KR20160012114A

KR20160012114A - 스펙트럼 이미지화에 의해 생물학적 시료를 분석하기 위한 방법 및 시스템

Info

Publication number: KR20160012114A
Application number: KR1020157030157A
Authority: KR
Inventors: 스탠리 에이치. 레미즈위스키; 클래이 엠. 톰슨; 맥스 다이엠; 아이세굴 유진
Original assignee: 시레카 테라노스틱스, 엘엘씨
Priority date: 2013-03-19
Filing date: 2014-03-19
Publication date: 2016-02-02
Also published as: EP2976735A2; WO2014153423A2; BR112015024134A2; MX2015013415A; IL241496A0; AU2014235921A1; EP2976735A4; HK1221051A1; JP2016514869A; CA2907405A1; IL241496B; WO2014153423A3

Abstract

의료인으로 하여금, 분석 데이터, 의료 진단, 및/또는 예후 혹은 예측 분석을 포함하는, 생물학적 샘플에 관한 정보를 획득하게 할 수 있는 방법들, 디바이스들, 그리고 시스템들이 제공된다. 이러한 방법, 디바이스들, 그리고 시스템들은 식별된 질병에 대한 발전의 등급 혹은 레벨을 제공할 수 있다. 추가적으로, 이러한 방법들, 디바이스들, 그리고 시스템들은 발생된 예측 분류유형들에 대한 신뢰 값을 발생시킬 수 있는데, 이는 예를 들어, 이러한 신뢰 값 혹은 다른 특징을 그래픽 표현(예컨대, 컬러 코드)으로 보여주기 위해 임의의 포맷으로 발생될 수 있다. 더욱이, 이러한 방법들, 디바이스들, 그리고 시스템은 새로운 종별들 및 조직 하위-유형들을 식별하고 발견하는 것을 보조할 수 있다.

Description

스펙트럼 이미지화에 의해 생물학적 시료를 분석하기 위한 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR ANALYZING BIOLOGICAL SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING}

본 출원은 미국 가특허 출원 번호 제61/803,376호(발명의 명칭: "Infrared and Raman Micro-Spectral Imaging of Human Cells and Tissue for Medical Diagnostics", 출원일: 2013년 3월 19일)에 대해 우선권을 주장하며, 본 출원은 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호(발명의 명칭: "METHOD AND SYSTEM FOR ANALYZING BIOLOGICAL SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING", 출원일: 2012년 10월 5일)의 부분계속출원(continuation in part)이다. 본 출원은, 미국 특허 출원 번호 제13/507,386호(발명의 명칭: "METHOD FOR ANALYZING BIOLOGICAL SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING", 출원일: 2012년 6월 25일), 미국 가특허 출원 번호 제61/322,642호(발명의 명칭: "A TUNABLE LASER-BASED INFRARED IMAGING SYSTEM", 출원일: 2010년 4월 9일), 미국 특허 출원 번호 제12/994,647호(발명의 명칭: "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA USEFUL FOR DETECTING CELLULAR DISORDERS", 출원일: 2011년 2월 17일)(이 출원은 특허 협력 조약(Patent Cooperation Treaty, PCT) 특허 출원 번호 PCT/US2009/045681(발명의 명칭: "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA USEFUL FOR DETECTING CELLULAR DISORDERS", 국제 출원일: 2009년 5월 29일)에 기반을 두고 있으며, 미국 특허 출원 번호 제61/056,955호(발명의 명칭: "METHOD OF RECONSTITUTING CELLULAR SPECTRA FROM SPECTRAL MAPPING DATA", 출원일: 2008년 5월 29일, 그리고 이 출원은 현재 2013년 4월 23일자로 발부된 미국 특허 번호 제8,428,320호임)에 대해 우선권을 주장함), 미국 가특허 출원 번호 제61/358,606호(발명의 명칭: "DIGITAL STAINING OF HISTOPATHOLOGICAL SPECIMENS VIA SPECTRAL HISTOPATHOLOGY", 출원일: 2010년 6월 25일), 미국 특허 출원 번호 제13/084,287호(발명의 명칭: "TUNABLE LASER-BASED INFRARED IMAGING SYSTEM AND METHOD OF USE THEREOF", 출원일: 2011년 4월 11일), 그리고 미국 특허 출원 번호 제13/067,777호(발명의 명칭: "METHOD FOR ANALYZING SPECIMENS BY SPECTRAL IMAGING", 출원일: 2011년 6월 24일)와 관련된 주된 내용을 포함한다. 앞서의 출원들 각각의 전체내용은 본 명세서에 참조로 통합된다.

본 발명의 기술분야에서 존재하는 한 가지 문제는, 생물학적 샘플(biological samples)에서의 비정상(abnormalities)의 검출을 향상시키는 것과 분석 결과를 의료인(practitioner)에게 전달하는 것을 모두 행하는 방법 및 시스템이 없는 상태로 여전히 남아 있다는 것이다.

관련 기술분야에서, 다수의 질병은 핵 및 세포의 형태 및 염색 패턴의 검사를 포함하는 고전적 세포병리학(cytopathology) 및 조직병리학(histopathology) 방법을 사용하여 진단될 수 있다. 전형적으로, 이러한 진단은 생물학적 샘플 내에서 최대 10,000개의 세포를 검사하는 것, 그리고 약 10개 내지 50개의 세포 혹은 비정상일 수 있는 조직의 작은 일부를 찾는 것을 행함으로써 일어난다. 이러한 찾는 것은 샘플 내의 세포의 시각적인 현미경 검사를 주관적으로 해석하는 것에 기반을 두고 있다.

고전적 세포학(cytology)의 예는 파파니콜로(Papanicolaou)가 일반적으로 "팹(Pap)" 테스트로 알려진 테스트에 의해 자궁 질환(cervical disease)의 발병을 모니터링하는 방법을 소개했던 때인 지난 세기 중엽까지 거슬러 올라간다. 이러한 테스트에 있어서, 세포는 스패튤라(spatula) 혹은 브러시(brush)를 사용하여 박리(exfoliate)되고, 검사를 위해 현미경 슬라이드(microscope slide) 위에 배치된다. 이러한 테스트의 본래 구현에서, 박리 브러시는 현미경 슬라이드 상에 스미어(smear)되고, 따라서 그 명칭은 "팹 스미어(Pap smear)"이다. 후속적으로, 세포는 헤마톡실린/에오진(hematoxylin/eosin, H&E)으로 염색되고 혹은 (H&E 및 수 개의 다른 대비염색(counterstains)으로 구성된) "팹 염색(Pap stain)"으로 염색되며, 저배율 현미경을 사용하여 세포학자(cytologist) 혹은 세포-병리기사(cyto-technician)에 의해 시각적으로 검사된다.

이러한 샘플들의 현미경 뷰(microscopic view)는 종종 세포 파편 및 혈액-기반 세포(적혈구(erythrocytes) 및 백혈구(leukocytes)/림프구(lymphocytes))에 의한 오염 및 세포의 응집(clumping)을 보여준다. 이에 따라, 본래의 "팹-테스트"는 허위-양성(false-positive) 진단율 및 허위-음성(false-negative) 진단율이 매우 높다. 현대의 액체-기반 방법(예컨대, 세포-원심분리 방법, 씬프렙(ThinPrep®) 또는 슈어패스(Surepath®) 방법)은, 세포 응집을 제거함과 아울러 혼란을 주는 세포 유형을 제거함으로써, 개선된 세포 샘플을 제공하고 있다.

그러나, 현미경 슬라이드 상의 박리된 세포의 샘플을 준비하는 방법이 상당히 개선되었음에도 불구하고, 전형적으로, 관련 기술분야의 진단 단계는 여전히 시각적으로 검사하는 것 그리고 세포학자의 기억 안에 있는 데이터 기반을 가지고 결과를 비교하는 것에 의존하고 있다. 따라서, 여전히 이러한 진단은 본질적으로 주관적이며, 그리고 낮은 관측자-간(inter-observer) 및 관측자-자신(intra-observer)의 재현가능성(reproducibility)과 관련되어 있다. 이러한 양상을 완화시킬 목적으로, 세포의 시각적 검사에 있어서 세포학자를 보조하기 위해 다른 관련 기술의 자동화된 시각적 광 이미지 분석 시스템이 도입되었다. 그러나, 낮은 등급의 형성이상(dysplasia)과 비정형(atypia) 간의 구별이 극히 어렵기 때문에, 이러한 관련 기술의 자동 이미지-기반 방법은 세포학자에게 주어지는 책임의 실제 부담을 실질적으로 감소시키지 못하고 있다.

고전적 조직병리학에서는, 박리된 개개의 세포가 아닌 조직 일부가 조직을 적절히 염색한 이후 현미경을 사용하여 병리학자(pathologist)에 의해 검사된다. 비정상을 검출하기 위해, 병리학자는 전체 조직 아키텍처, 세포 형태, 핵 형태, 핵-대-세포질 비율(nucleus-to-cytoplasm ratio), 염색질 분포(chromatin distribution), 분열상(mitotic figures)의 존재, 및 다른 것들에 집중한다. 이러한 기준은 형태에 기반을 두고 있기 때문에, 그 해석은 언제나 약간 주관적일 것이다. 면역-조직화학(Immuno-histochemical) 방법 및 다른 더 최근의 방법은 종종 조직 진단에 있어 병리학자의 주관적 평가를 증강시키기 위해 사용된다.

관련 기술분야에서는 생체조직검사(biopsy)로부터 입수가능한 조직 일부의 조직병리학적 진단에 스펙트럼 방법(spectral methods)이 또한 적용되고 있다. "스펙트럼 조직병리학(Spectral Histopathology, SHP)"으로서 지칭되는 이러한 접근법에 대한 데이터 획득은, 스펙트럼 세포병리학(Spectral CytoPathology)("SCP")에 대해 사용되는 스펙트럼 방법과 동일한 스펙트럼 방법을 사용하여 수행될 수 있다.

관련 기술분야의 일부 방법에서는, 간섭 패턴을 생성하기 위해 간섭계(interferometer)와 같은 장비를 사용하여 광대역 적외선(InfraRed, IR) 혹은 다른 광 출력이 샘플(예를 들어, 조직 샘플)로 전송된다. 그 다음에, 반사된 광 및/또는 투과된 광이 전형적으로 간섭 패턴으로서 검출된다. 그 다음에, 각각의 샘플 픽셀과 관련된 스펙트럼 정보를 획득하기 위해 그 검출된 패턴에 대해 고속 퓨리에 변환(Fast Fourier Transform, FFT)이 수행될 수 있다. 결과적인 정보는 픽섹 스펙트럼으로서 지칭된다.

FFT 기반의 관련 기술 프로세스의 한 가지 제한사항은 광대역 적외선 스펙트럼 방출의 사용으로 인해 각각의 통과 대역(band pass)에서 단위 시간 당 이용가능한 방사 에너지(radiative energy)의 양이 매우 낮을 수 있다는 것이다. 결과적으로, 이러한 접근법을 갖는 처리에 대해 이용가능한 데이터는 일반적으로 그 본질상 노이즈로 제한된다. 더욱이, 예를 들어, 이용가능한 에너지 레벨이 이렇게 낮은 그 수신된 데이터를 배경 노이즈로부터 구별하기 위해서는, 고감도 액체 질소 냉각 검출기와 같은 고감도 계기가 사용돼야만 한다(냉각은 배경 IR 간섭의 영향을 완화시킴). 다른 단점들 중에서도, 이러한 관련 기술분야의 시스템들은 큰 비용, 점유공간(footprint), 및 에너지 사용을 초래할 수 있다.

예를 들어, 질병 및/또는 상태의 진단, 예후, 치료 및/또는 예측을 위한 질병의 분류와 같은 그러한 목적으로 대기 상태(ambient conditions) 하에서 조직 샘플 및 다른 샘플의 이미지화를 위해서 사용하기 위해 IR 및/또는 다른 유사한 전송물을 전송하고 검출하는 디바이스, 방법 및 시스템에 대한 필요성이 본 발명의 기술분야에서 충족되지 않은 채로 남아 있다. 또한, 분석 결과를 의료인에게 제공하기 위한 시스템 및 방법에 대한 필요성이 본 발명의 기술분야에서 충족되지 않은 채로 남아 있다.

본 발명의 실시형태들은 생물학적 샘플을 진단, 예후, 예측, 및 치료 종별(class)들로 분류하기 위해 이미지화 데이터(imaging data)를 분석하고 (조직 샘플들을 포함하는) 이미지화된 샘플들을 평가하는 시스템들 및 방법들에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 실시형태들은 의료 진단을 보조하기 위해 생물학적 샘플들을 수신하고 생물학적 샘플 데이터의 분석을 제공하기 위한 시스템들 및 방법들에 관한 것이다.

본 발명의 실시형태들은 넓은 범위의 개개의 스펙트럼 증분들에 걸쳐 의료 진단을 위한 적외선 현미경 데이터의 빠른 수집을 행하도록 설계된 광-대역 조정가능 양자 캐스케이드 레이저(Quantum Cascade Laser, QCL) 혹은 광 매개변수 오실레이터(Optical Parametric Oscillator)(OPS)들과 같은, 비-간섭성(non-coherent) 및 간섭성(coherent) 소스들로부터의 IR 스펙트럼 정보를 사용하여 조직과 다른 샘플들을 이미지화하기 위한 방법들, 디바이스들, 그리고 시스템들을 포함한다. 적외선 데이터는 분석 데이터, 의료 진단, 예후, 및/또는 예측 분석을 제공하기 위해 SHP 시스템에 의해 처리될 수 있다.

