WO2024075274A1 - 細胞分類装置、細胞分類方法及びプログラム - Google Patents

細胞分類装置、細胞分類方法及びプログラム Download PDF

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WO2024075274A1
WO2024075274A1 PCT/JP2022/037602 JP2022037602W WO2024075274A1 WO 2024075274 A1 WO2024075274 A1 WO 2024075274A1 JP 2022037602 W JP2022037602 W JP 2022037602W WO 2024075274 A1 WO2024075274 A1 WO 2024075274A1
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cell
cells
classification
malignant
specimen
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PCT/JP2022/037602
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English (en)
French (fr)
Inventor
康夫 尾見
Original Assignee
日本電気株式会社
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T7/00—Image analysis

Definitions

  • the present invention relates to a cell sorting device, a cell sorting method, and a program.
  • a definitive diagnosis is generally made through a pathological diagnosis.
  • a portion of organ tissue from the human body is taken as a sample by puncture, etc., and a specialist makes a diagnosis by examining the sample under a microscope.
  • the sample may be quickly observed in the treatment room where the sample is collected to see if it contains tissue cells suitable for pathological diagnosis. If the sample does not contain tissue cells suitable for pathological diagnosis, it will be necessary to collect another sample.
  • collecting samples by puncture, etc. is invasive, and it is not advisable to collect samples multiple times.
  • Rapid On-Site Evaluation is a method for quickly observing whether a sample contains cells suitable for pathological diagnosis and whether the sample contains malignant cells in the treatment room where the sample is collected. For example, it is used when collecting samples from respiratory organs by puncturing with an endoscope.
  • Patent Document 1 discloses a technique for calculating the morphological features of cells from an image of a specimen stained with a molecular target dye that visualizes a specific target molecule, and judging the degree of abnormality of the cells. This technique discloses judging whether each of the recognized cell or cell clump regions is normal/abnormal.
  • Patent Document 2 discloses judging whether a cell is an isolated and scattered single cell (isolated scattered cell) or a cell clump, which is a clump of multiple cells, judging whether an isolated scattered cell is normal/abnormal using a judgment table based on at least one of shape feature parameters related to the image of the cell shown in the VS image of the entire specimen and image feature parameters related to the image of the cell (such as brightness value), and discriminating abnormality of the cell clump by changing the table used for judgment.
  • Patent Document 1 involves applying a counterstain to the specimen to stain the cell nuclei, and evaluating whether or not a desired antigen is expressed around the cell nuclei stained by this counterstain, and is therefore limited to observing whether or not the antigen is expressed.
  • Patent Document 2 is limited to an analysis method for a virtual slide image of the specimen, which is constructed by combining multiple microscope images taken each time the objective lens and the specimen are moved relative to each other in a direction perpendicular to the optical axis.
  • One aspect of the present invention has been made in consideration of the above problems, and one example of its purpose is to provide a technology that enables improved accuracy in classifying sample cells as benign or malignant, without being limited to a specific purpose or method.
  • a cell classification device includes an acquisition means for acquiring an image including specimen cells as subjects, a determination means for determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells, and a classification means for performing at least one of a process for classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and a process for classifying the specimen cells determined to be clumps as benign or malignant.
  • a cell classification method includes at least one processor acquiring an image including specimen cells as a subject, determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells, and performing at least one of the following processes: classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and classifying the specimen cells determined to be clumps as benign or malignant.
  • a cell classification program causes a computer to perform at least one of the following processes: acquiring an image containing specimen cells as subjects; determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells; and classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant; and classifying the specimen cells determined to be clumps as benign or malignant.
  • sample cells it is possible to classify sample cells as benign or malignant without being limited to a specific method.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a cell sorting device 1 according to an exemplary embodiment 1 of the present invention.
  • FIG. 13 is a schematic diagram showing an example of a method for detecting cells from a captured image.
  • FIG. 2 is a flow chart showing the flow of a cell classification method S1 according to exemplary embodiment 1.
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of a cell sorting device 1A according to an exemplary embodiment 2. This is an example of training data used to construct a trained decision model.
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of a cell sorting device 1B according to an exemplary embodiment 3.
  • FIG. 13 is a schematic diagram showing an example of constructing a trained individual cell classification model using training images showing benign and malignant individual cells.
  • FIG. 13 is a schematic diagram showing an example of constructing a trained clump cell classification model using training images showing benign and malignant clump cells.
  • FIG. 13 is a schematic diagram showing an example of a procedure for generating input data for performing benign/malignant classification using both a trained individual cell classification model and a trained clump cell classification model.
  • FIG. 1 is a configuration diagram for implementing an information processing device by software.
  • Example embodiment 1 DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS
  • This exemplary embodiment is a basic form of the exemplary embodiments described below.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the configuration of the cell sorting device 1 according to exemplary embodiment 1.
  • the cell sorting device 1 is a device that classifies cells (specimen cells) contained in a specimen as to whether they are benign or malignant for pathological diagnosis (classifies cells into benign and malignant).
  • Pathological diagnosis refers to observing a specimen collected from a human body under a microscope and diagnosing the presence or absence of a lesion and the type of lesion.
  • the cell sorting device 1 is a device for performing intraoperative rapid cytological diagnosis when collecting a specimen by puncturing a respiratory organ using an endoscope.
  • the cell classification device 1 includes an acquisition unit 10, a determination unit 20, and a classification unit 30.
  • the acquisition unit 10 acquires an image including specimen cells as a subject.
  • the specimen cells are cells contained in a specimen, and the specimen usually includes a plurality of specimen cells.
  • the specimen may be an organ tissue specimen collected by puncturing. Puncturing is a specimen collection method in which a doctor inserts a collection needle into organ tissue to collect organ tissue cells. The doctor may perform the puncturing while using a respiratory endoscope. This allows tissue suspected of being a lung tumor, for example, to be collected.
  • the collected organ tissue is sampled by, for example, a medical technician, and an image (microscope camera image) including the specimen cells (hereinafter also simply referred to as "cells") is captured using a microscope with a digital camera.
  • the medical technician records the captured image, for example, in a memory (not shown) of the cell classification device 1.
  • the acquisition unit 10 acquires the image recorded in the memory as digital data.
  • the acquisition unit 10 is one form of the "acquisition means" described in the claims.
  • the technician will prepare one or more slides from the collected sample, stain the cells, air dry, and take one or more images under a microscope. These are common procedures, and at this point it can be determined whether enough cells have been collected. If not, another puncture can be performed to collect a sample.
  • the determination unit 20 determines whether each of the specimen cells is an individual cell or an aggregate cell.
  • An individual cell is a cell that exists as a single independent cell.
  • An aggregate cell (hereinafter also referred to as “aggregate cell”) is a cell in which multiple cells are gathered in a dense state. In addition, cells in which multiple individual cells are photographed overlapping in the depth direction are also included in the category of aggregate cell.
  • the determination unit 20 is one form of the "determination means" described in the claims.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of a method for detecting cells from an image 201 that includes a specimen cell as a subject.
  • the determination unit 20 generates a staining intensity image 202 from the image 201 in FIG. 2 by regression analysis.
  • the determination unit 20 generates a black-and-white image 202 in which the brightness of unstained background regions (including areas that are weakly stained, such as red blood cells) is set to 0, and the stained regions (stained regions) are assigned a brightness tone of 1 to 255 for each pixel according to the staining intensity (Reference: US2022/0028068 A1, applicant NEC Laboratories America).
  • This image 202 is the staining intensity image.
  • the determination unit 20 may determine whether the specimen cell is an individual cell or a clustered cell by referring to at least one of the size and circularity of the specimen cell. As an example, the determination unit 20 determines whether the area of continuous stained regions in the staining intensity image is equal to or greater than a predetermined threshold. The determination unit 20 determines (detects) a region in which the area of continuous stained regions is equal to or greater than a predetermined threshold as a clustered cell.
  • Image 203 in Figure 2 is an image in which only clustered cells remain.
  • the determination unit 20 determines that a region in which the area of the continuously stained region is smaller than a predetermined threshold is a candidate region for an individual cell.
  • the determination unit 20 may use this region as a candidate and ultimately detect individual cells from among the candidate regions.
  • Image 204 in Figure 2 is an image in which only candidate regions for individual cells remain.
  • the reason for determining whether a cell is an individual cell or an aggregate cell is that the criteria for determining whether an aggregate cell is an individual cell are different from those for determining whether an individual cell is an individual cell. Therefore, when performing ROSE using the cell classification device 1, it is preferable to detect cells, determine whether the detected cells are individual cells or aggregate cells, and determine whether the cells are benign or malignant depending on whether they are individual cells or aggregate cells.
