド３４に定着された細胞検体から画像データを取得する開始ステップ１０２を有する。ステップ１０４で、画像データが処理され、検体の中の関心のある細胞対象が、撮像装置２２によって適用される１又はそれ以上のスクリーニング基準に基づいて特定される。スクリーニング基準は、いくつかのアーチファクトを排除しない一方で、いくつかの細胞対象自身を排除してしまう可能性があるが、好適には、検体の中のアーチファクトから関心のある細胞対象（単細胞及び細胞クラスターの双方）を区別する。

ステップ１０６で、撮像装置２２が、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、細胞核の平均光学密度といった、それぞれの物理的な特性に基づいて、特定した関心のある細胞対象それぞれについてのオブジェクト値を計算する。ステップ１０８で、比較的大きな関心のあるオブジェクト値を有するオブジェクトの検体スライド３４のｘ，ｙスライド座標に基づいて、検査スコープ２４での検査のために与えられる検体スライドの視野を選択する。例えば、検体の中の特定した関心のある対象のオブジェクト値を、（単細胞の対象について）相対的な積分光学密度、又は（クラスターの対象について）平均光学密度に基づいて順番に並べてもよく、Ｃｙｔｙｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって現在市販されているＴｈｉｎ Ｐｒｅｐ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで行われているように、選択した視野が各検体について相対的に最も高い順位の単細胞対象及びクラスター対象のｘ，ｙスライド座標を含む。

ステップ１１０で、さらに、検体の中の１又はそれ以上の関心のある特定した対象を、以下のステップ１１８でより詳細に説明するように、強調検査のために選択する。非限定的な実施例として、強調検査のために選択した対象は、オブジェクト値が計算された物理的な特性に関して母集団から抽出される統計情報に基づいて、平均尤度を超える細胞異常をいくらかでも示すオブジェクト値を有する検体の中の対象である。追加的又は代替的に、強調検査のために選択した対象は、特定した検体についてオブジェクト値の上位パーセント（例えば、上位２−３％）又は上位特定数（例えば、上位２−３個）に収まるオブジェクト値を有する対象でもよい。

ステップ１１２で、検体スライドに関して選択した視野のｘ，ｙ座標が、Ｃｙｔｙｃ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＴｈｉｎ Ｐｒｅｐ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍによって採用された改良型巡回セールスマンアルゴリズムといった、検査スコープの視野を与えるための効果的な観察ルートを決定するアルゴリズムを使用して描かれる。ある実施例では、例えば、特定の順番でこのような強調した対象を含む視野を与えることによって、及び／又は、同じ視野又は異なる視野で、このような対象の２又はそれ以上の離散時間を与えることを繰り返すことによって、観察経路が、どの視野が強調検査のために選択された対象を含んでいるのかが必然的に考慮に入れられる。ステップ１１４で、選択した視野のｘ，ｙ座標が、観察経路とともに、検査スコープ２４による後の検索のためにシステム２０（例えば、関連するコンピュータ４４）によって記憶される。代替的な実施例では、検体スライド３４の同時検査（又は同時検査に近いもの）のために検査スコープ２４にリアルタイムで情報を送って画像処理を迅速に終えるようにしてもよい。

ステップ１１６で、各検体スライド３４が検査スコープ２４の観察ステージに取り付けられ、選択した視野が観察経路に従って検査する者（一般に細胞検査技師）に提供する。ステップ１１８で、強調検査のためにステップ１１０で選択した対象が、画像処理及び検査システム２０によって用いられる特定の実施例に対応する方法で検査スコープ２４によって強調される。このような強調検査は、元々供されたのと同一又は異なる視野において、例えば、１又はそれ以上の選択した対象の検査スコープへの追加的な提供を有してよい。このような追加的な提供は自動的又は条件付きでよい。例えば、検体スライドの初期の検査の際に対象が後の分析のためにマーキングされていない場合にのみ、強調検査のために選択した１又はそれ以上の対象を追加の検査のために供してもよい。代替的及び／又は追加的に、選択した１又はそれ以上の対象のこのような強調検査を、検査スコープ２４に観察のために対象が供された場合に対象を反転表示することによって又はそうでなければ視覚的に強調することによって供してもよい。