이러한 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 예를 들어, 생물학적 샘플들 내의 비정상들이 관련 기술분야의 세포병리학적 혹은 조직병리학적 방법들을 사용하여 진단될 수 있기 전에, 이러한 비정상들을 검출하기 위해 사용될 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 예를 들어, 의료인으로 하여금 분석 데이터 및/또는 의료 진단을 포함하는, 생물학적 샘플에 관한 정보를 편리하게 획득할 수 있도록 하는데 사용될 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 또한, 생물학적 샘플의 진단, 예후, 치료, 하위-유형, 및/또는 예측 분류유형을 제공하기 위해 하나 이상의 머신 학습 방법들 또는 알고리즘들을 훈련시키는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 생물학적 샘플의 의료 진단, 예후, 치료, 하위-유형 및/또는 예측 분석을 수행하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 분류유형 모델들을 발생시키는데 사용될 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 발생된 예측 분류유형들에 대한 신뢰 값(confidence value)을 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 신뢰 값은 신뢰 예측 이미지(confidence prediction image) 내에 포함될 수 있다. 추가적으로, 신뢰 값은 신뢰 예측 보고서(confidence prediction report) 내에 포함될 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 또한, 암들의 새로운 종별들 및/또는 하위-유형들을 식별 및 할당하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 발생된 예측 분류유형들을 등급화하기 위해 사용될 수 있다. 등급은 예를 들어, 암의 발전 정도를 제공할 수 있다. 추가적으로, 예측 분류유형들 및 등급은 생물학적 샘플의 의료 진단 및 예후를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 예측 분류유형은 또한, 질병 상태(예를 들어, 암의 발전 정도)에 근거하여 환자를 치료 집단(therapy population)들에 관련시키기 위해 사용될 수 있다.

추가적으로, 본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 치료를 위한 분자 유전자 염기서열 분석(molecular gene sequencing analysis)을 위해 재료 채취를 지시하는데 사용될 수 있다. 본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은, 생물학적 샘플의 유전자 발현(gene expression)에 주석을 달기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 변형들과 관련된 추가적인 이점 및 신규한 특징들은, 부분적으로는 다음에 이어지는 설명에서 제시될 것이고, 부분적으로는 다음의 설명을 검토하는 경우 혹은 그 실시형태들을 실시함으로써 학습하는 경우 본 발명의 기술분야에서 숙련된 자들에게는 명백하게 될 것이다.

본 발명의 실시형태들은 본 명세서의 아래에서 제공되는 상세한 설명 및 첨부되는 도면들로부터 완전히 이해될 것이고, 이러한 도면들은 예시적으로 제공되는 것이며 오로지 예이고, 따라서 그 실시형태에 관해서 한정되는 것이 아니다.
도 1은 본 발명의 실시형태에 따른, 생물학적 샘플 내의 암들의 종별들을 식별하는 것을 보조하기 위해 신뢰 값들 및 구분 값들을 사용하여 질병 상태들을 식별하는 예를 나타내고, 본 도면은 신규한 새로운 종별들 혹은 하위-유형들이 발견될 수 있음을 보여주고 있다(즉, 크게 구분되는/신뢰도는 낮은 영역들 혹은 적게 구분되는/신뢰도는 높은 영역들).
도 2는 본 발명의 실시형태에 따른, 생물학적 샘플 내의 임의 영역을 SHP 분석한 예의 컬러 복사본으로, 여기서 두 개의 상이한 진단 영역들(청색 및 자홍색)은 인접해 있고, 진단 불확실 영역들(낮은 신뢰도 영역들)은 백색 구역들로 표시되어 있다.
도 3은 본 발명의 실시형태에 따른, 질병 혹은 상태의 진단, 예후, 및/또는 예측 분류유형을 제공하기 위해, 뿐만 아니라 신규한 새로운 종별들 혹은 하위-유형들을 식별하기 위해, 생물학적 시료로부터의 스텍트럼 데이터세트를 분석하기 위한 방법 흐름의 예를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시형태에 따른, 현미-해부(micro-dissection)를 위해서 생물학적 샘플의 영역들의 위치를 정하고 이러한 영역들을 식별하기 위해 SHP 이미지를 사용하기 위한 예시적 방법 흐름을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 본 발명의 실시형태에 따른, IR 이미지 데이터를 사전처리하기 위한 예시적 방법 흐름을 나타낸다.
도 6a는 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 진정 이미지(실제 주석(actual annotation))의 컬러 복사본이다.
도 6b는 본 발명의 실시형태에 따른, SHP 예측 이미지의 예의 컬러 복사본이다.
도 6c는 본 발명의 실시형태에 따른, 신뢰 예측 이미지의 예의 컬러 복사본이다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 신뢰 예측 이미지들의 컬러 복사본들이다.
도 7c는 본 발명의 실시형태에 따른, 임상 이미지 상의 예시적 예측 오버레이의 컬러 복사본이다.
도 8a는 본 발명의 실시형태에 따른, 병리학-기반의 주석에 근거하는 진정 이미지의 예의 컬러 복사본이다.
도 8b는 본 발명의 실시형태에 따른, 예측 이미지의 예의 컬러 복사본이다.
도 8c는 본 발명의 실시형태에 따른, 진정 양성/진정 음성 및 허위 양성/허위 양성 분석이 예측 이미지에 적용된 이후의 예시적 이미지의 컬러 복사본이다.
도 9a 및 도 9b는 본 발명의 실시형태에 따른, 선택된 관심있는 영역들(이들의 일부는 불량하게 구분됨)을 갖는 이미지들의 컬러 복사본들이다.
도 10은 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 신뢰 예측 이미지의 컬러 복사본이다.
도 11은 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 진정 이미지의 컬러 복사본이다.
도 12는 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 예측 이미지의 컬러 복사본이다.
도 13은 본 발명의 실시형태에 따른, 신뢰 예측 이미지(예를 들어, 도 10 내지 도 13)와 관련된 신뢰도 스케일의 예시적 범례의 컬러 복사본이다.
도 14a는 본 발명의 실시형태에 따른, 생물학적 샘플의 예시적 분류유형의 컬러 복사본이다.
도 14b는 본 발명의 실시형태에 따른, 양성 및 악성 종양들의 예시적 분류유형의 컬러 복사본이다.
도 14c는 본 발명의 실시형태에 따라 사용할 예시적 알고리즘 구조를 나타내며, 여기서 A, B, C 및 D는 특정 조직 상태들, 종별들 혹은 하위-유형들을 표시할 수 있다.
도 15는 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 분류유형 보고서의 컬러 복사본이다.
도 16은 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 검증 보고서를 나타낸다.
도 17은 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 현미-해부 선택 영역들의 컬러 복사본이다.
도 18a 내지 도 18d는 본 발명의 실시형태에 따른, 현미-해부 선택 영역들을 식별하고 국한시키는 예의 컬러 복사본들이다.
도 19는 본 발명의 실시형태들과 함께 사용하기 위한 컴퓨터 시스템의 다양한 특징들을 보여준다.
도 20은 본 발명의 실시형태들과 함께 사용하기 위한 예시적 컴퓨터 시스템을 보여준다.

본 발명의 실시형태들은 생물학적 샘플의 분석 데이터, 의료 진단, 예후, 치료 및/또는 예측 분석을 제공하기 위해 생물학적 샘플을 진단, 예후, 및 치료 종별들로 분류하기 위한 방법들, 시스템들, 및 디바이스들을 포함한다.

추가적으로, 본 방법들, 시스템들, 및 디바이스들은 예를 들어, 발생된 예측 분류유형들에 대한 신뢰 값을 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 신뢰 값은 질병이 생물학적 샘플 내에 혹은 생물학적 샘플의 영역들 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰 수준을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이러한 신뢰 값은 질병이 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰 수준이 90%임을 나타낼 수 있다. 또 하나의 다른 예에서, 신뢰 값은 질병이 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰 수준이 3%임을 나타낼 수 있다. 실시형태에서, 신뢰 값은 신뢰 예측 이미지 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 신뢰 예측 이미지는 생물학적 샘플에 걸쳐 혹은 생물학적 샘플의 영역 내에서 신뢰 값의 시각적 표현을 포함할 수 있다. 신뢰 이미지들은 의료 전문인이 진단을 제공하는 것을 보조하기 위해 부수적으로 사용될 수 있다. 추가적으로, 신뢰 이미지들은 현미-해부에 대해 관심있는 구역들을 다루는데 사용될 수 있다.

더욱이, 예를 들어, 이질적 질병들에 대한 질병 유형들의 중첩하는 질병 상태들 및/또는 마진(margin)들 그리고 중첩하는 질병 상태들과 관련된 신뢰 수준을 시각적으로 나타내기 위해 신뢰 이미지들 및 신뢰 값들의 보고서들이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 의료계 종사자들은, 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있는 임의의 다른 질병들과 함께, 생물학적 샘플 내에서 식별된 두드러진 질병을 식별하기 위해 예측 보고서를 사용할 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 또한, 발생된 예측 분류유형들(예를 들어, 식별된 암의 종별 및/또는 하위-종별) 내에서 식별된 암을 등급화하기 위해 사용될 수 있다. 등급은 암의 발전의 정도를 발전의 초기 단계로부터 양호하게-발전된 암에 이르기까지 제공할 수 있다. 예를 들어, 등급은 등급 1, 등급 2, 등급 3 등과 같은 수치적 등급일 수 있다. 추가적으로, 등급은 예를 들어, "높은 등급", "낮은 등급" 및 "중간 등급"과 같은 임의의 범위와 관련하여 기술될 수 있다. 질병의 등급은 병리학자에 의한 생물학적 샘플의 주관적 해석을 통해 결정될 수 있다. 그러나, 본 시스템은 생물학적 샘플에 대해 발생된 예측 분류유형들에 등급을 적용할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 생물학적 샘플의 생화학적 시그니처(biochemical signature)를 수신할 수 있고 예측 분류유형들의 등급을 결정하기 위해 생화학적 시그니처를 사용할 수 있다. 의료 전문가는, 생물학적 샘플 내에서 식별된 암들의 하나 이상의 종별들 및/또는 하위-종별들을 갖는 보고서를, 그 식별된 암들의 종별들 및/또는 하위-종별들에 대한 발전 레벨과 함께, 받을 수 있다. 따라서, 예측 분류유형들 및 등급(들)은 생물학적 샘플의 의료 진단 및/또는 예후를 제공하기 위해 본 시스템에 의해 사용될 수 있다. 추가적으로, 예측 분류유형들 및 등급(들)은 생물학적 샘플과 관련된 치료 결정들을 하기 위해 사용될 수 있다.

실시형태에서, 본 시스템은 질병의 발전 등급 혹은 레벨을 결정하는 것을 보조하기 위해 샘플의 구분 값을 결정할 수 있다. 구분 값은 질병의 발전 등급 혹은 레벨에 대한 정량적 척도일 수 있다. 낮은 구분 값은 예를 들어, 샘플 내에서 식별된 특정 질병이 발전하지 않았고, 질병이 발전의 초기 단계에 있으며, 그리고/또는 상이한 유형의 질병이 존재할 수 있음을 표시할 수 있다. 중간 구분 값은 예를 들어, 특정 질병이 생물학적 샘플 내에서 발전하고 있음을 표시할 수 있다. 반면, 높은 구분 값은 예를 들어, 생물학적 샘플 내에 존재하는 특정 질병이 더 발전된 것일 수 있음을 표시할 수 있다. 추가적으로, 낮은 구분 값은 예를 들어, 불량하게 구분되는 샘플의 영역들을 표시할 수 있고, 반면 높은 구분 값은, 양호하게 구분되는 샘플의 영역들을 표시할 수 있다.

불량하게 구분되는 영역은, 질병을 진단하기 위해 사용된 생물학적 샘플 내에서 식별된 정보(예를 들어, 형태적 특징들)가 양호하게 발전되지 않을 수 있는 진정 이미지(true image)의 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 진정 이미지는 의료 전문가에 의한 (만약 암이 있다면, 암의 종별 및/또는 하위-종별과 같은 질병의 유형이 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있음을 표시하는) 주석 달린 이미지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 불량하게 구분되는 영역은 이미지 내에서 정보가 뚜렷하지 않을 수 있는 경우 일어날 수 있다. 도 9a 및 도 9b는 불량하게 구분되는 영역들을 갖는 예시적 이미지들을 나타낸다. 크게 구분되는 영역은, 질병을 진단하기 위해 사용된 생물학적 샘플 내에서 식별된 정보가 양호하게 발전될 수 있는 진정 이미지의 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 크게 구분되는 영역은 해당 정보가 암의 임의의 종별 혹은 하위-종별인 것으로 나타나는 경우 일어날 수 있다.

본 시스템은 샘플의 진정 이미지와 관련된 주석을 분석함으로써 생물학적 샘플의 영역이 불량하게 구분되는지 아니면 크게 구분되는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 의료 전문가는 특징들이 낮은 품질, 중간 품질, 혹은 높은 품질인 이미지의 영역(들)을 식별함으로써 샘플의 진정 이미지에 주석을 달 수 있다. 본 시스템은 또한, 예측 이미지의 스펙트럼 분석을 통해 샘플의 영역이 불량하게 구분되는지 아니면 크게 구분되는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 불량 성능을 갖는 스펙트럼들의 구역을 결정할 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 높은 성능을 갖는 스펙트럼들의 구역을 결정할 수 있다.