  • the classification unit 30 performs at least one of the following processes: classifying specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and classifying specimen cells determined to be clumped cells as benign or malignant.
  • the classification unit 30 may perform benign/malignant classification only on cells determined to be individual cells.
  • the machine learning model that performs benign/malignant classification is trained based on cells that can be visually determined as benign or malignant on an individual cell basis, in other words, that can be labeled as benign or malignant, so the accuracy of benign/malignant classification of individual cells is higher than that of clump cells. Therefore, applying benign/malignant classification only to cells determined to be individual cells improves the accuracy of classification compared to the case where individual cells and clump cells are classified together as benign/malignant. In addition, since it is no longer necessary to perform benign/malignant classification of clump cells, the time required for benign/malignant classification processing can be shortened compared to the case where benign/malignant classification is performed including clump cells.
  • the classification unit 30 may also perform benign/malignant classification only on cells determined to be clump cells. Alternatively, the classification unit 30 may perform benign/malignant classification on both specimen cells determined to be individual cells and specimen cells determined to be clump cells. Note that "benign/malignant classification" is not limited to classification as benign or malignant, and may also include calculating the probability of malignancy, etc.
  • the classification unit 30 classifies one or more individual cells and one or more clumps of cells, or both, into benign or malignant.
  • the classification unit 30 may further tally up the results of the benign/malignant classification.
  • the classification unit 30 may tally up data such as the number of cells determined to be benign and the number of cells determined to be malignant.
  • the classification unit 30 may determine whether the specimen is benign or malignant by referring to the tally up results.
  • the specimen can be determined, for example, by combining the tally up results of multiple cells that have been classified into benign or malignant.
  • the classification unit 30 is one form of the "classification means" described in the claims.
  • FIG. 1 shows the acquisition unit 10, determination unit 20, and classification unit 30 as being physically arranged together in one housing, this is not necessarily the case. In other words, these units may be distributed across multiple housings that are physically separated from one another, and these units may be connected to each other via wired or wireless communication so that they can communicate information. Furthermore, at least some of these units may be arranged on the cloud. This also applies to the following exemplary embodiments.
  • the cell sorting device 1 is configured to include an acquisition unit 10 that acquires images including specimen cells as subjects, a determination unit 20 that determines whether each specimen cell is an individual cell or an aggregate cell, and a classification unit 30 that performs at least one of a process of performing benign/malignant classification on specimen cells determined to be individual cells and a process of performing benign/malignant classification on specimen cells determined to be aggregate cells. Therefore, the cell sorting device 1 according to this exemplary embodiment has the effect of improving the accuracy of benign/malignant classification of specimen cells without being limited to a specific purpose or method. Furthermore, when benign/malignant classification is performed only on cells determined to be individual cells, the effect of improving classification accuracy is achieved compared to when benign/malignant classification is performed collectively on individual cells and aggregate cells.
  • Fig. 3 is a flow chart showing the flow of the cell classification method S1. As shown in Fig. 3, the cell classification method S1 includes steps S11 to S13.
  • Step S11 is a step in which at least one processor (e.g., acquisition unit 10) acquires an image including specimen cells as a subject.
  • the specimen cells and the image are as described in the configuration of the cell classification device 1.
  • Step S12 is a step in which at least one processor (e.g., the determination unit 20) determines whether each of the specimen cells is an individual cell or an aggregate cell.
  • the individual cells and aggregate cells, and the method of determination, are as described in the configuration of the cell sorting device 1.
  • Step S13 is a step in which at least one processor (e.g., classification unit 30) performs at least one of the following: classifying specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and classifying specimen cells determined to be clumped cells as benign or malignant.
  • the benign or malignant classification is as described in the configuration of cell classification device 1.
  • the cell classification method S1 employs a configuration that includes at least one of the following: acquiring an image including specimen cells as subjects; determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells; classifying specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant; and classifying specimen cells determined to be clumps of cells as benign or malignant. Therefore, the cell classification method S1 according to this exemplary embodiment has the effect of improving the accuracy of classifying specimen cells as benign or malignant, without being limited to a specific purpose or method.
  • Exemplary embodiment 2 A second exemplary embodiment of the present invention will be described in detail with reference to the drawings. Note that the same reference numerals are used to designate parts having the same functions as those described in the first exemplary embodiment, and the description thereof will be omitted as appropriate.
  • (Configuration of cell sorting device 1A) 4 is a block diagram showing the configuration of a cell sorting device 1A according to exemplary embodiment 2. As shown in the figure, the cell sorting device 1A includes an acquisition unit 10, a determination unit 20A, a classification unit 30, an output unit 40, and a control unit 50.
  • the function of the acquisition unit 10 is similar to that of the acquisition unit 10 described in the exemplary embodiment 1, but in this exemplary embodiment, the acquisition unit 10 acquires images of organ tissue that are pre-recorded in the memory 52 of the control unit 50.
  • the judgment unit 20A includes a trained judgment model 21.
  • the trained judgment model 21 may be a judgment model trained using a teacher image showing an individual cell and a teacher image showing a cluster of cells.
  • FIG. 5 is an example of teacher data used to construct the trained judgment model 21.
  • the trained judgment model 21 is trained using a plurality of images (teacher data) of individual cells and a plurality of images (teacher data) of cluster cells, and can output whether a cell in an image is an individual cell or a cluster of cells.
  • the judgment unit 20A inputs an image to the trained judgment model 21, and judges whether each cell in the image is an individual cell or a cluster of cells by referring to the output of the trained judgment model 21.
  • the trained judgment model 21 may be a CNN (Convolution Neural Network).
  • a non-neural network type model such as a random forest or a support vector machine may also be used.
  • the determination unit 20A may detect each of the specimen cells as an individual cell candidate or a cluster cell candidate, and then determine the detected specimen cells using the learned determination model 21.
  • the determination unit 20A may detect the candidate regions of individual cells and cluster cells using the method described in the exemplary embodiment 1.
  • the determination unit 20A may then detect the individual cell candidates by performing, for example, the following process on the candidate regions of individual cells. That is, the determination unit 20A searches for a local maximum value of brightness within a predetermined range, for example, a circular region with a diameter of n (mm) or more and less than m (mm). This local maximum value point (pixel) of brightness is set as the cell center.
  • the determination unit 20A extracts regions having a predetermined brightness from the cell center with a circularity of a threshold or more by Hough transformation.
  • the determination unit 20A detects the extracted regions as individual cell candidates. As described above, a plurality of individual cell candidates and cluster cell candidates are usually detected from one specimen.
  • the judgment unit 20A uses the learned judgment model 21 to finally judge whether each of the multiple individual cell candidates and cluster cell candidates detected as described above is an individual cell or a cluster cell.
  • the classification unit 30 performs at least one of the process of performing benign/malignant classification for cells determined to be individual cells and the process of performing benign/malignant classification for cells determined to be clump cells.
  • the classification unit 30 may also transmit the result of the benign/malignant classification to the output unit.
  • the output unit 40 may output the benign/malignant classification results obtained by the classification unit 30 to the outside.
  • the output benign/malignant classification results may be displayed, for example, on a display device (not shown).
  • the control unit 50 controls the entire cell classification device 1A.
  • the control unit 50 includes at least one processor and a memory 52.
  • the processor 51 can be configured using a general-purpose processor such as at least one MPU (Micro Processing Unit) or CPU (Central Processing Unit).
  • the memory 52 may include multiple types of memory such as ROM (Read Only Memory) and RAM (Random Access Memory).
  • the processor 51 realizes the functions of the acquisition unit 10, the judgment unit 20A, the classification unit 30, and the output unit 40 by expanding various control programs recorded in the ROM of the memory 52 into the RAM and executing them.
  • the processor 51 may also include a processor configured with an ASIC (Application Specific Integrated Circuit), an FPGA (Field Programmable Gate Array), a PLD (Programmable Logic Device), or the like.
  • the cell sorting device 1A employs a configuration in which the judgment unit 20A judges whether each cell is an individual cell or an aggregate cell using the learned judgment model 21 that has been trained using a teacher image showing an individual cell and a teacher image showing an aggregate cell. Therefore, according to the cell sorting device 1A according to this exemplary embodiment, in addition to the effects achieved by the cell sorting device 1 according to exemplary embodiment 1, it is possible to efficiently judge individual cells, and therefore to efficiently classify individual cells into benign or malignant cells.
  • determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a cluster of cells may be performed using a determination model 21 trained using a teacher image showing an individual cell and a teacher image showing a cluster of cells. This can provide the same effect as that of the cell classification device 1A described above.
  • (Configuration of cell sorting device 1B) 6 is a block diagram showing the configuration of a cell classification device 1B according to exemplary embodiment 3.
  • the cell classification device 1B includes an acquisition unit 10, a determination unit 20, a classification unit 30A, an output unit 40, and a control unit 50.
  • the acquisition unit 10, the output unit 40, and the control unit 50 have the same functions as the acquisition unit 10, the output unit 40, and the control unit 50 described in exemplary embodiment 2, and therefore a description thereof will be omitted.
  • the cell classification device 1B may include the determination unit 20A described in exemplary embodiment 2 instead of the determination unit 20.
  • the classification unit 30A includes a trained classification model 31.
  • the trained classification model 31 may be a classification model trained using at least one of teacher images showing individual benign and malignant cells and teacher images showing clumped benign and malignant cells.
  • the trained classification model 31 may be a convolution neural network (CNN).
  • CNN convolution neural network
  • a non-neural network model such as a random forest or a support vector machine may also be used.
  • the classification unit 30A like the classification unit 30 described in the exemplary embodiment 1, performs at least one of a process of performing benign/malignant classification for cells determined to be individual cells and a process of performing benign/malignant classification for cells determined to be clumped cells, using the trained classification model 31.
  • the classification unit 30A inputs an image of a cell to be classified into the trained classification model 31, and performs benign/malignant classification of the cell by referring to the output.
  • the learned classification model 31 may be a learned individual cell classification model that has been trained using a teacher image showing individual cells as benign and malignant.
  • the classification unit 30A acquires only those cells that the judgment unit 20 judges to be individual cells from the judgment unit 20, and performs benign/malignant classification using the learned individual cell classification model.
  • FIG. 7 is a schematic diagram showing an example of constructing a learned individual cell classification model using teacher images showing individual cells as benign and malignant cells. As shown in FIG. 7, a user inputs an image showing a benign individual cell into the individual cell classification model to have it learn the characteristics of the benign individual cell, and inputs an image showing a malignant individual cell to have it learn the characteristics of the malignant individual cell. In this manner, the learned individual cell classification model 31 can be constructed.
  • the learned classification model 31 may also be configured to include two learned classification models: a learned individual cell classification model 31A trained as described above, and a learned clump cell classification model 31B trained using teacher images showing clumped benign cells and malignant cells, as shown in FIG. 8 (not shown).
  • the user inputs an image showing benign clump cells to the clump cell classification model to learn the characteristics of benign clump cells, and inputs an image showing malignant clump cells to learn the characteristics of malignant clump cells.
  • the learned clump cell classification model 31B can be constructed.
  • the classification unit 30A may use the learned individual cell classification model 31A to perform benign/malignant classification only on cells determined to be individual cells.
  • the classification unit 30A may also use the learned clump cell classification model 31B to perform benign/malignant classification only on cells determined to be clump cells.
  • the classification unit 30A may perform benign/malignant classification using both the trained individual cell classification model 31A and the trained clump cell classification model 31B.
  • the classification unit 30A performs benign/malignant classification of the specimen cells by referring to both the output results of the trained individual cell classification model 31A and the output results of the trained clump cell classification model 31B.
  • the classification unit 30A may perform benign/malignant classification by referring to data of individual cells classified as malignant and data of clump cells classified as malignant.
  • the classification unit 30A may calculate the classification result using the following formula (1).
  • p is the probability that the sample is malignant
  • w1 is the output weight of the trained individual cell classification model 31A
  • w2 is the output weight of the trained aggregate cell classification model 31B
  • ⁇ p1 is the sum of the probability of malignancy for individual cells
  • ⁇ p2 is the sum of the probability of malignancy for the cluster cells
  • n is the number of individual cells
  • m is the number of cluster cells.
  • clump cells may contain information that is useful for determining whether a sample is benign or malignant, so such information can be obtained by classifying clump cells as benign or malignant.
  • determining whether clump cells are benign or malignant is more difficult than determining whether individual cells are benign or malignant, meaning that the classification accuracy is lower. For this reason, w2 may be set smaller than w1.
  • the classification unit 30A may also transmit to the output unit 40 at least one of data on individual cells classified as malignant, data on clumps of cells classified as malignant, and the results of classifying the specimen as benign or malignant.
  • FIG. 9 is a schematic diagram showing an example of a procedure for generating input data for benign/malignant classification using both the trained individual cell classification model 31A and the trained clump cell classification model 31B.
  • the acquisition unit 10 acquires an image 901 including a specimen cell as a subject, as shown in FIG. 9.
  • the determination unit 20 generates a staining intensity image 902 from the image 901.
  • the determination unit 20 generates an aggregate cell candidate image 903 and an individual cell candidate region image 905 from the staining intensity image 902.
  • the determination unit 20 detects an aggregate cell from the aggregate cell candidate image 903, and detects an individual cell candidate from the individual cell candidate region image 905.
  • the determination unit 20 may generate an image 904 cut out from an image of a cell determined to be an individual cell to a predetermined size including the individual cell.
  • the determination unit 20 may generate an image 907 of an arbitrary size (an arbitrary range from the center of the aggregate, or a nearest rectangle, etc.) including the cell from an image 906 of a cell determined (detected) to be an aggregate cell, and normalize it to a predetermined size. This is because the images to be input to the trained classification model need to be unified to a predetermined size.
  • the judgment unit 20 transmits the images thus generated to the classification unit 30A.
  • the classification unit 30A inputs the acquired images into the learned individual cell classification model 31A or the learned clump cell classification model 31B depending on the type of image, and performs benign/malignant classification by referring to the output of these models.
  • the sorting unit 30A is configured to include a sorting model trained using at least one of a teacher image showing benign and malignant cells of individual cells and a teacher image showing clumped benign and malignant cells.
  • the cell sorting device 1B particularly when benign/malignant classification is performed using both the trained individual cell sorting model 31A and the trained clumped cell sorting model 31B, in addition to the effects of the cell sorting device 1 according to the exemplary embodiment 1, it is possible to perform benign/malignant classification including information contained in clumped cells, and it is possible to achieve an effect of improving the accuracy of benign/malignant classification of samples.
  • the benign/malignant classification may be performed using a classification model trained using at least one of teacher images showing individual benign and malignant cells and teacher images showing clumped benign and malignant cells.
  • the same effect as that of the cell classification device 1B described above can be obtained.
  • Some or all of the functions of the cell sorting devices 1, 1A, and 1B may be realized by hardware such as an integrated circuit (IC chip), or may be realized by software.
  • the cell sorting devices 1, 1A, 1B are realized, for example, by a computer that executes instructions of a program, which is software that realizes each function.
  • a computer that executes instructions of a program, which is software that realizes each function.
  • FIG. 10 An example of such a computer (hereinafter referred to as computer C) is shown in FIG. 10.
  • Computer C has at least one processor C1 and at least one memory C2.
  • Memory C2 stores program P for operating computer C as cell sorting devices 1, 1A, 1B.
  • processor C1 reads and executes program P from memory C2, thereby realizing each function of cell sorting devices 1, 1A, 1B.
  • the processor C1 may be, for example, a CPU (Central Processing Unit), GPU (Graphic Processing Unit), DSP (Digital Signal Processor), MPU (Micro Processing Unit), FPU (Floating point number Processing Unit), PPU (Physics Processing Unit), TPU (Tensor Processing Unit), quantum processor, microcontroller, or a combination of these.
  • the memory C2 may be, for example, a flash memory, HDD (Hard Disk Drive), SSD (Solid State Drive), or a combination of these.
  • Computer C may further include a RAM (Random Access Memory) for expanding program P during execution and for temporarily storing various data.
  • Computer C may further include a communications interface for sending and receiving data to and from other devices.
  • Computer C may further include an input/output interface for connecting input/output devices such as a keyboard, mouse, display, and printer.
  • the program P can also be recorded on a non-transitory, tangible recording medium M that can be read by the computer C.
  • a recording medium M can be, for example, a tape, a disk, a card, a semiconductor memory, or a programmable logic circuit.
  • the computer C can obtain the program P via such a recording medium M.
  • the program P can also be transmitted via a transmission medium.
  • a transmission medium can be, for example, a communications network or broadcast waves.