一例によれば、図５Ａは、視野を観察する細胞検査技師によって円形に見える強調した関心のある対象１３４及び１３６を有する視野１３２を示す。特に、円１３８及び１４０の画像が視野１３２に検査スコープ２４によって加えられ、良く知られた方法でそれぞれの対象１３４及び１３６の位置を囲んで、検査スコープ２４の視野に複数の視覚映像入力を形成する。２つの円形の対象の特定の例は非限定的な説明であり、２の対象よりも多い対象もまた可能であるが、多くの場合１つの対象のみが円で囲まれる（すなわち、反転表示される）。別の実施例として、図５Ｂに示すように、矢印１４２及び１４４の画像が視野１４６に加えられており、矢印１４２及び１４４の照準が強調すべき各対称体１４８及び１５０に向けられている。さらに、矢印１４２及び１４４によって指し示された２つの対象の特定の例は非限定的な記載であり、２つよりも多い対象も可能であるが、多くの場合１つの対象のみを指す（すなわち、反転表示される）。さらなる例として、図５Ｃは視野１５２を示しており、１組の整列した角括弧１５４の画像が、それぞれの強調した対象１５６を「囲む」ために加えられている；そして図５Ｄは視野１５８を示しており、強調画像１６０が、「強調した」カラー又は色合いを具える付加的なバッキング・イルミネーション（ｂａｃｋｉｎｇ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）１６２を具えて反転表示されている。

図５Ａ−５Ｄに示す例は、検査スコープ２４が選択した関心のある対象の検査を強調できるほんの一部の方法であり、検査する者によって検索及び分析し易くするために、個々の関心のある対象又は視野全体を視覚的に反転表示又は強調する多くの他の様々な方法があることに留意されたい。例えば、視野が強調すべき１又はそれ以上の対象を有する検査スコープ２４に与えられるときにいつでも、音声（例えば、弱いブザー）又は機械的な振動（例えば、携帯型のコントローラ）を作動させてもよい。さらなる例として、１又はそれ以上の強調すべき対象を含む視野に反転表示した境界を与えるか、又は、検査スコープを対象とするレンズを通して示される点滅光又は表示の後に、１又はそれ以上の強調すべき対象を含む視野が与えられてもよい。ある実施例では、強調すべき対象、又はいくらかでもあれば所定の検体スライド３４にこのような対象を含む視野が、検査のために最初に与えられたときに強調される。他の実施例では、対象及び／又は視野が、同一又は異なる視野に拘わらず、検査のための別の提供の際にのみ視覚的に強調される。さらに別の実施例では、選択した対象及び／又は視野が、検査のために供される毎に強調される。さらに別の実施例では、強調すべきこれらの対象及び／又は視野が各検体スライド３４の検査の際に１回よりも多く検査のために与えられた場合を除いて、個々の対象及び／又は視野に特定の強調が与えられない。さらに別の実施例では、検査スコープが、例えば、標準的な１０倍から強調検査のための最大４０倍まで、強調すべき対象の倍率のレベルを大きくさせる。

上述のように、検査スコープ２４が、好適には、さらなる検査のために検体スライドの細胞対象をマーキングするためのユーザインターフェイスを有する。検体スライドの検査の際にさらなる分析のために対象にマーキングされた場合、明らかに偽陽性が生じないため、本発明のある実施例では、検査のために供される場合にどの対象も初めに強調されず、その代わりに、追加的なステップ１２０で、検体スライド３４の検査の際にさらなる検査のために細胞対象がマーキングされているかどうかを検査スコープが検出する。与えられた全ての視野の検査の後で、どの対象もマーキングされていなかった場合、１又はそれ以上の対象が前に与えられた場合と同一又は異なる視野における、検体スライド３４の１又はそれ以上の前に与えられた特定した関心のある対象が、検査スコープ２４での追加的な検査のために供される。上記のように、ステップ１２２の一部として、繰り返し検査のために与えられたこのような対象を（追加的に）視覚的に（又は音声的又は機械的に）強調する。

図６を参照すると、画像処理及び検査システム２０を使用して細胞検体をプレスクリーニング及び検査するための別の方法２００が、一般に、方法１００で実行されるのとほぼ同じ開始ステップを有しており：検体スライドに定着された細胞検体の画像を取得するステップと（ステップ２０２）；画像処理を行って検体の中の関心のある細胞対象を特定するステップと（ステップ２０４）；１又はそれ以上の物理的な特性に基づいて特定した細胞対象についてのオブジェクト値を計算するステップと（ステップ２０６）；を有する。しかしながら、方法２００では追加的なステップ２２４が実行され、さらに、撮像装置２２が画像データに基づいて、母集団の中の細胞異常の尤度に関連する検体スライド３４の１又はそれ以上の特性を判定する。