본 방법들, 디바이스들, 및 시스템들은 도 1에서 예시되는 바와 같이, 생물학적 샘플의 정상 구역들, 생물학적 샘플 내에 존재하는 암들의 종별들 및/또는 하위-종별들을 식별하는 것 그리고/또는 암들의 새로운 종별들 혹은 하위-유형들을 생물학적 샘플에 할당하는 것을 행하기 위해 사용될 수 있다. 이제 도 1을 참조하면, 본 발명의 실시형태에 따른, 생물학적 샘플 내의 암들의 종별들을 식별하는 것을 보조하기 위해서 신뢰 값들 및 구분 값들을 사용하기 위한 예시적 그래프(100)가 나타나 있다. 그래프(100)는 1 내지 10의 구분 값들의 범위를 y-축 상에서 예시하고 있으며, 여기서 1은 불량하게 구분되는 샘플을 나타내고, 10은 양호하게 구분되는 샘플을 나타낸다. 추가적으로, 그래프(100)는 1 내지 10의 신뢰 값들의 범위를 x-축 상에서 예시하고 있으며, 여기서 1은 낮은 신뢰 값을 나타내고, 10은 높은 신뢰 값을 나타낸다.

전이 영역(transitional region)들은 질병(들)이 생물학적 샘플 내에서 발전하기 시작할 수 있는 생물학적 샘플의 영역들을 포함할 수 있다. 상이한 질병들이 초기 발전 단계들에서 유사하게 출현할 수 있다. 이처럼, 전이 영역들은 생물학적 샘플 내에서 복수의 질병들을 식별시킬 수 있다. 순수 영역(pure region)들은 질병이 크게 발전된 생물학적 샘플의 영역들을 포함할 수 있다.

이제 도 2를 참조하면, 여기에는 본 발명의 실시형태에 따른, 전이 영역의 예시적 분석이 나타나 있다. 도 2는 도 1에서 식별된 생물학적 샘플의 전이 영역의 분석에 근거하여 본 시스템에 의해 발생될 수 있는 예시적 신뢰 예측 이미지(예를 들어, 도 2의 맨 우측 상에 있는 이미지)를 나타낸다. 예를 들어, 신뢰 예측 이미지는 암의 특정 종별이 전이 영역 내에 존재할 수 있음에 대해 시스템이 얼마나 신뢰할 수 있는지를 나타낸다.

실시형태에서, 샘플이 양호하게 구분되지만 생물학적 샘플 내에서 식별된 종별 혹은 하위-종별의 유형에 대해 신뢰 수준이 낮을 수 있을 때, 생물학적 샘플 내에서 새로운 종별들이 식별될 수 있다. 추가적으로, 샘플이 불량하게 구분되지만 높은 신뢰 수준이 존재하는 경우, 생물학적 샘플 내에서 새로운 종별이 식별될 수 있다. 예를 들어, 스펙트럼 분석을 통해, 높은 신뢰 수준이 결정될 수 있다. 예를 들어, 예측 이미지로부터의 스펙트럼들에서의 신호가 순수한 경우(예를 들어, 신호가 다른 스펙트럼들과 혼합되지 않은 경우), 신뢰 수준은 높을 수 있다. 그러나, 예측 이미지로부터의 스펙트럼들에서의 신호가 혼합된 경우(예를 들어, 신호가 상이한 종별들로부터의 다른 스펙트럼들과 혼합된 경우), 신뢰 수준은 더 낮을 수 있다.

도 3과 연계되어 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 진정 이미지(예컨대, 의료 전문가에 의한 (만약, 암이 있다면, 암의 어떤 유형이 생물학적 샘플 내에 존재하는지를 표시하는) 주석 달린 이미지)와 예측 이미지(예를 들어, 암이 있다면, 암의 어떤 유형이 생물학적 샘플 내에 존재하는지를 스펙트럼 분석에 근거하여 표시하는 스펙트럼 이미지) 간의 불일치가 일어나는 경우 생물학적 샘플 내에서 새로운 종별들이 또한 식별될 수 있다.

실시형태에서, 생물학적 샘플 내에 존재하는 암의 종별 혹은 종별들을 식별하기 위해 구분 값과 함께 신뢰 값이 사용될 수 있다. 암의 새로운 종별들을 식별하는 것은 도 3과 연계되어 더 상세히 논의된다.

이제 도 3을 참조하면, 여기에는 본 발명의 실시형태에 따른, 질병 혹은 상태의 진단, 예후 및/또는 예측 분류유형을 제공하기 위해 생물학적 시료를 분석하기 위한 예시적 방법 흐름(300)이 나타나 있다. 방법(300)은 또한 본 발명의 실시형태에 따른, 암의 하위-분류유형들을 식별하기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 방법(300)은 또한, 본 발명의 실시형태에 따른, 암성 병변(cancerous lesion)에 대한 정상 조직의 구분(예를 들어, 암성 병변에 가까이 있는 정상 조직과 암성 병변으로부터 말단 위치에 있는 정상 조직의 구분)을 위해 사용될 수 있다.

본 방법은 생물학적 샘플들을 수신하는 것(302)을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 사람 혹은 동물과 같은 개별체(individual)로부터의 조직 혹은 세포 물질을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 알려진 방법들을 통해 의료인에 의해 획득될 수 있다. 샘플은 예를 들어, 다른 소스들 중에서도, 조직검사, 박리된 세포들의 샘플로부터의 세포들의 퇴적물, 혹은 미세 침 흡인조직검사(Fine Needle Aspiration, FNA)로부터의 조직의 마이크로톰 절단물(microtome section)을 포함할 수 있다. 그러나, 본 개시내용은 이러한 생물학적 샘플들로만 한정되지 않으며, 공간적으로 분해되는 적외선 분광 정보가 요구될 수 있는 임의의 샘플을 포함할 수 있다.

다양한 세포들 혹은 조직들이 본 방법을 사용하여 검사될 수 있다. 이러한 세포들은 상피 세포(epithelial cell)들을 포함하는 박리된 세포들을 포함할 수 있다. 상피 세포들은 비늘형 상피 세포들(squamous epithelial cells)(단순형(simple) 또는 계층형(stratified), 각화형(keratinized), 또는 비-각화형(non-keratinized)), 기둥형 상피 세포들(columnar epithelial cells)(단순형, 계층형, 또는 다열형(pseudostratified); 및 섬모형(ciliated) 또는 비섬모형(nonciliated)), 그리고 입방형 상피 세포들(cuboidal epithelial cells)(단순형 또는 계층형, 섬모형 또는 비섬모형)로서 분류된다. 이러한 상피 세포들은 창자(intestines), 난소(ovaries), 남성 생식 조직(male germinal tissue), 호흡기(respiratory system), 각막(cornea), 코(nose), 신장(kidney)과 같은 신체 전반에 걸쳐 다양한 기관(organ)들을 라인잉(lining)한다. 선형 상피 세포들(glandular epithelial cells)은 목(throat), 위(stomach), 혈관(blood vessels), 림프계(lymph system) 및 혀(tongue)를 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 상피 세포의 유형이다. 중피 세포들(mesothelial cells)은 체강(body cavities)을 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 상피 세포의 유형이다. 요로상피 세포들(urothelial cells)은 방광(bladder)을 라이닝하는 것으로 발견될 수 있는 상피 세포의 유형이다. 내피 세포들(endothelial cells)은 혈관을 라이닝하는 것으로 발견된다.

실시형태에서, 본 시스템은 생물학적 샘플을 수용하도록 동작가능한 수용 모듈을 가질 수 있다. 또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은 생물학적 샘플에 대응하는 데이터를 수신할 수 있다. 예를 들어, 개별체는 생물학적 샘플에 대응하는 데이터를 시스템에 제공할 수 있다.

본 방법은 또한, 생물학적 샘플의 스펙트럼 이미지를 발생키는 것(304)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 생물학적 샘플의 스펙트럼 이미지를 발생시키기 위해 생물학적 샘플의 스펙트럼 데이터를 수집할 수 있다. 스펙트럼 데이터는, 적외선 라만(Raman) 및 관련 기법들(예를 들어, 표면(surface) 혹은 팁(tip) 증진 라만(enhanced Raman)), 뿐만 아니라 비-선형 라만 기법들(예를 들어, 간섭성 안티-스토크스 라만(coherent anti-Stokes Raman) 및 자극성 펨토초 라만(stimulated femtosecond Raman) 효과, 가시성(visible), 테라헤르츠(terahertz), 및 형광 분광법(fluorescence spectroscopy))을 포함하는(하지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아닌) 방법들에 기반을 둔 임의의 적절한 데이터를 포함할 수 있다. 적외선 분광법은 감쇄된 총 반사율 퓨리에 변환 적외선 분광법(Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy, ATR-FTIR), 뿐만 아니라 다른 적외선 반사율 측정법을 포함할 수 있지만, 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 적외선 분광법은 핑거프린트 감도(fingerprint sensitivity)때문에 사용될 수 있는데, 이것은 또한 라만 분광법에 의해서 보여진다. 적외선 분광법은 더 큰 조직 일부분들과 함께 사용될 수 있고, 아울러 예컨대, 라만 분광보다 더 관리가능한 크기를 갖는 데이터세트(dataset)를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 적외선 분광 데이터는 완전 자동 데이터 획득 및 해석에 더 순응할 수 있다. 추가적으로, 적외선 분광법은 다양한 조직 구조들의 검출 및 질병의 진단을 위한 필요한 감도 및 특이성(specificity)을 갖는다.

본 발명의 실시형태에서, 스펙트럼 데이터는 조정가능한 레이저-기반 적외선 이미지화 시스템 및 방법(이것은 관련 미국 특허 출원 번호 제13/084,287호에서 설명됨)을 통해 의료인에 의해 획득될 수 있다. 데이터는 예를 들어, 적외선 조정가능 레이저를 간섭성 광 소스로서 사용함으로써 획득될 수 있다. 조정가능한 레이저로부터의 IR 전송의 파장은 관심있는 스펙트럼에 걸쳐 개별 단계들에서 변할 수 있고, 그리고/또는 스펙트럼에 걸쳐 그 투과된 그리고/또는 반사된 전송들은 검출될 수 있으며 이미지 분석에서 사용될 수 있다. 데이터는 또한, 글로바(globar), 싱크로트론(synchrotron) 또는 다른 광대역 광 소스와 같은 비-레이저 기반 광 소스를 사용하여 상업적 퓨리에 변환 적외선 분광법(FTIR) 시스템으로부터 획득될 수 있다.

본 발명의 실시형태들에 따라 이용가능한 하나의 예시적 레이저는 양자 캐스케이드 레이저(QCL)이며, 이것은 예를 들어, IR 파장 출력에서의 변동을 대략 5 내지 12 ㎛ 허용할 수 있다. 어레이 검출기(array detector)는 투과된 그리고/또는 반사된 IR 파장 이미지 정보를 검출하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 실시형태들에 따른 하나의 예시적 구현예에서, QCL의 빔(beam)은 적외선 빔과 샘플의 상호작용이 일어나는 적외선 반사 혹은 투과 슬라이드 상의 거시적 지점(microscopic spot)(대략 직경 5 내지 8 mm)을 조명하도록 광학적으로 조절된다. 반사된 혹은 투과된 적외선 빔은 적절한 이미지 광학체를 통해 적외선 어레이 검출기에 투사(project)되며, 적외선 어레이 검출기는 회절 한계치와 대략 동일한 픽셀 크기 혹은 회절 한계치보다 작은 픽셀 크기에서 전체 조명 구역(complete illuminated area)을 샘플링(sampling)한다.

조직 혹은 세포들의 복셀(voxel)들의 적외선 스펙트럼들은 샘플 복셀의 전체 화학적 혹은 생화학적 성분의 스냅샷(snapshot)을 나타낸다. 이러한 적외선 스펙트럼은 스펙트럼 이미지를 발생시키기 위해 사용되는 스펙트럼 데이터이다(304). 앞서의 설명은 어떤 스펙트럼 데이터가 어떻게 획득될 수 있는지에 관한 개요적 예로서의 역할을 하고 있으며, 이러한 데이터 획득과 관련된 예시적 단계들의 더 상세한 개시내용은 미국 특허 출원 번호 제13/084,287호에서 제공된다.

실시형태에서, 데이터가 의료인에 의해 획득된 이후, 예를 들어, 다른 데이터 중에서도, 스펙트럼 데이터 및 생물학적 샘플들이 SHP 시스템을 전송될 수 있다. 예를 들어, SHP 시스템은 전송된 데이터를 수신하도록 동작가능한 수신 모듈을 가질 수 있다. 데이터는 데이터를 전송할 수 있는 전자 디바이스(예를 들어, 컴퓨터, 모바일 전화기, 개인 휴대 정보 단말기(Personal Digital Assistant, PDA), 또는 다른 핸드-헬드 디바이스(hand-held device) 등)에 자동으로 혹은 수동으로 입력될 수 있다. 본 발명의 실시형태에서, SHP 시스템은 데이터를 분석하기 위해 적절한 알고리즘들을 갖는 원격 사이트(remote site)에 위치한 컴퓨터를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 하나의 다른 실시형태에서, SHP 시스템은 데이터가 입력된 전자 디바이스와 동일한 로컬 영역 네트워크 내에 위치한 컴퓨터를 포함할 수 있거나, 혹은 데이터가 입력된 동일 전자 디바이스 상에 있을 수 있다(예를 들어, 의료인은 데이터를 분석하는 디바이스에 데이터를 직접 입력할 수 있음). 만약 SHP 시스템이 전자 디바이스로부터 원격으로 위치하고 있다면, 데이터는 임의의 적절한 전자적 전달 방법들을 통해 SHP 시스템에 전달될 수 있는데, 예컨대, 로컬 영역 네트워크를 통해 혹은 인터넷을 통해 로컬 컴퓨터에 전달될 수 있다. 데이터를 SHP 시스템에 전달하기 위한 예시적 네트워크 배치 및 시스템은 도 19 및 도 20과 관련하여 아래에서 더 상세히 설명된다.