  • the computer C can also obtain the program P via such a transmission medium.
  • a cell sorting device comprising: an acquisition means for acquiring an image including specimen cells as a subject; a determination means for determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells; and a classification means for performing at least one of a process of classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and a process of classifying the specimen cells determined to be clumps of cells as benign or malignant. According to the above configuration, it is possible to classify a specimen cell into benign or malignant without being limited to a specific technique.
  • (Appendix 2) The cell classification device according to claim 1, wherein the classification means performs benign/malignant classification only on the specimen cells that are determined to be individual cells. According to the above-mentioned configuration, by excluding clump cells from the classification of benign/malignant specimens, the accuracy of the classification of benign/malignant specimens can be improved.
  • a cell classification device according to any one of claims 1 to 4, wherein the judgment means includes a judgment model trained using a teacher image showing an individual cell and a teacher image showing a cluster of cells. According to the above configuration, individual cells and clumps of cells can be determined using a learned determination model, thereby improving the accuracy of classifying samples as benign or malignant.
  • Appendix 8 A cell classification device described in any one of Appendices 1 to 7, wherein the classification means includes a classification model trained using at least one of teacher images showing individual benign cells and malignant cells and teacher images showing clumps of benign cells and malignant cells. According to the above configuration, benign and malignant cells can be classified using a learned classification model, thereby improving the accuracy of classifying samples as benign or malignant.
  • Appendix 9 The cell classification device described in Appendix 8, wherein the determination means generates an image of a predetermined size that includes an individual cell from an image of the specimen cell that has been determined to be an individual cell, or an image of an arbitrary size that includes the clumped cell from an image of the specimen cell that has been determined to be a clumped cell, and standardizes the image to the predetermined size. According to the above configuration, it is possible to generate images that can be input into a trained classification model.
  • a cell classification method including at least one processor performing at least one of the following: acquiring an image including specimen cells as a subject; determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells; classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant; and classifying the specimen cells determined to be clumps of cells as benign or malignant. According to the above configuration, the same effect as that of Supplementary Note 1 can be obtained.
  • Appendix 16 A cell classification method described in any one of Appendices 11 to 14, wherein the judgment is made using a judgment model trained using a teacher image showing individual cells and a teacher image showing a cluster of cells. According to the above configuration, the same effect as that of Supplementary Note 6 can be obtained.
  • Appendix 18 The cell classification method according to any one of Appendices 11 to 17, wherein the classification into benign or malignant is performed using a classification model trained using at least one of teacher images showing individual benign and malignant cells and teacher images showing clumps of benign and malignant cells. According to the above configuration, the same effect as that of Supplementary Note 8 can be obtained.
  • the cell classification method of claim 18, wherein the determining step comprises generating an image of a predetermined size obtained by cutting out an image of the specimen cell determined to be an individual cell from the image of the specimen cell determined to be an individual cell and including the individual cell, or generating an image of an arbitrary size including the clumped cell from the image of the specimen cell determined to be a clumped cell and normalizing the image to the predetermined size, and performing the determination using the image. According to the above configuration, the same effect as that of Supplementary Note 9 can be obtained.
  • a cell classification program that causes a computer to execute at least one of the following processes: acquiring an image including specimen cells as a subject; determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clump of cells; and classifying the specimen cells that have been determined to be individual cells as benign or malignant; and classifying the specimen cells that have been determined to be clumps of cells as benign or malignant.
  • a cell sorting device comprising at least one processor that executes at least one of the following processes: an acquisition process for acquiring an image including specimen cells as a subject; a determination process for determining whether each of the specimen cells is an individual cell or a clumped cell; and a process for classifying the specimen cells determined to be individual cells as benign or malignant, and a classification process for classifying the specimen cells determined to be clumped cells as benign or malignant.
  • the cell classification device may further include a memory, and the memory may store a program for causing the processor to execute the acquisition process, the determination process, and the classification process.
  • the program may also be recorded on a computer-readable, non-transitory, tangible recording medium.