ステップ２２６で、１又はそれ以上の判定した特性のうちのいくつかが、異常細胞又は異常が疑わしい細胞の存在度の平均以上の尤度を示す範囲内にある場合、撮像装置２２は、検査スコープ２４での検査のために比較的多くの数の対象及び／又は視野を選択する。しかしながら、１又はそれ以上の判定した特性のいずれもが、このような範囲内にない場合、撮像装置２２は、検査スコープ２４での検査のためにより少ない数の対象及び／又は視野を選択する。１以上の検体の特性を判定する実施例では、重み付けした検体スコアを計算し、このような重み付けした可能性のある検体スコアの範囲と比較して、どのくらいの数の対象及び／又は視野が検査スコープでの検査のために供されているのかを判定してもよい。このような数がいかなるものであっても、撮像装置は視野の中にある相対的なオブジェクト値に基づいて視野を選択し、さらに強調検査のために１又はそれ以上の対象を選択する。

非限定的な例によれば、判定した検体の特性が、血球の相対的な存在度、検体スライド又はその領域の不透過度、細胞核の平均積分光学密度よりも実質的に大きい所定の細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度、又は検体の中の特定した細胞対象についての細胞核の積分光学密度の分布の標準偏差の相対的な存在度を有する。ある実施例では、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示す物理的な特性を有する検体の中の細胞の相対的な存在度であり、特性が、形状、大きさ、組織、コントラスト、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択される。別の実施例では、１又はそれ以上の判定した特性のうちの少なくとも１が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示すオブジェクト値を有する検体の中の特定した細胞対象の相対的な存在度である。

方法２００は、方法１００で実行されるのとほぼ同じさらなるステップを有している。特に、ステップ２１８で、検体の中の１又はそれ以上の関心のある特定した対象が、さらに、方法１００のステップ１１０に関する上記と同じ基準に基づいて強調検査のために選択される。ステップ２１２で、検体スライド３４に関する選択した視野のｘ，ｙ座標が、検査スコープに視野を与えるための効果的な観察経路を判定するアルゴリズムを用いて描かれ、観察経路が、方法１００のステップ１１２に関する上記のように、どの視野が強調検査のために選択された対象を含んでいるかを考慮に入れられる。ステップ２１４で、選択した視野のｘ，ｙ座標が、検体スライド３４に関する観察経路及び判定した特性情報とともに、検査スコープ２４による後の検索のために（例えば、コンピュータ４４に関する）システム２０によって記憶される。代替的な実施例では、画像処理の完了の直後の検体スライド３４の同時検査（又はほぼ同時検査）のために、検査スコープ２４に情報をリアルタイムで伝送してもよい。

ステップ２１６では、検査スコープ２４での検査のための視野が与えられ、ステップ２１８で、強調検査のためにステップ２２６で選択されたこれらの対象が（いくらかでもあれば）、画像処理及び検査システム２０によって使用される特定の実施例に対応する方法で検査スコープ２４によって強調される。このような強調検査は、方法１００のステップ１１８に関して上記と同じ形式を取り、最初に供された場合と比較して同一又は異なる視野であるかどうかに拘わらず、このような追加的な提供が自動的又は条件付きであるかどうかに拘わらず、例えば、１又はそれ以上の選択した対象の検査スコープへの追加的な提供を含む。例えば、強調検査のために選択した１又はそれ以上の対象は、（ステップ２２４によって）検体スライドの判定した特性が異常又は異常が疑わしい細胞の存在度の平均以上の尤度を示す場合にのみ、追加の検査のために与えられてもよい。さらに、選択した１又はそれ以上の対象のこのような強調検査が、対象が検査スコープ２４上で観察するために与えられた場合に、反転表示又はそうでなければ視覚的に強調した対象を有してもよい。