본 발명의 또 하나의 다른 실시형태의 경우, 의료인이 의료인 측에서 데이터를 획득하고 데이터를 원격 사이트에 있는 SHP 시스템에 전송하는 것 대신에, 샘플 자체가 SHP 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, SHP 시스템은 샘플을 수용하도록 동작가능한 수용 모듈을 가질 수 있다. 물리적 샘플이 SHP 시스템에 전달될 때, SHP 시스템을 운용하는 의료인이 대신 스펙트럼 데이터를 획득할 수 있다. 이러한 경우에, 단지 스펙트럼 데이터가 전달되는 것 대신에, 생물학적 샘플이 예를 들어, 원격 사이트에 있는 SHP 시스템에 물리적으로 전달될 수 있다. 그러나, 의료인은 또한, 적용가능한 경우, 임상 데이터(clinical data)를 제공할 수 있다.

본 방법은 또한 스펙트럼 이미지에 관한 사전처리를 수행하는 것(306)을 포함할 수 있다. 스펙트럼 데이터에 임의 형태의 사전처리를 가하는 것은 예를 들어, 관련 미국 특허 출원 번호 제13/067,777호에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 혼동을 주는 스펙트럼 특징들의 제거와 관련된 아울러 관심있는 세포 물질과 관련된 데이터를 분리해내는 것에 도움을 줄 수 있다.

이제 도 5a 및 도 5b를 참조하면, 여기에는 본 발명의 실시형태에 따른, 사전처리를 위한 예시적 방법 흐름(500)이 나타나 있다. 본 방법은 초기 IR 이미지 데이터를 로딩(loading)하는 것(502)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 시스템에 의해 수신된 그리고/또는 시스템 내에 이전에 저장된 IR 이미지 데이터를 로딩할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 수신된 IR 이미지 데이터를 흡광 단위(absorbance unit)로 변환할 수 있고, 스펙트럼 매개변수들을 계산할 수 있다.

본 방법은 또한 버려지는 데이터(binned data)를 선택하는 것(504), 그리고 데이터세트를 저장하는 것(506)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 픽셀들의 수를 감소시키기 위해 이미지 데이터를 버릴 수 있다. 픽셀들의 수를 감소시키는 것은 예를 들어, 데이터 내에서의 신호 대 노이즈(signal to noise) 혹은 다른 특징들을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 2x2 버리기 옵션(binning option)들을 사용하여 이미지 파일을 로딩할 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 데이터세트를 데이터 저장소에 저장할 수 있다.

본 방법은 임의의 오프셋(offset)을 제거하는 것(508), 그리고 선택 범위(들)에서 데이터 최소치에 대해 정정하는 것(510)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 해당 범위 내의 주파수들로부터의 데이터를 처리함으로써 스펙트럼 데이터로부터 임의의 베이스라인 오프셋(baseline offset)을 제거할 수 있다.

본 방법은 선택 범위(들)에 걸쳐 통합(integrating)을 행함으로써 그레이스케일 이미지(grayscale image)를 생성하는 것(512)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 특정 한계치들 사이에서 스펙트럼 강도들을 통합함으로써 그레이스케일 이미지 데이터세트를 생성할 수 있다. 예를 들어, 그레이스케일 이미지는, 임의의 필터들이 이미지에 적용되기 전에, 임의의 중요한 적외선 강도를 갖는 픽셀들이 보여지게 할 수 있다.

본 방법은 또한, 수증기 정정(water vapor correction)을 로딩하는 것(516)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 스펙트럼 이미지 데이터에서의 수증기 영향들에 대해서 정정을 행하기 위해 스펙트럼들에 적용할 수증기 정정 정보를 로딩할 수 있다.

본 방법은 수증기 정정을 적용하는 것(514), 그리고 데이터세트를 저장하는 것(518)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 잔류하는 물의 진동-회전 기여들(residual water vib-rotational contributions)에 대해서 정정을 행하기 위해 곱셈 신호 정정(Multiplicative Signal Correction, MSC)을 사용할 수 있다.

본 방법은 노이즈 기준(noise reference)을 제공하는 것(520), 그리고 데이터세트를 저장하는 것(522)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 이미지 데이터세트를 노이즈 및 신호 영역들로 분리할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 그레이스케일 이미지의 흑색 구역들을 노이즈 영역들에 할당할 수 있고, 회색의 음영들(shades)을 신호 영역에 할당할 수 있다. 실시형태에서, 노이즈 및 신호 영역들의 분리는 두 개의 한계 파장들 사이의 임의의 스펙트럼 특징의 통합에 근거할 수 있다. 이러한 범위에서의 통합 값이 신호 내의 최소 값을 초과하는 경우, 만약 통합된 강도가 두 개의 특정된 한계치들 사이에 있다면, 노이즈 스펙트럼들이 정의될 수 있다.

본 방법은 다변량 노이즈 감소(multivariate noise reduction)를 적용하는 것(524)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은, 감소하는 노이즈 기여들의 순서로 스펙트럼들의 고유벡터(eigenvector)들을 정렬하고 데이터세트의 신호 스펙트럼들을 고유벡터들의 합으로서 재구성하기 위해 사용될 수 있는 노이즈 스펙트럼들에 관한 주성분 분석(Principal Component Analysis, PCA)을 수행할 수 있다.

본 방법은 전 범위 신호 형상 및 파워를 검증하는 것(530)을 포함할 수 있다. 본 방법은 또한, "나쁜(bad)" 데이터(예를 들어, 최소 값과 최대 값 사이의 범위 바깥쪽에 있는 데이터)를 거부(rejecting)하는 것(532), 그리고 데이터세트를 저장하는 것(534)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 신호 형상 및 파워를 검증하기 위해 하나 이상의 품질 테스트들을 수행할 수 있다. 품질 테스트들은 피크 주파수 위치(peak frequency location), 밴드 형상(band shape), 총 신호 강도(total signal intensity), 및 밴드 면적비(band area ratio)들을 포함할 수 있지만, 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 실시형태에서, 본 시스템은 피크 주파수에 근거하여 품질 테스트를 수행할 수 있다. 또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은 특정 한계치들 사이에서 통합을 행함으로써 총 스펙트럼 통합 강도에 근거하여 품질 테스트를 수행할 수 있다. 통합된 강도는 특정 최소 값과 특정 최대 값 사이에 있도록 요구될 수 있다. 또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은 특정 한계치들 내에서 스펙트럼 통합 강도에 근거하여 품질 테스트들을 수행할 수 있다. 통합된 강도들은 특정 최소 값과 특정 최대 값 사이에 있도록 요구될 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은, 특정 한계치들 사이에서 통합을 행함으로써 아미드 I 밴드(amide Ⅰ band)와 아미드 Ⅱ 밴드 간의 피크 면적비에 근거하는 품질 테스트들을 수행할 수 있다. 예시적 구현예에서, 강도비(intensity ratio)들은 특정 최소 값과 특정 최대 값 사이에 있도록 요구될 수 있다.

본 방법은 또한, 영역의 신호 대 노이즈를 보고(reporting)하는 것(536), 그리고 신호 대 노이즈 값들을 저장하는 것(538)을 포함할 수 있다. 본 시스템은 데이터의 신호 대 노이즈를 계산하기 위해 입력들을 수신할 수 있다. 이러한 입력들은, 예를 들어, 관심있는 베이스라인 영역의 좌측 및 우측 마진들, 관심있는 신호 영역의 좌측 및 우측 마진들, 그리고 관심있는 노이즈 영역의 좌측 및 우측 마진들을 포함할 수 있다.

본 방법은 또한, 종별 분리를 위한 신호를 증진시키는 것(560), 그리고 데이터세트를 저장하는 것(562)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 예를 들어, 윈도우 폭, 순서, 및 파생을 평활화하기 위해 평활화 미분(smoothing derivative)을 적용할 수 있다. 본 시스템은 또한, 종별 분리를 위한 신호를 증진시키기 위해 정규화(normalization)를 적용할 수 있다.

본 방법은 위상 정정(phase correction)을 위해 관심있는 영역을 선택하는 것, 그리고 데이터세트를 저장하는 것(566)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 관심있는 스펙트럼 영역을 특정 값들 사이에서 확장시킬 수 있고, 위상 정정을 위해 관심있는 스펙트럼 영역을 선택할 수 있다.

본 방법은 관심있는 선택된 영역에 관해 위상 정정을 수행하는 것(568)을 포함할 수 있다. 위상 정정은 예를 들어, 유한 힐버트 변환(finite Hilbert transform)(절단된(truncated) FET) 그리고 실수 및 허수 부분들로의 분할에 의해 512 데이터 포인트 2차 미분 스펙트럼 벡터(512 data point 2nd derivative spectral vector)를 변환하는 것을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 좌표 변환을 수행할 수 있고, 그리고 새로운 스펙트럼 벡터가 생성될 수 있다. 본 시스템은 임의 범위의 값들 사이에서 가장 높은 주파수 기준 피크를 갖는 위상 정정된 실행 스펙트럼들을 정정된 스펙트럼들로서 선택할 수 있다. 위상 정정은 미국 특허 출원 번호 제13/067,777호에서 더 상세히 설명된다.

본 방법은 또한, 분류기(classifier)에 대해 관심있는 영역을 선택하는 것(574)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 관심있는 영역을 임의 범위의 값들 사이에서 확장시킬 수 있다.

본 방법은 또한 정규화를 적용하는 것(574)을 포함할 수 있다. 정규화는 벡터 정규화, 표준 정규 변량, 및 다중 영역들을 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 본 시스템은 관심있는 영역에 정규화를 적용할 수 있다.

본 방법은 군집화(clustering)(576)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 또한 군집화를 수행할 수 있다.

본 방법은 군집 이미지들(cluster images)을 생성할 수 있고(578), 그리고 데이터세트를 저장할 수 있다(580). 본 시스템은 군집 이미지들을 생성 및 저장할 수 있다.

본 방법은 군집 이미지들을 생성하기 위해 상이한 규준(metric)들을 포함할 수 있다(582). 이러한 것들은 상관(correlating)시키는 것과 거리 계산들을 포함한다. 본 방법은 검증 보고서를 발생시키는 것(589)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 군집화 규준들을 생성할 수 있고 군집 이미지를 알려진 기준들에 상관시킬 수 있다. 군집화 규준들은 k-평균 군집화(k-means clustering) 및 계층적 군집 분석(Hierarchical Cluster Analysis, HCA)을 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 추가적으로, 본 시스템은 검증 보고서를 발생시킬 수 있다. 예시적 검증 보고서가 도 16에 나타나 있다.

도 3을 참조하면, 본 방법은 또한, 주석 프로세스(annotation process)(310) 동안 임상 정보를 수신하는 것을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 의료 전문인, 환자의 전자적 의료 기록, 혹은 다른 데이터 소스(예를 들어, 임상 데이터를 포함할 수 있는 데이터 저장소)로부터 임상 정보를 수신할 수 있다. 임상 정보는 예를 들어, 다른 진단들 중에서도, 샘플 내에 존재할 것으로 예상되는 세포들의 유형, 샘플이 취해진 신체의 일부분, 그리고 존재할 것으로 예상되는 질병 혹은 상태의 유형을 포함하는, 진단 및/또는 예후와 관련될 수 있는 임의의 정보를 포함할 수 있다. 추가적으로, 임상 정보는 현재 최신 기술에 대해 용인되고 있는 실행들에 있어 임상적 "황금 표준(gold standard)"을 포함할 수 있다. 예를 들어, 임상적 "황금 표준들"은 면역-조직화학(Immuno-HistoChemical, IHC) 염색들 및 패널(panel)들, 헤마톡실린 염색들, 에오진 염색들, 그리고 파파니콜로 염색들과 같은(하지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아닌) 염색들을 생물학적 샘플들 상에서 사용하는 것을 포함할 수 있다. 추가적으로, 임상적 "황금 표준들"은 또한, 염색 패턴들을 포함하는 생물학적 샘플 내의 특징들을 측정 및 식별하기 위해 현미경을 사용하는 것을 포함할 수 있다.

본 방법은 또한, IR 이미지에 대한 주석 정보를 수신하는 것을 포함할 수 있다(308). 주석 정보는 선택된 주석 영역에 관한 임의의 적절한 임상 데이터를 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니며, 여기서 임의의 적절한 임상 데이터는 예를 들어, 진단과 관련될 수 있는 데이터이며, 여기에는 예컨대, 샘플 내에 존재할 것으로 예상되는 세포들 및/또는 조직들의 유형의 특징에 상관되는 바와 같은 생화학적 시그니처들; 샘플의 염색 등급들; 강도들; 분자 마커 상태(molecular marker status)(예를 들어, IHC 염색들의 분자 마커 상태); 샘플이 취해진 신체의 일부분; 그리고/또는 존재할 것으로 예상되는 질병 혹은 상태의 유형이 포함된다. 추가적으로, 주석 정보는 샘플의 시각적 이미지 상의 임의의 측정가능한 양상들과 관련될 수 있다. 주석 정보는 또한, 예를 들어, 주석과 관련된 다른 정보 중에서도, 타임 스탬프(time stamp)(예를 들어, 주석이 생성된 날짜 및/또는 시간), 상위 파일 주석 식별자 정보(parent file annotation identifier information)(예를 들어, 주석이 주석 세트의 일부인지 여부), 사용자 정보(예를 들어, 주석을 생성한 사용자의 이름), 군집 정보, 군집 스펙트럼 픽셀 정보, 군집 레벨 정보, 및 선택된 영역에서의 픽셀들의 수를 포함할 수 있다. 본 시스템은 의료인과 같은 사용자로부터 주석 정보를 수신할 수 있음에 유의해야 한다.