  • Reference Signs List 1 1A, 1B: Cell classification device 10: Acquisition unit 20, 20A: Judgment unit 21: Learned judgment model 30, 30A: Classification unit 31: Learned classification model 40: Output unit 50: Control unit 51: Processor 52: Memory

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Abstract

特定の手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類を行うために、細胞分類装置（１）は、検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得手段（１０）と、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定手段（２０）と、個細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う分類手段（３０）とを備えている。

Description

細胞分類装置、細胞分類方法及びプログラム
　本発明は、細胞分類装置、細胞分類方法及びプログラムに関する。
　レントゲンやＸ線ＣＴ等による検査により腫瘤が疑われた場合、病理診断によって確定診断を行うことが一般的である。例えば、人体の臓器組織の一部を穿刺等により検体として採取し、専門家による検体の顕微鏡観察により診断を行う。検体採取の工程おいて、検体に病理診断に適した組織細胞が含まれているか否かを、検体採取を行っている処置室内で迅速に観察する場合がある。もしも検体に病理診断に適した組織細胞が含まれていない場合は、再度検体を採取することが必要となるからである。しかし、穿刺等による検体採取は侵襲性であり、何度も検体採取を行うことは好ましくない。
　術中迅速細胞診（ROSE, Rapid On-Site Evaluation）は、採取した検体に病理診断に適した細胞が含まれているか否か、検体中に悪性細胞が含まれているか否かを、検体採取を行っている処置室内で迅速に観察する手法であり、例えば、呼吸器系臓器の内視鏡を用いた穿刺による検体採取の際に用いられている。
　しかし、採取した細胞が良性であるか悪性であるかを判断するには専門的な知識と経験が必要であり、そのような熟練者の人的資源には限りがある。このためROSEには穿刺回数の減少や合併症リスクの低下などの有用性が報告されているにも関わらず実施が限られているという問題がある。そこで、このような判断を、機械装置が補助することで非熟練者であっても熟練者に近い診断を可能にすることが試みられている。
　例えば、特許文献１には、所定の標的分子を可視化する分子標的色素によって染色された標本の画像から細胞の形態特徴量を算出し、細胞の異常度を判定する技術が開示されている。これには、認識した細胞または細胞集塊の領域の各々の正常／異常の判定を行うことが開示されている。また、特許文献２には、孤立散在性の単一細胞（孤立散在細胞）なのか、複数の細胞よりなる塊である細胞集塊かを判定すること、孤立散在細胞に対する正常／異常の判定を、標本全体ＶＳ画像に表されている細胞の像に関する形状特徴パラメータと、当該細胞の像に関する映像特徴パラメータ（輝度値など）とのうちの少なくともどちらか一方に基づいて判定テーブルによって判定すること、細胞集塊の異常判定処理は、判定に使用するテーブルを変えて行うことが開示されている。
日本国特開2011-179924号公報 日本国特開2009-175334号公報
　しかしながら、特許文献１に記載の技術は、標本に対して細胞核を染色する対比染色を施し、この対比染色によって染色された細胞核の周囲に所望の抗原が発現しているか否かを評価するものであり、抗原が発現しているか否かの観察に限定される技術である。また、特許文献２に記載の技術は、対物レンズと標本とを光軸に対して直交する方向に相対的に移動させる度に撮影して取得した複数枚の顕微鏡画像を相互に結合して構成される該標本のバーチャルスライド画像の解析手法に限定される技術である。
　本発明の一態様は、上記の問題に鑑みてなされたものであり、その目的の一例は、特定の目的や手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類の精度向上を可能にする技術を提供することである。
　本発明の一側面に係る細胞分類装置は、検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得手段と、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定手段と、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う分類手段と、を備える。
　本発明の一側面に係る細胞分類方法は、少なくとも１つのプロセッサが、検体細胞を被写体として含む画像を取得すること、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定すること、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行うこと、を含む。
　本発明の一側面に係る細胞分類プログラムは、検体細胞を被写体として含む画像を取得する処理と、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する処理と、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う処理と、をコンピュータに実行させる。
　本発明の一態様によれば、特定の手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類を行うことができる。
本発明の例示的実施形態１に係る細胞分類装置１の構成を示すブロック図である。 撮影された画像から細胞を検出する方法の一例を示す模式図である。 例示的実施形態１に係る細胞分類方法Ｓ１の流れを示すフロー図である。 例示的実施形態２に係る細胞分類装置１Ａの構成を示すブロック図である。 学習済判定モデルを構築するのに用いた教師データの一例である。 例示的実施形態３に係る細胞分類装置１Ｂの構成を示すブロック図である。 個細胞の良性細胞と悪性細胞とを示す教師画像を用いて学習済個細胞分類モデルを構築する一例を示す模式図である。 塊状細胞の良性細胞と悪性細胞とを示す教師画像を用いて学習済塊状細胞分類モデルを構築する一例を示す模式図である。 学習済個細胞分類モデルと学習済塊状細胞分類モデルの両方を用いて良悪性分類を行うための入力データを生成する手順の一例を示す模式図である。 ソフトウェアによって情報処理装置を実現するための構成図である。
　〔例示的実施形態１〕
　本発明の第１の例示的実施形態について、図面を参照して詳細に説明する。本例示的実施形態は、後述する例示的実施形態の基本となる形態である。
　（細胞分類装置１の構成）
　本例示的実施形態に係る細胞分類装置１の構成について、図１を参照して説明する。図１は、例示的実施形態１に係る細胞分類装置１の構成を示すブロック図である。細胞分類装置１は、病理診断のために検体中に含まれる細胞（検体細胞）が良性細胞であるか悪性細胞であるかを分類する（良悪性分類する）装置である。病理診断とは、人体から採取された検体を顕微鏡で観察し、病変の有無や病変の種類について診断することを示す。細胞分類装置１は、一例として、呼吸器系臓器の内視鏡を用いた穿刺による検体採取の際の術中迅速細胞診を行うための装置である。
　図１に示すように、細胞分類装置１は、取得部１０、判定部２０及び分類部３０を備える。取得部１０は、検体細胞を被写体として含む画像を取得する。本例示的実施形態において、検体細胞とは、検体に含まれる細胞であり、検体には通常は複数の検体細胞が含まれる。検体は、一例として、穿刺により採取された臓器組織の検体であってもよい。穿刺とは、医師が臓器組織に採取針を刺し込んで臓器組織の細胞を採取する検体採取方法である。穿刺は、医師が呼吸器内視鏡を使用しながら行ってもよい。これにより、例えば肺の腫瘍が疑われる組織を採取することができる。採取した臓器組織は、例えば医療技師により標本化され、デジタルカメラ付き顕微鏡を用いて検体細胞（以下、単に「細胞」とも称する。）を含む画像（顕微鏡カメラ画像）が撮影される。医療技師は、撮影した画像を例えば細胞分類装置１の図示しないメモリに記録する。取得部１０は、メモリに記録された画像をデジタルデータとして取得する。取得部１０は、請求の範囲に記載した「取得手段」の一形態である。
　医療技師は、採取された検体を用いて１枚以上のスライド標本を作成し、細胞を染色して風乾したのち顕微鏡を用いて１又は複数の画像を撮影する。これらの作業は一般的に行われる作業であり、十分な細胞が採取できているかいないかをこの時点で判断することができる。もしも十分な細胞が採取できていない場合は、再度穿刺を行い検体を採取することができる。
　判定部２０は、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する。個細胞とは、１つの独立した細胞として存在する細胞である。塊状の細胞（以下、「塊状細胞」とも称する。）とは、複数の細胞が密集した状態で集まっている細胞である。また、複数の個細胞が深度方向に重なり合って撮影された細胞も塊状細胞に含める。判定部２０は、請求の範囲に記載した「判定手段」の一形態である。
　個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定するためには、まず細胞の検出を行う。細胞の検出方法を、図面を参照して説明する。図２は、検体細胞を被写体として含む画像２０１から細胞を検出する方法の一例を示す模式図である。まず、判定部２０は、図２の画像２０１から、回帰分析により染色強度画像２０２を生成する。具体的には、判定部２０は、染色されていない背景領域（赤血球など染色が弱い領域も含む）の明度を０とし、染色された領域（染色領域）を染色強度に応じてピクセルごとに明度１から２５５の諧調に割り当てた白黒画像２０２を生成する（参考文献：US2022/0028068 A1、出願人NEC Laboratories America）。この画像２０２が染色強度画像である。
　判定部２０は、検体細胞の大きさと円形度の少なくともいずれかを参照して個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定してもよい。一例として、判定部２０は、染色強度画像の中で、連続する染色領域の面積が所定の閾値以上であるか否かを判定する。判定部２０は、連続染色領域の面積が所定の閾値以上である領域を、塊状細胞と決定（検出）する。図２の画像２０３は、塊状細胞だけを残した画像である。
　一方、判定部２０は、連続染色領域の面積が所定の閾値よりも小さい領域は、個細胞の候補領域と判定する。判定部２０は、この領域を候補として、候補領域の中から最終的に個細胞を検出してもよい。図２の画像２０４は、個細胞の候補領域だけを残した画像である。
　細胞が個細胞であるか、塊状細胞であるかを判定する理由は、塊状細胞の場合は、個細胞に比べて、その判定基準が個細胞のそれと異なるという特徴があるためである。そのため、ROSEを細胞分類装置１を用いて行う場合、細胞を検出すること、検出した細胞が個細胞であるか塊状細胞であるかを判定すること、個細胞か塊状細胞かに応じて、細胞が良性であるか悪性であるかを判定すること、を行うことが好ましい。
　分類部３０は、個細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類する処理、及び塊状の細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類する処理、のうちの少なくともいずれかを行う。
　例えば、分類部３０は、個細胞であると判定された細胞に対してのみ、良悪性分類を行ってもよい。良悪性分類を行う機械学習モデルは、個々の細胞単位で良性か悪性かを目視で判定可能な、換言するならば良性か悪性かのラベル付けが可能な細胞を基に学習しているため、個細胞の良悪性分類の方が塊状細胞の良悪性分よりも精度が良い。よって、個細胞と判定された細胞に対してのみ良悪性分類を適用すれば、個細胞と塊状細胞とをまとめて良悪性分類する場合に比べて分類の精度が向上する。また、塊状細胞の良悪性分類を行う必要がなくなるため、塊状細胞を含めて良悪性分類を行う場合に比べて、良悪性分類処理に要する時間を短くすることができる。
　また、分類部３０は、塊状細胞であると判定された細胞に対してのみ、良悪性分類を行ってもよい。あるいは、分類部３０は、個細胞であると判定された検体細胞、及び塊状細胞であると判定された検体細胞の両方に対して、それぞれ良悪性分類を行ってもよい。なお、「良悪性分類」とは、良性か悪性かの分類に限られず、悪性である確率などを算出することであってもよい。