また、方法１００と同様に、検査スコープ２４での検体スライド３４の検査の際にさらなる分析のために対象がマーキングされた場合に擬陽性が生じないため、本発明のある実施例では、方法２００において検査のために与えられた場合にいかなる対象も最初に強調されず、その代わりに、追加のステップ２２０において、検査スコープが検体スライド３４の検査の際にさらなる検査のために細胞対象がマーキングされたかどうかを検出する。与えられた全ての視野の検査の後に、いかなる対象もマーキングされていなかった場合、ステップ２２２で、検体スライド３４に１又はそれ以上の前に与えられた特定した関心のある対象が、１又はそれ以上の対象が前もって与えられた場合に、同一又は異なる視野で、検査スコープ２４上の追加の検査のために与えられる。ステップ２２２の一部として、繰り返し検査のために与えられたこのような対象を、上記のように（追加的に）視覚的に（又は音声的に又は機械的に）強調してもよい。

図１は、細胞検体スライドのプレスクリーニング及び検査に使用する典型的な画像処理及び検査システムの主要な構成要素の機能的な概略図（平面図）である。 図２は、図１のシステムにおいて細胞検体スライドを保存するのに使用する典型的なスライドカセットを示す。 図３は、図１のシステムにおいて細胞検体スライドの画像を取得するのに使用する典型的な撮像装置を示す。 図４は、細胞検体スライドをプレスクリーニング及び検査するために図１のシステムを使用する方法を表すフローチャートである。 図５Ａ−Ｂは、図１のシステムの検査スコープによって与えられる検体スライドの視野の典型的な実施例であり、１又はそれ以上の対象を有する視野が検査のために視覚的に強調される。図５Ｃ−Ｄは、図１のシステムの検査スコープによって与えられる検体スライドの視野の典型的な実施例であり、１又はそれ以上の対象を有する視野が検査のために視覚的に強調される。 図６は、細胞検体スライドをプレスクリーニング及び検査するために図１のシステムを使用する別の方法を表すフローチャートである。

Claims (28)