실시형태에서, 사용자는 등록된 스펙트럼 이미지의 주석 영역을 선택할 수 있고, 선택된 영역에 대한 주석 정보를 제공할 수 있다. 사용자는, 질병 및/또는 상태의 생화학적 시그니처에 대응하는 등록된 이미지의 영역을 선택하기 위해 본 시스템을 사용할 수 있다. 예를 들어, 사용자는, 스펙트럼 이미지의 픽셀들의 스펙트럼들이 전반적으로 균일한 것으로 나타나는 스펙트럼 이미지 내의 구역 둘레에 경계(boundary)를 배치할 수 있다(예를 들어, 스펙트럼 이미지의 해당 구역에서의 컬러는 대게 동일 컬러임). 경계는 질병 또는 상태의 생화학적 시그니처에 대응하는 복수의 픽셀들을 스펙트럼 이미지 내에서 식별시킬 수 있다. 또 하나의 다른 실시형태에서, 사용자는 시각적 이미지의 하나 이상의 속성들 혹은 특징들에 근거하여 주석 영역을 선택할 수 있다. 따라서, 주석 영역은 생물학적 샘플의 다양한 시각적 속성들에 대응할 뿐만 아니라 생물학적 샘플의 생화학적 상태들에 대응할 수 있다. 주석 영역들은 미국 특허 출원 번호 제13/507,386호에서 더 상세히 논의된다. 사용자는 질병 또는 상태의 생화학적 시그니처에 대응하지 않은 등록된 스펙트럼 이미지의 주석 영역을 선택할 수 있음에 또한 유의해야 한다.

또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은, 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 자동으로 혹은 다른 방식으로(예를 들어, 어떤 사용자 보조 혹은 입력 매개변수들을 통해) 그 선택된 주석 영역에 대한 주석 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 주석이 생성된 날짜 및 시간을 선택된 영역에 대한 군집 정보와 함께 제공할 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 자동으로 혹은 다른 방식으로 그 등록된 스펙트럼 이미지의 주석 영역을 선택할 수 있고, 선택된 주석 영역에 대한 임상 데이터(예를 들어, 질병 또는 상태의 진단 및/또는 예후 그리고 분류유형들과 관련될 수 있는 데이터)를 제공할 수 있다.

실시형태에서, 본 시스템은 스펙트럼 이미지의 군집 레벨들 중 일부 혹은 모두를 검토할 수 있고, 픽셀들의 스펙트럼 군집들이 상대적으로 균일한 군집 레벨(예를 들어, 미리결정된 매개변수에 대해 유사한 스펙트럼들을 갖는 픽셀들의 동종 스펙트럼 군집)을 식별할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 각각의 동종 스펙트럼 군집을 단일 컬러로서 제시할 수 있다(예를 들어, 하나의 군집에 대해서는 청색, 다른 군집에 대해서는 적색). 본 시스템은 식별된 군집 레벨을 스펙트럼 이미지의 선택된 주석 영역에 대한 군집 레벨과 비교할 수 있고, 만약 시스템이 매칭(matching)이 일어난다고 결정한다면, 시스템은 또 하나의 다른 레벨 혹은 군집 레벨이 주석 영역에 대해 선택돼서는 안 된다고 결정할 수 있다.

앞서의 설명은 예시적 주석 프로세스에 관한 개요로서의 역할을 하고 있으며, 예시적 주석의 더 상세한 개시내용은 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호에서 제공된다.

본 방법은 진정 이미지를 발생시키는 것(312)을 포함할 수 있다. 진정 이미지는 예를 들어, 주석 영역을 포함할 수 있는 생물학적 샘플의 시각적 이미지일 수 있다. 샘플의 시각적 이미지는 예를 들어, 병리학 실험실들에서 일반적으로 사용되는 유형의 표준 시각 현미경(standard visual microscope)을 사용하여 획득될 수 있다. 현미경은 해당 현미경의 시계(field of view)를 디지털방식으로 촬영하는 고해상도 디지털 카메라에 결합될 수 있다. 이러한 디지털 실시간 이미지는 샘플의 표준 현미경 뷰(standard microscopic view)에 근거할 수 있고, 조직 아키텍처, 세포 형태, 및 염색 패턴들을 표시할 수 있다. 이미지는 예를 들어, 헤마톡실린 및 에오진(H&E) 그리고/또는 다른 성분들, 면역-조직화학, 제자리-혼성화(InSitu-Hybridization, ISH) 등으로 염색될 수 있거나, 혹은 염색되지 않을 수 있다.

진정 이미지들의 예들이 도 6a, 도 8a, 및 도 11에서 예시된다. 도 6a 및 도 11은 생물학적 샘플 내에서 주석 달린 선암종(Adenocarcinoma)(ADC) 암 영역들을 갖는 이미지를 예시한다. 예를 들어, 이미지의 짙은 청색 영역은 생물학적 샘플 내의 주석 영역들(의료 전문인 혹은 다른 사용자가 생물학적 샘플 내에서 ADC를 식별했던 영역임)을 예시한다. 추가적으로, 도 8a는 생물학적 샘플 내에서 식별된 ADC의 영역들(예를 들어, 해당 이미지의 청색 영역들)을 갖는 전체 생물학적 샘플의 진정 이미지를 예시한다.

본 방법은 또한, 분류유형 모델을 생성하는 것과 분류기 알고리즘을 훈련시키는 것(314)을 포함할 수 있다. 본 시스템은 예컨대, 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호에서 더 상세한 예로 설명되고 있는 바와 같이, 질병 또는 상태의 진단, 예후 및/또는 예측 분류유형을 제공하기 위해 알고리즘들을 훈련시키는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은, 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 질병들을 진단하기 위한 하나 이상의 분류유형 모델들을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 데이터 저장소는 일 세트의 나열되는 조직 혹은 세포 종별들을 포함할 수 있다. 종별들은 예를 들어, 전문가 의견들, 그룹 결정들, 그리고/또는 개별체 및 기관 기준들로부터 도출될 수 있고 이러한 것을 반영하기 위해 나열될 수 있다. 따라서, 생물학적 샘플에 대한 진단 및/또는 예후 혹은 예측 분석을 제공하기 위해 사용되는 알고리즘들은, 기관별로 달라질 수 있는 그리고 개별체들 간에 달라질 수 있는 전문가의 실행들 및 표준들을 구현하기 위해 훈련될 수 있다.

예를 들어, 본 시스템은, 특정 질병, 상태, 특징 상태 및/또는 종별을 나타내는 생물학적 시그니처에 상관될 수 있는 특징들을 훈련시키고 테스트하기 위해서 하나 이상의 매개변수들을 갖는 쿼리(query)를 수신할 수 있다. 이러한 매개변수들은, 다른 매개변수들 중에서도, 질병 혹은 상태 유형(예를 들어, 폐암 혹은 신장암), 세포 혹은 조직 종별, 조직 유형, 질병 상태, 분류유형 레벨, 스펙트럼 종별, 및 조직 위치를 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 실시형태에서, 본 시스템은 시스템의 사용자로부터 쿼리 및 매개변수들을 수신할 수 있다. 또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은 자동으로 혹은 다른 방식으로 특정 질병 혹은 상태에 관한 집중을 위해 사용돼야만 하는 매개변수들을 결정할 수 있다. 따라서, 훈련 및 테스트 특징들은 수신된 매개변수들에 근거하여 맞춤 조정될 수 있다.

본 시스템은, 훈련 테스트 특징들에 대한 매개변수들에 대응하는, 데이터 저장소에 저장된 시각 및 스펙트럼 이미지들로부터 픽셀들을 추출할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 데이터 저장소에 저장된 주석 달린 이미지들에 액세스할 수 있는데, 그 주석 달린 이미지들에 대응하는 임의의 적절한 주석 정보 및/또는 메타-데이터(meta data)에도 함께 액세스할 수 있다. 본 시스템은 쿼리의 매개변수들을 주석 달린 이미지들의 주석 정보 및/또는 메타-데이터와 비교할 수 있다. 매개변수들과 주석 정보 및/또는 메타-데이터 간에 매칭이 일어나는 경우, 예를 들어, 본 시스템은 매개변수들과 관련된 시각 및 스펙트럼 이미지들의 픽셀들을 추출할 수 있고 데이터의 훈련 세트를 형성할 수 있다. 훈련 데이터를 위해 추출된 픽셀들은 상이한 세포 혹은 조직 종별들 및/또는 조직 유형들로부터의 픽셀들을 포함할 수 있다. 상이한 조직 유형들로부터 추출된 픽셀들은 상이한 테스트 특징들의 일부로서 저장될 수 있음에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, 동일한 조직 유형으로부터의 픽셀들은 단일 테스트 특징에 할당될 수 있고, 반면 상이한 조직 유형으로부터의 픽셀들은 상이한 테스트 특징에 할당될 수 있다. 추가적으로, 훈련 데이터는 특정 질병들 및/또는 상태들, 및/또는 예를 들어, 세포 혹은 조직 유형들(집합적으로, "종별")과 관련된 스펙트럼 데이터를 포함할 수 있다. 따라서, 본 시스템은, 질병 혹은 상태의 진단, 예후 및/또는 예측 분석을 제공하기 위해서, 훈련 특징들을 위해 제공된 매개변수들에 근거하여 질병 혹은 상태의 의미있는 표현을 제공할 수 있는 시각 및 스펙트럼 이미지들의 픽셀들을 추출할 수 있다.

검증 테스트들은 데이터의 훈련 세트에 관한 품질 테스트들 및 특징 선택 테스트들을 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 실시형태에서, 본 시스템은 방법 혹은 알고리즘의 정확도를 검증하기 위해 데이터의 테스트 세트와 연계하여 데이터의 훈련 세트에 의해 생성된 방법(예를 들어, 알고리즘)을 이용할 수 있다. 데이터의 테스트 세트는 특정 질병 혹은 상태를 포함하는 생물학적 샘플들을 포함할 수 있는데, 그 특정 질병 혹은 상태를 포함하지 않는 생물학적 샘플들도 함께 포함할 수 있다.

본 시스템은, 예를 들어, 특정 질병 혹은 상태를 포함하는 생물학적 샘플들과 특정 질병 혹은 상태를 포함하지 않는 생물학적 샘플들을 알고리즘이 정확하게 식별하는지 여부를 결정함으로써, 알고리즘의 정확도를 검증할 수 있다. 어떤 생물학적 샘플들이 해당 질병 혹은 상태를 포함하고 있는지, 그리고 어떤 생물학적 샘플들이 해당 질병 혹은 상태를 포함하고 있지 않은지를 알고리즘이 정확하게 식별할 수 있는 경우, 본 시스템은 알고리즘의 정확도가 높다고 결정할 수 있다. 그러나, 테스트 데이터로부터의 어떤 생물학적 샘플들이 해당 질병 혹은 상태를 포함하고 있는지를 알고리즘이 정확하게 식별할 수 없는 경우, 또는 알고리즘이 생물학적 샘플들을 해당 질병 혹은 상태를 포함하는 것으로 부정확하게 식별하는 경우, 본 시스템은 알고리즘의 정확도가 낮다고 결정할 수 있다. 실시형태에서, 알고리즘의 결과들은 알고리즘이 생물학적 샘플들을 정확하게 식별하는지 여부의 확률을 표시할 수 있는 지표 값(index value)에 대비되어 비교될 수 있다. 임계 레벨 위의 지표 값들은 알고리즘이 생물학적 샘플들을 정확하게 식별했을 확률이 높음을 표시할 수 있고, 반면 임계 레벨 아래의 지표 값들은 알고리즘이 생물학적 샘플들을 정확하게 식별할 확률이 낮음을 표시할 수 있다.

예를 들어, 본 시스템이 알고리즘의 정확도가 낮다고 결정하는 경우, 시스템은 데이터의 테스트 세트를 개선(refine)할 수 있다. 본 시스템은 예를 들어, 알고리즘의 통계적으로 관련된 성능의 가능성을 증가시키기 위해서, 픽셀들의 수를 증가시킬 수 있고 그리고/또는 감소시킬 수 있다. 데이터의 훈련 세트를 위해 요구된 픽셀들의 수는 예를 들어, 알고리즘이 진단하려고 하는 질병 혹은 상태의 유형, 그리고/또는 선택된 세포 혹은 조직 종별에 근거하여 변할 수 있음에 유의해야 한다.

알고리즘이 높은 신뢰도를 갖는다고 본 시스템이 결정하는 경우, 본 시스템은 테스트 특징들에 근거하여, 특정 질병에 대한 진단, 예후 및/또는 예측 분석을 제공하기 위해 하나 이상의 훈련된 알고리즘들을 발생시킬 수 있다. 수신된 매개변수들에 근거하여 질병에 대한 이러한 진단, 예후 및/또는 예측 분석을 제공하기 위해 복수의 알고리즘들이 발생될 수 있음에 유의해야 한다. 예를 들어, 폐암을 진단하기 위해 복수의 알고리즘들이 훈련될 수 있는데, 여기서 각각의 알고리즘은 질병 혹은 특징 상태 및 질병의 종별을 나타내는 생화학적 시그니처에 결합 및 상관될 수 있는 상이한 매개변수들에 근거하여, 폐암의 특정 유형을 진단하기 위해 훈련된다.

예를 들어, 본 시스템은 하나 이상의 훈련된 알고리즘들을 데이터 저장소에 저장할 수 있고, 여기서 데이터 저장소는 또한 주석 달린 스펙트럼 및 시각 이미지들, 주석 달린 정보 및/또는 메타-데이터를 포함한다.

본 시스템은 또한, 미국 특허 출원 번호 제13/645,970호에서 더 상세한 예들로서 설명되는 바와 같이, 질병들을 진단하기 위한 하나 이상의 분류유형 모델들을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 암을 진단하기 위한 하나의 모델을 형성하기 위해서, 암의 상이한 형태들(예를 들어, 폐암, 유방암, 신장암)을 진단하기 위한 다양한 알고리즘들을 결합시킬 수 있다. 분류유형 모델들은 또한 하위-모델들을 포함할 수 있음에 유의해야 한다. 따라서, 암을 진단하기 위한 분류유형 모델은 암의 다양한 형태들(예를 들어, 폐암, 유방암, 신장암)을 진단하기 위한 하위-모델들을 가질 수 있다. 더욱이, 하위-모델들도 하위-모델들을 더 포함할 수 있다. 예로서, 폐암을 진단하기 위한 모델은 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있는 폐암의 유형을 식별하기 위한 복수의 하위-모델들을 가질 수 있다.