　分類部３０は、１以上の個細胞と１以上の塊状細胞とのいずれか、又は両方を良悪性分類する。分類部３０は、さらに、良悪性分類した結果を集計してもよい。例えば、分類部３０は、良性と判定された細胞の数と、悪性と判定された細胞の数などのデータをそれぞれ集計してもよい。分類部３０は、集計した結果を参照して、検体が良性であるか、又は悪性であるかの判定を行ってもよい。検体の判定は、例えば、良悪性分類を行った複数の細胞の集計結果を総合して行うことができる。分類部３０は、請求の範囲に記載した「分類手段」の一形態である。
　なお、図１では、取得部１０、判定部２０及び分類部３０は、物理的に１つの筐体にまとめて配置されているように記載しているが、必ずしもその必要はない。即ち、これらの各部は物理的に離間した複数の筐体に分散して配置され、これらの各部が有線又は無線で互いに情報通信可能に接続されていてもよい。また、これらの各部のうちの少なくとも一部がクラウド上に配置されていてもよい。これは以降の例示的実施形態においても同様である。
　以上のように、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１においては、検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得部１０と、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定部２０と、個細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う分類部３０と、を備える構成が採用されている。このため、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１によれば、特定の目的や手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類の精度を向上させることができるという効果が得られる。また、個細胞であると判定された細胞に対してのみ、良悪性分類を行う場合は、個細胞と塊状細胞とをまとめて良悪性分類する場合に比べて分類の精度が向上するという効果が得られる。
　（情報処理方法の流れ）
　本例示的実施形態に係る細胞分類方法Ｓ１の流れについて、図３を参照して説明する。図３は、細胞分類方法Ｓ１の流れを示すフロー図である。図３に示すように、細胞分類方法Ｓ１は、ステップＳ１１からステップＳ１３を含む。
　ステップＳ１１は、少なくとも１つのプロセッサ（例えば取得部１０）が、検体細胞を被写体として含む画像を取得するステップである。検体細胞及び画像は、細胞分類装置１の構成で説明したとおりである。
　ステップＳ１２は、少なくとも１つのプロセッサ（例えば判定部２０）が、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定するステップである。個細胞と塊状細胞、及び判定の方法については、細胞分類装置１の構成で説明したとおりである。
　ステップＳ１３は、少なくとも１つのプロセッサ（例えば分類部３０）が、個細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類すること、及び塊状の細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類すること、のうちの少なくともいずれかをするステップである。良悪性分類については、細胞分類装置１の構成で説明したとおりである。
　以上のように、本例示的実施形態に係る細胞分類方法Ｓ１においては、検体細胞を被写体として含む画像を取得すること、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定すること、個細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類すること、及び塊状の細胞であると判定された検体細胞に対して良悪性分類すること、のうちの少なくともいずれかをすること、を含む構成が採用されている。このため、本例示的実施形態に係る細胞分類方法Ｓ１によれば、特定の目的や手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類の精度を向上させることができるという効果が得られる。
　〔例示的実施形態２〕
　本発明の第２の例示的実施形態について、図面を参照して詳細に説明する。なお、例示的実施形態１にて説明した各部と同じ機能を有する各部については、同じ符号を付し、その説明を適宜省略する。
　（細胞分類装置１Ａの構成）
　図４は、例示的実施形態２に係る細胞分類装置１Ａの構成を示すブロック図である。図示するように、細胞分類装置１Ａは、取得部１０、判定部２０Ａ、分類部３０、出力部４０、及び制御部５０を備える。
　取得部１０の機能は、例示的実施形態１で説明した取得部１０の機能と同様であるが、本例示的実施形態では、取得部１０は、制御部５０のメモリ５２に予め記録された、臓器組織の画像を取得する。
　判定部２０Ａは、学習済判定モデル２１を含む。学習済判定モデル２１は、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデルであってもよい。図５は、学習済判定モデル２１を構築するために用いた教師データの一例である。図示するように、学習済判定モデル２１は、個細胞の複数の画像（教師データ）と、塊状細胞の複数の画像（教師データ）とを用いて学習されており、画像中の細胞が個細胞であるか、塊状細胞であるかを出力することができる。判定部２０Ａは、学習済判定モデル２１に画像を入力し、学習済判定モデル２１の出力を参照して画像中の細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する。学習済判定モデル２１は、一例として、ＣＮＮ（Convolution Neural Network）を用いることができる。また、ランダムフォレストやサポートベクターマシンのような非ニューラルネットワーク型のモデルを用いてもよい。
　図４に戻り、判定部２０Ａは、検体細胞のそれぞれを個細胞候補、又は塊状の細胞候補として検出した後、学習済判定モデル２１を用いて検出した検体細胞を判定してもよい。一例として、判定部２０Ａは、例示的実施形態１で説明した方法を用いて、個細胞の候補領域と塊状細胞の候補を検出してもよい。そして、判定部２０Ａは、個細胞の候補領域に対して、例えば以下の処理を行って個細胞候補を検出してもよい。即ち、判定部２０Ａは、所定の範囲、例えば直径がｎ（ｍｍ）以上、ｍ（ｍｍ）未満の円形領域内において、明度の局所最大値を探索する。この明度の局所最大値点（ピクセル）を細胞中心とする。続いて、判定部２０Ａは、ハフ（Hough）変換によって、細胞中心から所定の明度を有する領域の円形度が閾値以上のものを抽出する。判定部２０Ａは、抽出された領域を個細胞候補として検出する。以上のように、１つの検体からは、通常は複数の個細胞候補と塊状細胞候補が検出される。判定部２０Ａは、学習済判定モデル２１を用いて、以上のようにして検出された複数の個細胞候補と塊状細胞候補のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを最終的に判定する。
　分類部３０は、例示的実施形態１で説明した分類部３０と同様に、個細胞であると判定された細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状細胞であると判定された細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う。また、分類部３０は、良悪性分類した結果を出力部に送信してもよい。
　出力部４０は、分類部３０が良悪性分類した結果を外部に出力してもよい。出力された良悪性分類結果は、例えば図示しない表示装置等に表示されてもよい。
　制御部５０は、細胞分類装置１Ａの全体を統括制御する。制御部５０は、少なくとも１つのプロセッサと、メモリ５２とを備える。プロセッサ５１は、例えば、少なくとも１つのＭＰＵ（Micro Processing Unit）、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等の汎用プロセッサを用いて構成することができる。メモリ５２は、ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＲＡＭ（Random Access Memory）等の複数種類のメモリを備えていてもよい。一例として、プロセッサ５１は、メモリ５２のＲＯＭに記録された各種の制御プログラムをＲＡＭに展開して実行することにより、取得部１０、判定部２０Ａ、分類部３０、出力部４０としての機能を実現する。また、プロセッサ５１は、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）又はＰＬＤ（Programmable Logic Device）等で構成されるプロセッサを含んでいてもよい。
　（細胞分類装置１Ａの効果）
　以上のように、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１Ａにおいては、判定部２０Ａが、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した、学習済判定モデル２１を用いて細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する構成が採用されている。このため、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１Ａによれば、例示的実施形態１に係る細胞分類装置１の奏する効果に加えて、効率的に個細胞を判定することができるので、効率的に個細胞の良悪性分類を行うことができるという効果を奏する。
　また、細胞分類方法において、検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定することは、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデル２１を用いて判定することであってもよい。これにより、上述の細胞分類装置１Ａの効果と同様の効果を得ることができる。
　〔例示的実施形態３〕
　本発明の第３の例示的実施形態について、図面を参照して詳細に説明する。なお、例示的実施形態１にて説明した各部と同じ機能を有する各部については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
　（細胞分類装置１Ｂの構成）
　図６は、例示的実施形態３に係る細胞分類装置１Ｂの構成を示すブロック図である。図示するように、細胞分類装置１Ｂは、取得部１０、判定部２０、分類部３０Ａ、出力部４０及び制御部５０を備える。取得部１０、出力部４０及び制御部５０は、例示的実施形態２で説明した取得部１０、出力部４０及び制御部５０の機能と同様の機能を有するので、説明は省略する。なお、細胞分類装置１Ｂは、判定部２０に代えて、例示的実施形態２で説明した判定部２０Ａを備えていてもよい。
　本例示的実施形態３では、分類部３０Ａは、学習済分類モデル３１を備える。学習済分類モデル３１は、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルであってもよい。学習済分類モデル３１は、一例として、ＣＮＮ（Convolution Neural Network）を用いることができる。また、ランダムフォレストやサポートベクターマシンのような非ニューラルネットワーク型のモデルを用いてもよい。分類部３０Ａは、例示的実施形態１で説明した分類部３０と同様に、個細胞であると判定された細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状細胞であると判定された細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを、学習済分類モデル３１を用いて行う。つまり、分類部３０Ａは、分類したい細胞の画像を学習済分類モデル３１に入力し、その出力を参照してその細胞の良悪性分類を行う。
　学習済分類モデル３１は、個細胞の良性細胞と悪性細胞とを示す教師画像を用いて学習した学習済個細胞分類モデルであってもよい。その場合、分類部３０Ａは、判定部２０が個細胞であると判定した細胞だけを判定部２０から取得して学習済個細胞分類モデルを用いて良悪性分類を行う。図７は、個細胞の良性細胞と悪性細胞とを示す教師画像を用いて学習済個細胞分類モデルを構築する一例を示す模式図である。図７に示すように、ユーザは、個細胞分類モデルに良性の個細胞を示す画像を入力して良性の個細胞の特徴を学習させ、悪性の個細胞を示す画像を入力して悪性の個細胞の特徴を学習させる。このようにして、学習済個細胞分類モデル３１を構築することができる。
　また、学習済分類モデル３１は、上述のように学習させた学習済個細胞分類モデル３１Ａと、図８に示すように、塊状の良性細胞と悪性細胞とを示す教師画像を用いて学習した学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの２つの学習済分類モデルを含んで構成されていてもよい（図示せず）。図８に示すように、ユーザは、塊状細胞分類モデルに良性の塊状細胞を示す画像を入力して良性の塊状細胞の特徴を学習させ、悪性の塊状細胞を示す画像を入力して悪性の塊状細胞の特徴を学習させる。このようにして、学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂを構築することができる。