1. 細胞の検体スライドをプレスクリーニング及び検査するためのシステムであって、
   検査スコープと、
   検体スライドに定着された細胞検体の画像データを取得及び処理するよう構成された撮像装置と、を具えており、
   前記撮像装置が、前記画像データ及び細胞対象をアーチファクトと区別するスクリーニング基準に基づいて、前記検体の中の関心のある細胞対象を特定し、
   前記画像データから判明される細胞対象の各物理的特性のうちの１又はそれ以上に基づいて、特定した細胞対象に関するオブジェクト値を計算し、
   各視野に位置する関心のある対象の相対的なオブジェクト値に基づいて、前記検査スコープで検査すべき前記検体スライドの視野を選択し、
   前記検査スコープでの強調検査のために前記選択された関心のある視野に位置する１又はそれ以上の関心のある対象を選択することを特徴とするシステム。
2. 前記検査スコープが、さらなる分析のために前記検体スライド上の細胞対象にマーキングするためのユーザインターフェイスを具えており、
   前記検査スコープが、前記選択された視野の検査の際に前記検体スライド上の任意の対象がさらなる分析のためにマーキングされたかどうかを検出し、
   前記検体スライド上のいかなる対象もマーキングされていなかった場合に、前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象を追加検査のために供するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
3. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検査スコープでの追加検査のために供されたときに、視覚的に強調されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記オブジェクト値が計算された前記１又はそれ以上の物理的特性に関する母集団から抽出される統計情報に基いて平均尤度よりも高い細胞異常を示すオブジェクト値を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
5. 前記１又はそれ以上の物理的特性が、形状、大きさ、組織（ｔｅｘｔｕｒｅ）、コントラスト、暗さ、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択されることを特徴とする請求項４に記載のシステム。
6. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位特定パーセント内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
7. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位３パーセント内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項６に記載のシステム。
8. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位特定数内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
9. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位５個以内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項８に記載のシステム。
10. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記対象が前記検査スコープに供される際に視覚的に強調されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
11. 目に見えるマーカが、前記対象が前記検査スコープに供される際に前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象を強調するよう表示されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
12. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検査スコープへのその供試と関連する音声信号によって強調されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
13. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検査スコープへのその供試と関連する機械的振動によって強調されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
14. 前記強調検査のために選択された１又はそれ以上の対象が、前記検査スコープ上での前記対象の倍率を大きくするによって強調されることを特徴とする請求項１又は２に記載のシステム。
15. 細胞の検体スライドのプレスクリーニング及び検査を支援するためのシステムであって、
    検体スライドに定着された細胞検体の画像データを取得及び処理するための撮像装置を具えており、
    前記撮像装置が、前記画像データ及び細胞対象をアーチファクトと区別するスクリーニング基準に基づいて前記検体の中の関心のある細胞対象を特定し、
    前記画像データから判明する細胞対象の各物理的特性のうちの１又はそれ以上に基づいて、特定した細胞対象に関するオブジェクト値を計算し、
    母集団の中の細胞異常の尤度と関連する前記検体の特性を判定し、
    前記判定した特性が特定の範囲内である場合に検査スコープで検査すべき前記検体スライドの第１の視野の数を選択し、そうでなければ、検査スコープで検査すべき前記検体スライドの第２の視野の数を選択し、前記選択された視野が各視野に位置する特定した関心のある対象の相対的なオブジェクト値に基づいていることを特徴とするシステム。
16. 前記判定した特性が、血球の相対的な存在度と、
    前記検体スライドの不透明度と、
    前記検体スライドのある領域の不透明度と、
    前記検体に関する細胞核の平均積分光学密度よりも実質的に大きい細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度と、
    所定のレベルよりも大きい細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度と、
    前記検体の中の特定した細胞対象に関する前記細胞核の積分光学密度分布のある標準偏差よりも大きい細胞核の積分光学密度を有する細胞の相対的な存在度と、
    母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示す特性を有する細胞の相対的な存在度と、
    母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示すオブジェクト値を有する特定した細胞対象の相対的な存在度と、を具える群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
17. 前記母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示す特性が、形状、大きさ、組織、コントラスト、暗さ、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
18. 前記判定した特性が、母集団の中の平均尤度を超える細胞異常を示すオブジェクト値を有する特定した細胞対象の相対的な存在度であることを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
19. 前記撮像装置が、さらに、前記検査スコープでの強調検査のために前記選択された関心のある視野の中に位置する１又はそれ以上の関心のある対象を選択することを特徴とする請求項１５から１８のいずれか１項に記載のシステム。
20. 細胞検体をスクリーニング及び検査する方法であって、
    検体スライドに定着された細胞検体の画像データを取得するステップと、
    前記画像データ及び細胞対象をアーチファクトと区別するスクリーニング基準に基づいて、前記検体の中の関心のある細胞対象を特定するステップと、
    前記特定した細胞対象の各物理的特性のうちの１又はそれ以上に基づいて、前記特定した細胞対象のオブジェクト値を計算するステップと、
    各視野に位置する特定した関心のある対象の相対的なオブジェクト値に基づいて、検査スコープに前記検体スライドの視野を与えるステップと、
    前記検査スコープに与えられた視野の中の１又はそれ以上の対象を強調するステップと、
    を具えることを特徴とする方法。
21. さらに、前記検体スコープでの前記選択した視野の検査の際に前記検体スライド上の任意の対象がさらなる分析のためにマーキングされたかどうかを検出するステップと、
    前記検体スライド上のいかなる対象もマーキングされていなかった場合に、前もって供された１又はそれ以上の対象を前記検査スコープでの追加検査のために供するステップと、を具えることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
22. 前記検査スコープに与えられた視野の中の１又はそれ以上の対象の強調が、視覚的、音声的、及び機械的のうちの１又はそれ以上によって実現されることを特徴とする請求項２０又は２１に記載の方法。
23. 前記１又はそれ以上の強調した対象が、前記オブジェクト値が計算された前記１又はそれ以上の物理的特性に関する母集団から抽出される統計情報に基いて平均尤度よりも高い細胞異常を示すオブジェクト値を有しており、
    前記１又はそれ以上の物理的特性が、形状、大きさ、組織、コントラスト、暗さ、細胞核の積分光学密度、及び細胞核の平均光学密度を具える群から選択されることを特徴とする請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記１又はそれ以上の強調された対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位特定パーセント内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記１又はそれ以上の強調された対象が、前記検体スライドのオブジェクト値の上位特定数内のオブジェクト値を有することを特徴とする請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
26. 目に見えるマーカが、前記１又はそれ以上の対象を強調するよう使用されることを特徴とする請求項２０から２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記１又はそれ以上の強調された対象が、同一又は異なる視野のいずれかで、前記検査スコープでの検査のために２以上供されることによって強調されることを特徴とする請求項２０から２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記１又はそれ以上の強調された対象が、前記検査スコープ上での前記対象の倍率を大きくすることによって強調されることを特徴とする請求項２０から２７のいずれか１項に記載の方法。

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