실시형태에서, 본 시스템은 양성(Benign) 소 세포 폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC), 선암(ADC), 비늘형 상피암(Squamous Carcinoma)(SQCC) 및 거대 세포 폐암(Large Cell Lung Cancer, LCLC)과 같은 주요 암 유형들 및 양성을 식별함으로써 폐암의 하위-유형화를 수행할 수 있다. 본 시스템은 또한, 식별된 암의 주요 유형들의 하위-유형들, 그리고 하위-유형들의 하위-유형들을 식별할 수 있다. 하위-유형들은, 레피딕(Lepidic), 포상(Acinar), 유두형(Papillary), 미세유두형(Micropapillary), 고형(Solid)을 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 실시형태에서, 본 시스템은 식별된 하위유형들 및 유형들을 사용하여 질병들을 진단하기 위한 하나 이상의 분류유형 모델들을 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 분류유형 모델들 내에서 하위유형들 및 유형들을 암의 종별들로서 분류할 수 있다. 암의 종별들은 생물학적 샘플의 진단시 사용될 수 있다. 추가적으로, 암의 종별들은 치료 집단들과 관련될 수 있다. 치료 집단들은 예를 들어, 질병 상태에 대한 적절한 치료들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 종별들은 질병 상태에 대한 특정 치료에 반응하는 환자 집단과 관련될 수 있다. 이처럼, 본 시스템은, (예를 들어, 동반 진단 양상(companion diagnostic modality)으로서 그리고 문헌 데이터 마이닝(literature data mining)과 연계하여) 적절한 치료들에 대한 추천들을 제공하여 종별 혹은 하위-종별 내에서 식별된 질병을 치료하기 위해 분류유형 모델들을 사용할 수 있다.

추가적으로, 본 시스템은 정상 조직(예를 들어, 관련 질병을 갖고 있지 않을 것으로 추정되는 조직)으로부터 질병 유형들 및 하위-유형들을 구별할 수 있다. 본 시스템은 예를 들어, 생물학적 샘플의 이질성(heterogeneity)을 구별하기 위해 이러한 종별들을 사용할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 예를 들어, 도 14a에서 예시되는 바와 같이, 암성 병변에 가까이 있는 정상 조직과 암성 병변으로부터 말단 위치에 있는 정상 조직을 구분할 수 있다. 도 14a는 예시적 암 조직(CAncerous tissue, CA)을 나타내며, 아울러 이러한 암 조직(CA)이 암 조직에 가까이 있는 근부 정상(Proximal Normal, PN) 조직을 갖는 것을 예시한다. 도 14a는 또한, 암 조직으로부터 말단 위치에 있는 원부 정상(Distal Normal, DN) 조직과, 그리고 암성 병변의 바깥쪽에 위치한 양성 정상(Benign Normal, BN) 조직을 예시한다. 실시형태에서, 본 시스템은 근부 정상 조직, 원부 정상 조직, 및 양성 정상 조직을 분석할 수 있다. 종양 내의 정상 조직은 양성 병변들과는 다른 시그니처를 가질 수 있다. 추가적으로, 근부 정상 조직은 원부 정상 조직과는 다른 시그니처를 가질 수 있다. 예를 들어, 근부 정상 조직의 시그니처는 근부 정상 조직 내에서의 출현하는 암을 표시할 수 있고, 반면 원부 정상 조직의 시그니처는 원부 정상 조직 내에서의 다른 질병 상태를 표시할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 예를 들어, 질병의 관련 강도, 질병의 성장, 및 질병의 패턴들을 측정하기 위해 암 조직에 대한 해당 조직의 근접성(proximity)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 기질(stroma), 결합 조직(connective tissue), 혈관 벽과 같은 적절한 세포 및 조직 형태 기술자(cell and tissue morphologic descriptor)를 분석할 수 있다.

본 시스템이 암의 다양한 유형들 및 하위-유형들을 식별하는 경우, 본 시스템은 또한 해당 유형들 및 하위-유형들의 변종(variant)들을 식별할 수 있다. 변종들은 점액성 선암(mucinous adenocarcinoma), 콜로이드(colloidal), 태아상태(fetal)(낮은 등급 및 높은 등급), 그리고 장(enteric)과 같은 암 유형들 및 조직학적 하위유형들 중 임의의 것과 함께 일어날 수 있는 조절자(modifier)들을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 분류유형 모델들 내에서 이러한 변종들을 종별들로서 분류할 수 있다.

도 14b는 본 발명의 실시형태에 따른, 양성 및 악성 종양들의 예시적 분류유형을 나타낸다. 도 14b는 폐암 종양 정상 유형들(적색) 대(versus) 과오종(Hamartoma), 유육종증(Sarcoidosis)(육아종(granuloma)) 및 기질화 폐렴(Organizing Pneumonia) 유형들(청색) 군집 분리의 폐(Lung)/폐(Pulmonary) 양성 병변들의 예시적 하위-분류유형을 나타낸다. 도면번호 1402는 SHP에 의해 분리된 양성(Benign)의 예시적 하위-분류유형을 나타낸다. 도면번호 1404는 괴사(necrosis), 각질 진주(keratin pearl) 및 레피딕(lepidic)의 예시적 하위-분류유형을 나타낸다. 도면번호 1406은 SHP에 자동으로 분류된 예시적 비늘형암(Squamous) 등급들을 나타낸다. 도면번호 1408은 선암종(adenocarcinoma)의 예시적 하위-분류유형을 나타낸다.

본 시스템은 분류유형 모델 내에서 해당 방법들(예를 들어, 알고리즘들)을 적용하기 위한 순서를 결정하는 규칙 세트를 확립할 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 알고리즘들이 언제 사용될 수 있는지에 관한 제약(constraint)들을 가하는 규칙 세트를 확립할 수 있다. 이러한 규칙 세트는 예를 들어, 질병들 그리고/또는 모델들을 형성하기 위해 함께 결합되는 알고리즘들의 수에 근거하여 변할 수 있음에 유의해야 한다. 본 시스템이 모델들에 대한 규칙 세트를 확립하는 경우, 본 시스템은 특정 질병을 진단하기 위한 하나 이상의 모델들을 발생시킬 수 있다. 앞서의 방법에 추가하여, 다양한 다른 방법들이 특정 질병 혹은 상태에 대한 분류유형 모델을 생성하기 위해 사용될 수 있음에 유의해야 한다.

분류유형 모델 내에서 알고리즘들을 적용하기 위한 하나의 예시적 규칙 세트는 계층적 군집 분석(HCA) 혹은 다른 군집화/세그먼트화(segmentation) 방법들을 사용하여 결정되는 변동 저감 순서(variation reduction order)를 포함할 수 있다. HCA의 예는 미국 특허 출원 번호 제13/067,777호에서 상세히 설명된다. 이러한 '777호 출원에서 설명되는 바와 같이, HCA는 다양한 유사점들로 인해 함께 그룹화되는 세포 및 조직 종별들을 식별한다. HCA에 근거하여, 반복들의 가장 효과적인 순서 혹은 변동 저감 순서가 결정될 수 있다. 즉, 반복 계층/변동 저감 순서는 HCA에 의해 제공되는, 데이터 내의 가장 큰 변동에 대한 최소치에 근거하여 확립될 수 있다. HCA를 사용함으로써, 데이터 내의 유사점 혹은 불일치(variance)에 근거하여, 예를 들어, 불일치를 제거함과 아울러 식별의 정확도를 향상시키기 위해서, 조직 혹은 세포의 어떤 유형이 표지(label)돼야만 하고 후속 데이터 서브세트(data subset) 내에 포함되지 않아야 하는지가 결정될 수 있다.

도 14c는 본 발명의 실시형태에 따른, 폐암의 분류유형을 결정하기 위한 예시적 규칙 세트를 나타내며, 여기서 A, B, C 및 D는 특정 조직 상태들, 종별들 혹은 하위-유형들을 표시할 수 있다. 운용 중에, 의료인 혹은 다른 사용자가 임의의 샘플이 그 나열된 조직 혹은 세포 종별들 중 하나를 포함하고 있는지 여부를 알고자 할 때, 앞서 설명된 방법이 적용될 수 있다. 즉, 반복적 프로세스가, 예시된 바와 같이, 원하는 결과에 도달할 때까지 되풀이될 수 있다. 예를 들어, 의료인은 암 세포들에 대해 혹은 특정 유형의 암에 대해 전반적으로 샘플을 테스트할 것을 선택할 수 있다. 테스트되는 상태들은 임상 데이터(예를 들어, 어떤 상태가 가장 존재할 가능성이 큰지)에 근거하는 것일 수 있거나, 혹은 다양한 상태들에 대비되어 행해지는 "맹검(blindly)" 테스트에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에서 개시되는 방법은 진단의 정확도를 증가시키며, 특히 어떤 상태들이 존재할 것으로 예상되는지에 관한 정보가 얼마 없거나 아예 없는 경우에도 정확도를 증가시킨다. 더욱이, 본 명세서에서 개시되는 방법은 질병 혹은 상태의 진단 및/또는 예측 분류유형들을 위해 사용될 수 있다.

본 방법은 또한 예측 이미지들을 발생시키는 것(316)을 포함할 수 있다. 본 시스템은 하나 이상의 분류유형 모델들 그리고/또는 이러한 분류유형 모델들을 사용하여 훈련된 하나 이상의 분류기 알고리즘들을 진정 이미지에 적용할 수 있고, 예측 이미지를 발생시킬 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 하나 이상의 분류유형 모델들 및/또는 분류기 알고리즘들을 생물학적 샘플에 적용할 수 있다. 예시적 예측 이미지들이 도 6b 및 도 12에 나타나 있다. 예를 들어, 도 6b는 생물학적 샘플의 자홍색 영역들 내에서는 비늘형(SqCC) 암이 예측되고 청색 영역들 내에서는 ADC 암이 예측되는 예를 나타낸다. 이처럼, 도 6b에서 예시되는 생물학적 샘플은 ADC 및 SqCC를 모두 포함하는 것으로 예측될 수 있다.

도 12는 또 하나의 다른 예시적 예측 이미지를 나타낸다. 예를 들어, 도 12는 이미지 내에서 조직의 5개의 종별들이 예측되는 전체 샘플의 이미지를 예시한다. 예를 들어, 이러한 이미지는 청색 영역들 내의 SqCC, 자홍색 영역들 내의 ADC, 녹색 영역들 내의 괴사(Necrosis), 황색 영역들 SCLC, 그리고 적색 영역들 내의 정상 조직을 예시한다.

본 방법은 신뢰 예측 이미지(confidence prediction image)들을 발생시키는 것(326)을 포함할 수 있다. 신뢰 예측 이미지들은 암의 특정 종별 혹은 하위-종별이 예측 이미지 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰 수준을 나타내는 신뢰 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, 더 높은 신뢰 값은 예측 이미지 내에 하나 이상의 질병들이 존재함을 표시할 수 있다. 더 높은 신뢰 값은 또한 특정 질병이 더 발전됨을 표시할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 예측 이미지로부터의 스펙트럼들을 분석할 수 있고, 스펙트럼 신호가 암의 종별의 중심에 근접한 경우, 신뢰 수준은 높을 수 있다. 추가적으로, 예측 이미지로부터의 스펙트럼들에서의 신호가 순수한 경우(예를 들어, 신호가 다른 스펙트럼들과 혼합되지 않은 경우), 신뢰 수준은 높을 수 있다.

실시형태에서, 더 낮은 신뢰 값은, 예를 들어, 예측 이미지 내에 하나 이상의 질병들이 존재할 수 있음을 표시할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 스펙트럼 신호를 분석할 수 있고, 신호가 암의 종별의 중심에 얼마나 근접하고 있을 수 있는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 암의 종별 내에 존재할 수는 있지만 해당 종별의 중심으로부터 멀리 떨어져 있는 신호들(예를 들어, 종별에 대한 스펙트럼들의 경계 혹은 가장자리 상에 있을 수 있는 신호들)은 암의 또 하나의 다른 종별과 중첩(overlap)될 수 있다. 이처럼, 암의 특정 종별이 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰 수준은 낮을 수 있다. 추가적으로, 종별의 중심으로부터 멀리 떨어져 있는 신호들은 샘플이 암의 새로운 종별, 암의 상이한 유형, 혹은 암의 상이한 하위-유형을 포함한다고 표시할 수 있다. 더 낮은 신뢰 값은 또한, 질병이 발전되지 않았음 그리고/또는 상이한 유형의 질병일 수 있음을 표시할 수 있다.

실시형태에서, 신뢰 값은 예를 들어, 1 내지 10의 범위 내에 있는 숫자일 수 있으며, 여기서 1은 낮은 신뢰도 내지는 신뢰도 없음이고, 10은 높은 신뢰도이다. 또 하나의 다른 예에서, 신뢰 값은 0과 1 사이의 숫자일 수 있으며, 여기서 0은 신뢰도 없음이고, 1은 높은 신뢰도이다. 실시형태에서, 본 시스템은 신뢰 값을 계산하기 위해 하나 이상의 예측 계산들을 사용할 수 있다. 예측 계산들은 플랫 분리 평면(Platt Separation Plane), 랜덤 포레스트(Random Forest), 베이지안 선험적 추정(Baysian A-Priori Estimates), 인공 신경 회로망(Artificial Neural Networks) 및 LDA를 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 신뢰 값을 계산하기 위해 다양한 예측 계산들이 사용될 수 있음에 유의해야 한다.