　学習済分類モデル３１が学習済個細胞分類モデル３１Ａと学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの２つを含んで構成されている場合であっても、分類部３０Ａは、個細胞であると判定された細胞に対してのみ、学習済個細胞分類モデル３１Ａを用いて良悪性分類を行ってもよい。また、分類部３０Ａは、塊状細胞であると判定された細胞に対してのみ、学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂを用いて良悪性分類を行ってもよい。
　分類部３０Ａは、学習済個細胞分類モデル３１Ａと学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの両方を用いて良悪性分類を行ってもよい。その場合は、分類部３０Ａは、学習済個細胞分類モデル３１Ａの出力結果と、学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの出力結果との両方を参照して、検体細胞の良悪性分類を行う。例えば、分類部３０Ａは、悪性であると分類された個細胞のデータと、悪性であると分類された塊状細胞のデータと、を参照して良悪性分類を行ってもよい。例えば、分類部３０Ａは、下記式（１）を用いて分類結果を算出してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　上式（１）において、
ｐは検体が悪性である確率、
ｗ１は学習済個細胞分類モデル３１Ａの出力の重み、
ｗ２は学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの出力の重み、
Σｐ１は個細胞に対して悪性である確率の総和、
Σｐ２は塊状細胞に対して悪性である確率の総和、
ｎは個細胞の数、
ｍは塊状細胞の数、である。
　塊状細胞であっても、検体が良性か悪性かの判断をするための情報が含まれている場合があるため、塊状細胞の良悪性分類を行うことにより、そのような情報も得ることができる。ただし、一般に、塊状細胞の良悪性判定は、個細胞の良悪性判定よりも難しい、つまり分類精度が低いことが知られている。そのため、ｗ２はｗ１よりも小さく設定してもよい。
　また、分類部３０Ａは、悪性であると分類された個細胞のデータ、悪性であると分類された塊状細胞のデータ、及び検体を良悪性分類した結果等の少なくともいずれかを出力部４０に送信してもよい。
　図９は、学習済個細胞分類モデル３１Ａと学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの両方を用いて良悪性分類を行うための入力データを生成する手順の一例を示す模式図である。
　まず、取得部１０は、図９に示すように検体細胞を被写体として含む画像９０１を取得する。次に、判定部２０は、画像９０１から染色強度画像９０２を生成する。次に、判定部２０は、染色強度画像９０２から、塊状細胞候補画像９０３と個細胞の候補領域画像９０５を生成する。さらに判定部２０は、塊状細胞候補画像９０３から塊状細胞を検出し、個細胞の候補領域画像９０５から個細胞候補を検出する。これらの手法の一例は、例示的実施形態１で説明したとおりである。次に、判定部２０は、個細胞と判断された細胞の画像から当該個細胞を含む所定のサイズに切り出した画像９０４を生成してもよい。また、判定部２０は、塊状の細胞と判断された（検出された）細胞の画像９０６から細胞を含む任意のサイズ（塊状中心から任意の範囲、又は最近接矩形など）の画像９０７を切り出して所定のサイズに規格化した画像を生成してもよい。学習済分類モデルに入力する画像は所定のサイズに統一する必要があるためである。判定部２０は、このようにして生成した画像を、分類部３０Ａに送信する。分類部３０Ａは、取得したこれらの画像を、その種類に応じて学習済個細胞分類モデル３１Ａ又は学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂに入力し、これらの出力を参照して良悪性分類を行う。
　（細胞分類装置１Ｂの効果）
　以上のように、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１Ｂにおいては、分類部３０Ａは、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを含む、という構成が採用されている。このため、本例示的実施形態に係る細胞分類装置１Ｂによれば、特に、学習済個細胞分類モデル３１Ａと学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの両方を用いて良悪性分類を行う場合は、例示的実施形態１に係る細胞分類装置１の奏する効果に加えて、塊状細胞に含まれる情報を含めて良悪性分類を行うことが可能となり、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができるという効果が得られる。
　また、細胞分類方法において、良悪性分類することは、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを用いて良悪性分類することであってもよい。特に、学習済個細胞分類モデル３１Ａと学習済塊状細胞分類モデル３１Ｂの両方を用いて良悪性分類する場合は、上述の細胞分類装置１Ｂの効果と同様の効果が得られる。
　〔ソフトウェアによる実現例〕
　細胞分類装置１，１Ａ，１Ｂの一部又は全部の機能は、集積回路（ＩＣチップ）等のハードウェアによって実現してもよいし、ソフトウェアによって実現してもよい。
　後者の場合、細胞分類装置１，１Ａ，１Ｂは、例えば、各機能を実現するソフトウェアであるプログラムの命令を実行するコンピュータによって実現される。このようなコンピュータの一例（以下、コンピュータＣと記載する）を図１０に示す。コンピュータＣは、少なくとも１つのプロセッサＣ１と、少なくとも１つのメモリＣ２と、を備えている。メモリＣ２には、コンピュータＣを細胞分類装置１，１Ａ，１Ｂとして動作させるためのプログラムＰが記録されている。コンピュータＣにおいて、プロセッサＣ１は、プログラムＰをメモリＣ２から読み取って実行することにより、細胞分類装置１，１Ａ，１Ｂの各機能が実現される。
　プロセッサＣ１としては、例えば、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＧＰＵ（Graphic Processing Unit）、ＤＳＰ（Digital Signal Processor）、ＭＰＵ（Micro Processing Unit）、ＦＰＵ（Floating point number Processing Unit）、ＰＰＵ（Physics Processing Unit）、ＴＰＵ（Tensor Processing Unit）、量子プロセッサ、マイクロコントローラ、又は、これらの組み合わせなどを用いることができる。メモリＣ２としては、例えば、フラッシュメモリ、ＨＤＤ（Hard Disk Drive）、ＳＳＤ（Solid State Drive）、又は、これらの組み合わせなどを用いることができる。
　なお、コンピュータＣは、プログラムＰを実行時に展開したり、各種データを一時的に記憶したりするためのＲＡＭ（Random Access Memory）を更に備えていてもよい。また、コンピュータＣは、他の装置との間でデータを送受信するための通信インタフェースを更に備えていてもよい。また、コンピュータＣは、キーボードやマウス、ディスプレイやプリンタなどの入出力機器を接続するための入出力インタフェースを更に備えていてもよい。
　また、プログラムＰは、コンピュータＣが読み取り可能な、一時的でない有形の記録媒体Ｍに記録することができる。このような記録媒体Ｍとしては、例えば、テープ、ディスク、カード、半導体メモリ、又はプログラマブルな論理回路などを用いることができる。コンピュータＣは、このような記録媒体Ｍを介してプログラムＰを取得することができる。また、プログラムＰは、伝送媒体を介して伝送することができる。このような伝送媒体としては、例えば、通信ネットワーク、又は放送波などを用いることができる。コンピュータＣは、このような伝送媒体を介してプログラムＰを取得することもできる。
　〔付記事項１〕
　本発明は、上述した実施形態に限定されるものでなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。例えば、上述した実施形態に開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても、本発明の技術的範囲に含まれる。
　〔付記事項２〕
　上述した実施形態の一部又は全部は、以下のようにも記載され得る。ただし、本発明は、以下の記載する態様に限定されるものではない。
　（付記１）
　検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得手段と、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定手段と、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理のうちの少なくともいずれかを行う分類手段とを備えている、ことを特徴とする細胞分類装置。
　上記の構成によれば、特定の手法に限定されることなく、検体細胞の良悪性分類を行うことができる。
　（付記２）
　前記分類手段は、個細胞であると判定された前記検体細胞に対してのみ良悪性分類を行う、付記１に記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、塊状細胞を除いて良悪性分類することにより、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記３）
　前記分類手段は、個細胞であると判定された前記検体細胞、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞の両方に対してそれぞれ良悪性分類を行う、付記１に記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、塊状細胞のように見えても、良悪性分類をすることができる個細胞が含めて良悪性分類することにより、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記４）
　前記分類手段は、悪性であると分類された前記個細胞のデータと、悪性であると分類された前記塊状の細胞のデータと、を参照して良悪性分類を行う付記３に記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、塊状細胞に含まれる情報を含めて良悪性分類を行うことが可能となり、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記５）
　前記判定手段は、前記検体細胞の大きさと円形度の少なくともいずれかを参照して個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する付記１から４のいずれか一つに記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、効果的に個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定することができる。
　（付記６）
　前記判定手段は、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデルを含む付記１から４のいずれか一つに記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、個細胞と塊状細胞とを学習済判定モデルを用いて判定することができ、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記７）
　前記判定手段は、前記検体細胞のそれぞれを個細胞候補、又は塊状の細胞候補として検出した後、前記学習した判定モデルを用いて検出した前記検体細胞を判定する付記６に記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、塊状細胞に含まれる情報を含めて良悪性分類を行うことが可能となり、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記８）
　前記分類手段は、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを含む付記１から７のいずれか一つに記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、良性細胞と悪性細胞を学習済分類モデルを用いて分類することができ、検体の良悪性分類の精度をより高くすることができる。
　（付記９）
　前記判定手段は、個細胞と判断された前記検体細胞の画像から当該個細胞を含む所定のサイズに切り出した画像、又は塊状の細胞と判断された前記検体細胞の画像から前記塊状の細胞を含む任意のサイズの画像を切り出して前記所定のサイズに規格化した画像を生成する付記８に記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、学習済分類モデルに入力可能な画像を生成することができる。
　（付記１０）
　前記分類手段が良悪性分類した結果を出力する出力手段を更に備える付記１から９のいずれか一つに記載の細胞分類装置。
　上記の構成によれば、分類結果を表示装置に出力することができる。
　（付記１１）
　少なくとも１つのプロセッサが、検体細胞を被写体として含む画像を取得すること、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定すること、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類すること、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類すること、のうちの少なくともいずれかをすること、を含む細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記１の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１２）
　前記良悪性分類することは、個細胞であると判定された前記検体細胞に対してのみ良悪性分類することである付記１１に記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記２の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１３）
　前記良悪性分類することは、個細胞であると判定された前記検体細胞、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞の両方に対してそれぞれ良悪性分類することである付記１１に記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記３の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１４）
　前記良悪性分類することは、悪性であると分類された前記個細胞のデータと、悪性であると分類された前記塊状の細胞のデータと、を参照して良悪性分類することである付記１３に記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記４の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１５）
　前記判定することは、前記検体細胞の大きさと円形度の少なくともいずれかを参照して個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定することである付記１１から１４のいずれか一つに記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記５の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１６）
　前記判定することは、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデルを用いて判定することである付記１１から１４のいずれか一つに記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記６の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１７）
　前記判定することは、前記検体細胞のそれぞれを個細胞候補、又は塊状の細胞候補として検出した後、前記学習した判定モデルを用いて検出した前記検体細胞を判定することである付記１６に記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記７の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１８）
　前記良悪性分類することは、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを用いて良悪性分類することである付記１１から１７のいずれか一つに記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記８の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記１９）
　前記判定することは、個細胞と判断された前記検体細胞の画像から当該個細胞を含む所定のサイズに切り出した画像、又は塊状の細胞と判断された前記検体細胞の画像から前記塊状の細胞を含む任意のサイズの画像を切り出して前記所定のサイズに規格化した画像を生成し、当該画像を用いて判定することである付記１８に記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記９の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記２０）
　前記良悪性分類した結果を出力することを更に含む付記１１から１９のいずれか一つに記載の細胞分類方法。
　上記の構成によれば、付記１０の効果と同様の効果を得ることができる。
　（付記２１）
　コンピュータに、検体細胞を被写体として含む画像を取得する処理と、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する処理と、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理のうちの少なくともいずれかをする処理と、を実行させる細胞分類プログラム。
　〔付記事項３〕
　上述した実施形態の一部又は全部は、更に、以下のように表現することもできる。
　少なくとも１つのプロセッサを備え、前記プロセッサは、検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得処理と、前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定処理と、個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類を行う処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類をする分類処理のうちの少なくともいずれかを行う処理と、を実行する細胞分類装置。
　なお、この細胞分類装置は、更にメモリを備えていてもよく、このメモリには、前記取得処理と、前記判定処理と、前記分類処理とを前記プロセッサに実行させるためのプログラムが記憶されていてもよい。また、このプログラムは、コンピュータ読み取り可能な一時的でない有形の記録媒体に記録されていてもよい。
　１，１Ａ，１Ｂ…細胞分類装置
　１０…取得部
　２０，２０Ａ…判定部
　２１…学習済判定モデル
　３０，３０Ａ…分類部
　３１…学習済分類モデル
　４０…出力部
　５０…制御部
　５１…プロセッサ
　５２…メモリ

 

Claims (21)

  1. 　検体細胞を被写体として含む画像を取得する取得手段と、
    　前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する判定手段と、
    　個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理のうちの少なくともいずれかを行う分類手段と
    を備える細胞分類装置。
  2. 　前記分類手段は、個細胞であると判定された前記検体細胞に対してのみ良悪性分類を行う
    請求項１に記載の細胞分類装置。
  3. 　前記分類手段は、個細胞であると判定された前記検体細胞、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞の両方に対してそれぞれ良悪性分類を行う
    請求項１に記載の細胞分類装置。
  4. 　前記分類手段は、悪性であると分類された前記個細胞のデータと、悪性であると分類された前記塊状の細胞のデータと、を参照して良悪性分類を行う
    請求項３に記載の細胞分類装置。
  5. 　前記判定手段は、前記検体細胞の大きさと円形度の少なくともいずれかを参照して個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する
    請求項１から４のいずれか一項に記載の細胞分類装置。
  6. 　前記判定手段は、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデルを含む
    請求項１から４のいずれか一項に記載の細胞分類装置。
  7. 　前記判定手段は、前記検体細胞のそれぞれを個細胞候補、又は塊状の細胞候補として検出した後、前記学習した判定モデルを用いて検出した前記検体細胞を判定する
    請求項６に記載の細胞分類装置。
  8. 　前記分類手段は、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを含む
    請求項１から７のいずれか一項に記載の細胞分類装置。
  9. 　前記判定手段は、個細胞と判断された前記検体細胞の画像から当該個細胞を含む所定のサイズに切り出した画像、又は塊状の細胞と判断された前記検体細胞の画像から前記塊状の細胞を含む任意のサイズの画像を切り出して前記所定のサイズに規格化した画像を生成する
    請求項８に記載の細胞分類装置。
  10. 　前記分類手段が良悪性分類した結果を出力する出力手段を更に備える
    請求項１から９のいずれか一項に記載の細胞分類装置。
  11. 　少なくとも１つのプロセッサが、
    　検体細胞を被写体として含む画像を取得すること、
    　前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定すること、
    　個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類すること、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類すること、のうちの少なくともいずれかをすること
    を含む細胞分類方法。
  12. 　前記良悪性分類することは、個細胞であると判定された前記検体細胞に対してのみ良悪性分類することである
    請求項１１に記載の細胞分類方法。
  13. 　前記良悪性分類することは、個細胞であると判定された前記検体細胞、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞の両方に対してそれぞれ良悪性分類することである
    請求項１１に記載の細胞分類方法。
  14. 　前記良悪性分類することは、悪性であると分類された前記個細胞のデータと、悪性であると分類された前記塊状の細胞のデータと、を参照して良悪性分類することである
    請求項１３に記載の細胞分類方法。
  15. 　前記判定することは、前記検体細胞の大きさと円形度の少なくともいずれかを参照して個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定することである
    請求項１１から１４のいずれか一項に記載の細胞分類方法。
  16. 　前記判定することは、個細胞を示す教師画像と塊状の細胞を示す教師画像とを用いて学習した判定モデルを用いて判定することである
    請求項１１から１４のいずれか一項に記載の細胞分類方法。
  17. 　前記判定することは、前記検体細胞のそれぞれを個細胞候補、又は塊状の細胞候補として検出した後、前記学習した判定モデルを用いて検出した前記検体細胞を判定することである
    請求項１６に記載の細胞分類方法。
  18. 　前記良悪性分類することは、個細胞の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像と塊状の良性細胞および悪性細胞を示す教師画像との少なくともいずれかを用いて学習した分類モデルを用いて良悪性分類することである
    請求項１１から１７のいずれか一項に記載の細胞分類方法。
  19. 　前記判定することは、個細胞と判断された前記検体細胞の画像から当該個細胞を含む所定のサイズに切り出した画像、又は塊状の細胞と判断された前記検体細胞の画像から前記塊状の細胞を含む任意のサイズの画像を切り出して前記所定のサイズに規格化した画像を生成し、当該画像を用いて判定することである
    請求項１１から１４のいずれか一項に記載の細胞分類方法。
  20. 　前記良悪性分類をした結果を出力することを更に含む
    請求項１１から１４のいずれか一項に記載の細胞分類方法。
  21. 　コンピュータに、
    　検体細胞を被写体として含む画像を取得する処理と、
    　前記検体細胞のそれぞれが個細胞であるか塊状の細胞であるかを判定する処理と、
    　個細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理、及び塊状の細胞であると判定された前記検体細胞に対して良悪性分類する処理のうちの少なくともいずれかをする処理と、
    を実行させる細胞分類プログラム。

     
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