실시형태에서, 본 시스템은 예측 이미지 내에서 나타나는 각각의 종별 혹은 하위-종별에 대한 신뢰 값을 오버레이(overlay)시킬 수 있고, 신뢰 값을 나타내는 신뢰 예측 이미지를 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 신뢰 값은 이원 방식(binary manner)으로 나타내어질 수 있는데, 예를 들어, 낮은 신뢰 값을 나타내기 위해 백색 점(white dot)이 이미지에 부가될 수 있고, 높은 신뢰 값을 갖는 이미지에 대해서는 어떠한 추가 정보도 부가되지 않을 수 있다.

또 하나의 다른 예는 신뢰 값을 나타내기 위해 컬러 스케일(color scale)을 포함할 수 있다. 임의 컬러의 더 밝은 음영 혹은 백색은 낮은 신뢰 값을 나타낼 수 있고, 반면 무음영 단색은 높은 신뢰 값을 나타낼 수 있다. 예시적 신뢰 예측 이미지들이 도 7a 내지 도 7c 및 도 10에 나타나 있다. 도 7a, 도 7b 및 도 10에서 예시되는 바와 같이, 이미지 내의 백색 점들은 암의 특정 종별 혹은 하위-종별이 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있음에 대한 낮은 신뢰도를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 스펙트럼들이 생물학적 샘플의 해당 영역에 대해 비정상을 표시할 수 있지만, 시스템은 그 비정상을 식별함에 있어 낮은 신뢰도를 가질 수 있다. 도 7b는 생물학적 샘플의 임의 영역 내에서 높은 집중도로 백색 픽셀들이 그룹화된 구역을 예시한다. 백색 픽셀들의 영역은 생물학적 샘플 내에서 암의 새로운 종별 혹은 하위-종별이 존재할 수 있는 구역을 나타낼 수 있다. 도 7a, 도 7b, 도 7d, 및 도 10에서 컬러를 갖는 영역들은, 특정 종별 혹은 하위-종별이 생물학적 샘플 내에 존재함에 대해 높은 신뢰도를 나타낼 수 있다.

추가적으로, 도 7c는 임상 이미지 상에 오버레이된 예시적 신뢰 이미지를 나타낸다. 예를 들어, 본 시스템은 임상 이미지 상에 신뢰 이미지를 오버레이시킬 수 있고, 이에 따라 개별체는 임상 이미지와 동시에 신뢰 이미지를 볼 수 있게 된다. 예를 들어, 본 시스템은 예를 들어, 현미경의 시계(예를 들어, 병리학자 현미경에서의 시계), 컴퓨팅 디바이스의 디스플레이, 및/또는 문서 혹은 보고서 상에 제시되도록 신뢰 이미지들을 전송할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 신뢰 예측 이미지의 가상 이미지를 현미경의 시계로 투사시킬 수 있고, 이에 따라 개별체는 생물학적 샘플과 동시에 신뢰 예측 이미지를 볼 수 있게 된다. 본 시스템은 현미경 내에서 볼 수 있는 생물학적 샘플의 이미지 위에 신뢰 예측 이미지의 가상 이미지를 오버레이시킬 수 있고, 이에 따라 개별체는 생물학적 샘플의 이미지를 보면서 해당 시계의 전경(foreground) 내의 신뢰 예측 이미지로부터 생물학적 샘플의 생화학적 분석을 수신할 수 있게 된다. 신뢰 예측 이미지는 개별체가 더 분석하기를 원할 수 있는 생물학적 샘플의 구역들을 강조(highlight)할 수 있다. 예를 들어, 개별체는 신뢰 예측 이미지들 내에서 식별된 관심있는 영역에 근거하여 생물학적 샘플의 상이한 영역들을 보기 위해 확대축소(zoom)를 행할 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은 개별체가 신뢰 예측 이미지를 턴온(turn on)/턴오프(turn off)시키도록 할 수 있다. 임상 이미지 위에 신뢰 예측을 오버레이시킴으로써, 본 시스템은 개별체로 하여금 생물학적 샘플을 볼 때 생물학적 샘플 내의 예측 분류유형들을 식별하기 위한 생화학적 분석의 능력을 조정(leverage)하도록 할 수 있다.

이제 도 13을 참조하면, 여기에는 본 발명의 실시형태에 따른, 신뢰 예측 이미지들을 볼 때 사용할 신뢰 스케일을 갖는 예시적 예측 범례(prediction legend)가 나타나 있다. 예측 범례는 컬러별로 암의 다양한 종별들을 나타낼 수 있으며 해당 컬러에 신뢰 수준을 적용할 수 있다. 예를 들어, 낮은 신뢰 수준은 밝은 음영의 컬러 혹은 백색일 수 있으며, 반면 높은 신뢰 수준은 더 짙은 음영의 컬러일 수 있다.

예측 범례는 신뢰 예측 이미지에서 나타날 수 있는 암의 다양한 종별들을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 예측 범례는 예를 들어, ADC, SqCC, 괴사, SCLC, 및 정상 조직을 포함할 수 있다. 추가적으로, 예측 범례는 예측 범례에서 나타내어지는 암의 각각의 종별에 컬러 값을 할당할 수 있다. 예를 들어, SqCC에는 청색이 할당될 수 있고, ADC에는 자홍색이 할당될 수 있고, 괴사에는 녹색이 할당될 수 있고, SCLC에는 황색이 할당될 수 있고, 그리고 정상 조직에는 적색이 할당될 수 있다. 임의 개수의 암들의 종별 및/또는 질병들의 상이한 유형들이 예측 범례 내에 포함될 수 있다. 추가적으로, 암들의 다양한 종별들은 다양한 방식으로 서로 구분될 수 있다(컬러는 하나의 예임).

예측 범례는 또한 예측에 대한 신뢰 수준을 나타내는 신뢰 스케일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 신뢰 스케일은 0 내지 1의 범위를 가질 수 있고, 여기서 0은 약간의 신뢰도 내지는 신뢰도 없음을 나타내고, 1은 높은 신뢰도를 나타낸다. 추가적으로, 예측 범례는 신뢰 수준에 근거하여 암의 종별의 컬러를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 백색 혹은 밝은 컬러는 낮은 신뢰 수준을 나타낼 수 있고, 더 짙거나 혹은 더 진한 컬러는 높은 신뢰 수준을 나타낼 수 있다. 이에 따라, 밝은 청색 컬러는 생물학적 샘플이 ADC 암을 포함할 수 있음에 대해 낮은 신뢰도를 나타낼 수 있다. 반면 짙은 녹색 컬러는 생물학적 샘플이 괴사 암을 포함할 수 있음에 대해 높은 신뢰도를 표시할 수 있다.

도 3을 참조하면, 본 방법은 또한, 신뢰 값들을 갖는 예측 보고서를 발생시키는 것(328)을 포함할 수 있다. 예측 보고서는, 생물학적 샘플 내에서 식별된 암의 종별들 혹은 하위-종별들을 식별시킬 수 있고, 암의 특정 종별 혹은 하위-종별이 예측 이미지 내에 존재할 수 있음에 대한 신뢰의 수준을 나타내는 신뢰 수준을 제공할 수 있다. 예측 보고서는 예를 들어, 도 6a 내지 도 6c, 도 7a 내지 도 7d, 도 10, 도 11 및 도 12에서 예시되는 바와 같이, 진정 이미지들, 예측 이미지들 및 신뢰 이미지들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 12는 생물학적 샘플 내에서 식별된 암의 5개의 종별들을 나타내는 예시적 예측 이미지를 나타낸다. 도 10은 생물학적 샘플 내에서 식별된 암의 5개의 종별들의 신뢰 수준을 나타내는 예시적 신뢰 이미지를 나타낸다.

추가적으로, 예측 보고서는 예를 들어, 도 15 및 도 16에서 예시되는 바와 같이, 생물학적 샘플들 내에서 식별된 질병들, 그리고 신뢰 수준을 나타내는 챠트들 및/또는 그래프들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 15는 생물학적 샘플 내에서 발견된 조직의 유형들, 식별된 지배적 질병 종별, 질병이 식별된 조직의 구역들, 그리고 분석을 위한 신뢰 수준을 기술하고 있는 예시적 예측 보고서를 나타낸다. 추가적으로, 도 15는 예측 결과들을 예시할 수 있는 예시적 막대 그래프를 나타낸다. 도 16은 본 발명의 실시형태에 따른, 예시적 검증 보고서를 나타낸다.

이처럼, 개별체는 생물학적 샘플 내에서 식별된 암의 종별들, 그리고 암의 종별과 관련된 신뢰 수준을 용이하게 검토하기 위해서 예측 보고서를 검토할 수 있다. 더욱이, 이질적 질병들에 대한 질병 유형들의 중첩하는 질병 상태들 및/또는 마진들 그리고 중첩하는 질병 상태들과 관련된 신뢰 수준을 시각적으로 나타내기 위해 신뢰 이미지들 및 신뢰 값들의 보고서들이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 의료계 종사자들은, 예를 들어, 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있는 임의의 다른 질병들과 함께, 생물학적 샘플 내에서 식별된 두드러진 질병을 식별하기 위해 예측 보고서를 사용할 수 있다.

본 방법은 또한, 진정 이미지와 예측 이미지 간의 차이 분석을 수행하는 것(318)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 생물학적 샘플의 진정 이미지를 동일한 생물학적 샘플의 예측 이미지와 비교할 수 있고, 진정 이미지와 예측 이미지 간에 존재할 수 있는 임의의 차이들을 결정할 수 있다. 차이 분석은, 진정 이미지와 예측 이미지에서의 텍스처(texture)들을 비교하는 것, 진정 이미지와 예측 이미지를 비교하는 것, 스펙트럼 변동들을 비교하는 것(예를 들어, 스펙트럼들이 얼마만큼 변경되고 있는지, 광범위한 변동), 공간적 구역 차이(spatial locality difference)들을 식별하는 것(예를 들어, 차이를 갖는 구역들은 임의의 구역 내에서 동일 컬러의 더 큰 영역을 만들기 위해 함께 군집화될 수 있음, 차이를 갖는 구역들은 다른 컬러로 퍼질 수 있음), IHC 마커들(예를 들어, + 혹은 -)의 식별, 분자 마커들(예를 들어, + 혹은 -)의 식별, 조직병리학적 식별 그리고 임의의 다른 적절한 메타 데이터 혹은 임상 데이터(예를 들어, 환자 정보)의 식별을 포함할 수 있지만 이러한 것으로만 한정되는 것은 아니다. 실시형태에서, 본 시스템은, 차이에 대한 설명 없이, 진정 이미지와는 다른 예측 이미지의 영역들을 식별하기 위해 예측 이미지에 앞서 언급된 차이 분석들 중 하나 이상의 것을 적용할 수 있다. 예측 이미지에 더 많은 차이 분석을 적용함으로써, 그 식별되는 차이들이 암의 새로운 종별이 될 수 있는 확률은 더 커진다.

예를 들어, 본 시스템은 도 6a에서 예시되는 진정 이미지를 도 6b에서 예시되는 예측 이미지와 비교할 수 있고, 임의의 차이들이 나타나는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 도 6a에서의 진정 이미지는 생물학적 샘플을 비늘형 암을 포함하는 것으로서 나타낸다(예를 들어, 생물학적 샘플의 컬러가 청색임). 예측 이미지는 생물학적 샘플을 비늘형 암(청색 컬러 샘플)과 선암(자홍색 컬러 샘플)을 모두 포함하는 것으로서 나타낸다. 본 시스템은 도 6b에서의 예측 이미지의 자홍색 영역들이 진정 이미지 내의 동일한 영역들과는 다르다고 결정할 수 있다.

본 방법은 관심있는 픽셀들의 영역을 새로운 종별에 할당하는 것(320)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 관심있는 픽셀들의 영역에 대해 주석 영역을 생성할 수 있고, 차이 분석에 근거하여 이러한 주석 영역에 새로운 종별을 할당할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 도 6b에서의 예측 이미지의 자홍색 영역들이 도 6a에서의 진정 이미지 내의 동일한 영역들과는 다르다고 결정할 수 있고, 새로운 종별을 할당하기 위해 예측 이미지의 자홍색 영역들 둘레에 주석 영역들을 생성할 수 있다. 본 방법은 주석 프로세스(308)로 진행할 수 있고, 여기서 의료 전문가는 예를 들어, 생물학적 샘플이 새로운 종별을 포함하는지 여부를 표시하는 주석을 이미지에 제공할 수 있다.

본 방법은 관심있는 진정 양성 영역 혹은 관심있는 진정 음성 영역을 결정하는 것(322)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 (관심있는 진정 양성 영역 혹은 관심있는 진정 음성 영역을 포함하는) 비교 이미지의 픽셀들을 식별할 수 있다. 진정 양성 영역은 예를 들어, 진정 이미지가 진정 이미지 내에 암의 종별이 존재한다고 표시하고(예컨대, 의료 전문가가 암의 종별을 갖는 진정 이미지에 주석을 담) 예측 이미지로부터의 스펙트럼들이 예측 이미지 내에 암의 종별이 존재한다고 표시하는, 비교 이미지의 영역을 포함할 수 있다. 진정 음성 영역은 예를 들어, 생물학적 샘플의 진정 이미지가 진정 이미지 내에 암의 종별이 존재하지 않는다고 표시하고(예컨대, 의료 전문가가 진정 이미지 내에 암의 종별이 존재하지 않는다고 표시하기 위해 진정 이미지에 주석을 담) 예측 이미지로부터의 스펙트럼들이 예측 이미지 내에 암의 종별이 존재하지 않는다고 표시하는, 비교 이미지의 영역을 포함할 수 있다.

진정 양성 영역을 갖는 예측 이미지의 예가 도 8b에서 예시된다. 예를 들어, 도 8a는 청색 영역들 내에서 SqCC+가 식별된 생물학적 샘플의 진정 이미지를 예시한다. 도 8b는 도 8a에서 식별된 동일한 생물학적 샘플에 대한 예측 이미지를 나타내고, 예측 이미지가 또한 진정 이미지 내에서 식별된 영역들과 동일한 영역들에서 SqCC+를 식별시키는 진정 양성 영역들을 갖는다. 예를 들어, 예측 이미지 내의 청색 영역들은 진정 이미지 내의 청색 영역들에 대응할 수 있다.

본 방법은 또한, 관심있는 임의의 허위 양성 영역 및 관심있는 임의의 허위 음성 영역을 결정하는 것(324)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 (관심있는 허위 양성 영역 혹은 관심있는 허위 음성 영역을 포함하는) 비교 이미지의 픽셀들을 식별할 수 있다. 관심있는 허위 양성 영역은 예를 들어, 진정 이미지가 진정 이미지 내에 암의 종별이 존재하지 않는다고 표시하고 예측 이미지로부터의 스펙트럼들이 예측 이미지 내에 암의 종별이 존재한다고 표시하는, 비교 이미지에서의 영역을 포함할 수 있다. 관심있는 허위 음성 영역은 예를 들어, 진정 이미지가 진정 이미지 내에 암의 종별이 존재한다고 표시하고 예측 이미지로부터의 스펙트럼들이 예측 이미지 내에 암의 종별이 존재하지 않는다고 표시하는, 비교 이미지에서의 영역을 포함할 수 있다.

허위 음성 영역을 갖는 예측 이미지의 예가 도 8c에서 예시된다. 예를 들어, 도 8c는 도 8a에서 예시된 동일한 생물학적 샘플에 대한 예측 이미지를 나타낼 수 있다. 도 8c에서 예시되는 허위 양성 영역들은 생물학적 샘플들 내에 괴사가 존재할 수 있음을 표시하는 녹색 영역들을 포함할 수 있고, 이 경우 진정 이미지(도 8a)는 단지 동일한 영역들에서 SqCC+만을 예시했다.

본 방법은 또한, 신뢰 값들에 근거하여 신뢰 예측 이미지 내에서 관심있는 영역을 선택하는 것(330)을 포함할 수 있다. 관심있는 영역은, 양호하게 구분은 되지만 생물학적 샘플 내에서 식별된 종별 혹은 하위-종별의 유형에 대한 신뢰 수준은 낮을 수 있는, 샘플 내의 영역들을 포함할 수 있다. 도 7b는 양호하게 구분되며 낮은 신뢰 수준을 갖는 관심있는 영역의 예를 나타낸다. 예를 들어, 도 7b에서 제시되는 관심있는 영역은 이러한 관심있는 영역 내에 공간적으로 위치하는 몇몇의 복수의 백색 점들을 갖는다. 도 9a 및 도 9b는 불량하게 구분되는 관심있는 영역이 선택된 예시적 이미지들을 나타낸다. 추가적으로, 관심있는 영역은 또한, 불량하게 구분은 되지만 스펙트럼 신호 내에서 신뢰 수준은 높을 수 있는, 샘플 내의 영역들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 관심있는 영역은, 이미지의 불량하게 구분되는 구역 내에 위치하고 진정 이미지와는 다른 종별에 대해 강한 스펙트럼 신호를 표시하는 복수의 채색된 픽셀들을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 식별된 관심있는 허위 음성 영역들 및 관심있는 허위 양성 영역들을 수신할 수 있고, 그리고 관심있는 영역 둘레에 경계(예를 들어, 원(circle), 격자(grid), 윤곽(outline), 혹은 다른 형태의 경계들)를 삽입함으로써 그 관심있는 영역을 식별시킬 수 있다.

본 방법은 또한 관심있는 픽셀들의 영역을 새로운 종별에 할당하는 것(332)을 포함할 수 있다. 본 시스템은 관심있는 픽셀들의 영역에 대한 주석 영역을 생성할 수 있고, 이러한 주석 영역에 새로운 종별 혹은 하위-종별을 할당할 수 있다. 본 방법은 주석 프로세스(308)로 진행할 수 있고, 여기서 의료 전문가는 생물학적 샘플이 새로운 종별을 포함할 수 있음을 표시하는 주석을 이미지에 제공할 수 있으며, 또는 다른 방법(예를 들어, 알고리즘)이 적용될 수 있다.

이처럼, 신뢰 이미지들은 생물학적 샘플의 진단, 예후 및/또는 예측 분류유형을 제공하는 것을 보조하기 위해 부수적으로 사용될 수 있다. 추가적으로, 신뢰 이미지들은 생물학적 샘플의 현미-해부를 위해 관심있는 구역들을 다루기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 신뢰 이미지 내에서 식별된 관심있는 영역들은 생물학적 샘플의 유전자 발현에서의 변화를 식별하기 위해 사용될 수 있다.

이제 도 4를 참조하면, 여기에는 본 발명의 실시형태에 따른, 현미-해부를 위해서 생물학적 샘플의 영역들을 식별하기 위한 예시적 방법 흐름(400)이 나타나 있다. 현미-해부는 예를 들어, 생물학적 샘플의 격리 테스트(isolated testing) 및/또는 현미-검출 분석(micro-detection analysis)을 가능하게 할 수 있다. 추가적으로, 현미-검출 분석은 예를 들어, 유전자 발현 분석, 유전자 염기서열 분자 분석(예컨대, 차세대 염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)), 그리고 예를 들어, 환자에 대한 타겟 치료들(targeted therapies)을 수행하기 위해 사용될 수 있다.

본 방법은 이미지 세트(image set)에 휴리스틱(heuristic) 기법을 적용하는 것(402)을 포함할 수 있다. 휴리스틱 기법은 현미-해부를 위해 생물학적 샘플 내의 데이터를 식별시킬 수 있는 임의의 논리적 규칙을 포함할 수 있다. 예를 들어, 휴리스틱 기법은, 낮은 신뢰도를 갖는 생물학적 샘플의 구역들, 복수의 속성들을 갖는 생물학적 샘플의 구역들, 특정 조직 유형에 의해 분류된 구역들, 암의 특정 종별 혹은 하위-종별을 갖는 것으로 분류된 구역들, 그리고 생물학적 샘플과 관련된 임상 데이터를 식별시킬 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 현미-해부에 대해 관심을 가질 수 있는 생물학적 샘플 내의 데이터를 식별하기 위해 이미지 세트에 하나 이상의 휴리스틱 기법들을 적용할 수 있다.

본 방법은 제거하기 위해서 관심있는 영역에 대응하는 생물학적 샘플의 샘플 구역의 선택을 수신하는 것(404 및 406)을 포함할 수 있다. 관심있는 영역은 이미지 세트들에 적용된 휴리스틱 기법(들)의 결과들을 사용하여 식별될 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 제거하기 위해서 의료 전문인으로부터 샘플 구역의 선택을 수신할 수 있다. 의료 전문인은 샘플 구역을 강조하거나 혹은 다른 방식으로 식별시키기 위해 시스템 상의 인터페이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 의료 전문인은 현미-해부를 위해서 샘플 구역을 식별시키기 위해 샘플 구역 둘레에 경계를 그릴 수 있다. 또 하나의 다른 예에서, 의료 전문인은 현미-해부를 위해 샘플의 구역을 강조할 수 있다.

또 하나의 다른 실시형태에서, 본 시스템은 제거를 위해서 샘플 구역을 자동으로 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 시스템은 휴리스틱 기법들로부터 데이터를 수신할 수 있고, 제거를 위해서 샘플 구역들을 자동으로 선택하기 위해 이러한 데이터를 사용할 수 있다. 본 시스템은 샘플 구역을 강조하거나 혹은 다른 방식으로 식별시킬 수 있다.

도 18a 내지 도 18d는 본 발명의 실시형태에 따른 예시적 샘플 구역들을 나타낸다. 예를 들어, 샘플 구역들은 도 18a 및 도 18b에서 예시되는 바와 같이, 원으로 강조될 수 있다. 샘플 구역들은 또한, 도 18c 및 도 18d에서 예시되는 바와 같이, 격자들에 의해 강조될 수 있다. 실시형태에서, 샘플 구역들은 도 18c에서 예시되는 바와 같이, 신뢰 수준들에 근거하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 낮은 신뢰도를 나타내는 영역들, 예를 들어, 도 18c에서 예시되는 바와 같은, 복수의 백색 점들이 샘플 구역으로서 선택될 수 있다.

본 방법은 또한, 관심있는 영역과 SHP 이미지 간의 등록을 수행하는 것(408)을 포함할 수 있다. 관심있는 영역과 SHP 이미지 간의 등록은 예를 들어, 관심있는 영역의 공간적 위치를 샘플 구역의 테스트 식별과 관련시키는 것을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 SHP 이미지로부터의 공간적 위치를 관심있는 영역과 관련시킬 수 있고, 그 관련성을 데이터 저장소에 저장할 수 있다. 관심있는 영역과 SHP 이미지 간의 등록을 수행함으로써, 본 시스템은 관심있는 영역에 관해 수행된 유전자 염기서열 분석을 SHP 이미지로부터의 스펙트럼 데이터와 관련시킬 수 있다. 추가적으로, 본 시스템은, 수행된 분석에 근거하여, 유전자 염기서열분석에서 임의의 패턴들 혹은 패턴들 내의 변화들을 식별할 수 있다. 더욱이, 본 시스템은 샘플의 일부분들에 관해 수행된 테스트들을 추적할 수 있다.

도 17은 본 발명의 실시형태에 따른, 임상 이미지와 SHP 이미지 간의 예시적 등록을 나타낸다. 예를 들어, 본 시스템은 SHP 이미지로부터의 스펙트럼들을 임상 이미지와 상관시키기 위해 SHP 이미지를 임상 이미지와 오버레이시킬 수 있다.

본 방법은 선택된 샘플 구역으로부터 재료를 채취하는 것과 분자 테스트들을 수행하는 것(410)을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 본 시스템은 자동화된 도구에 지시하여 생물학적 샘플로부터 샘플 구역을 제거하기 위해 그 선택된 샘플 구역을 사용할 수 있다. 예를 들어, 자동화된 도구는 생물학적 샘플로부터 샘플 구역을 제거하기 위해 레이저 혹은 다른 밀링 장치(milling apparatus)에 지시할 수 있다. 생물학적 샘플로부터 샘플 구역이 제거된 경우, 본 시스템은 그 샘플 구역에 관해 하나 이상의 분자 테스트들을 수행할 수 있다.

본 발명의 실시형태들은 암성(cancerous)인지 혹은 비-암성(non-cancerous)인지 상관없이 임의의 특정 세포 혹은 조직 종별에 적용될 수 있고, 이것은 본 발명의 범위 내에 있는 것이다. 반복적 프로세스가 적용되는 경우, 첫 번째 반복이 가장 넓은 세포 혹은 조직 종별에 대한 본래의 시료 데이터 세트를 분석하고 각각의 후속 반복에서 더 좁은 세포 혹은 조직 종별에 대한 결과적인 시료 데이터 서브세트가 분석되는 경우, 가장 정확한 결과들이 달성될 수 있다. 데이터의 어떤 부분이 특정 상태와 관련되어 있는지를 표시하기 위해 임의의 주어진 반복의 결과가 제공 혹은 출력될 수 있고, 이것 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것이다. 예를 들어, 만약 첫 번째 반복이 암 분석이라면, 본 방법은 암성 데이터에 관한 두 번째 반복으로 진행할 수 있지만, 비-암성인 것으로 발견된 데이터의 일부분에 관한 정보도 또한 제공 혹은 출력할 수 있다.

도 19는 본 발명의 실시형태들에 따른 방법들과 함께 사용하기 위한 예시적 컴퓨터 시스템(1900)의 다양한 특징들을 보여준다. 도 19에서 제시되는 바와 같이, 컴퓨터 시스템(1900)은, 개인용 컴퓨터(Personal Computer, PC), 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 마이크로컴퓨터, 전화 디바이스, 개인 휴대 정보 단말기(PDA), 혹은 (프로세서 및 입력 능력을 갖는) 다른 디바이스와 같은 단말기(1902)를 통해 요청인/의료인 혹은 다른 사용자(1901), 또는 이러한 요청인/의료인 혹은 다른 사용자(1901)의 대표자에 의해 사용된다. 서버 모델은 예를 들어, PC, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 마이크로컴퓨터, 혹은 (프로세서와 그리고 데이터를 위한 저장소를 구비하거나 혹은 데이터의 저장소에 액세스할 수 있는) 다른 디바이스를 포함한다. 서버 모델(1906)은 예를 들어, 진단, 예후 및/또는 예측 분석에서의 사용을 위한 훈련 세트들 및/또는 알고리즘들과 같은 질병-기반의 데이터의 액세스가능한 저장소와 관련될 수 있다.

앞서-설명된 데이터 중 임의의 것은, 예를 들어, 인터넷과 같은 네트워크(1910)를 통해 의료인과 SHP 시스템(혹은 다른 사용자) 간에 전송될 수 있으며, 예를 들어, 분석가(1901)와 서버 모델(1906) 간에 전송된다. 통신은 예를 들어, 유선, 무선, 혹은 광섬유 링크들과 같은 결합들(1911, 1913)을 통해 이루어진다.

본 발명의 실시형태들은 하드웨어, 소프트웨어, 혹은 이들의 결합을 사용하여 구현될 수 있고, 하나 이상의 컴퓨터 시스템들 혹은 다른 처리 시스템들에서 구현될 수 있다. 일 변형예에서, 본 발명의 실시형태들은 본 명세서에서 설명되는 기능을 달성할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터 시스템들에 관한 것이다. 이러한 컴퓨터 시스템(2000)의 예가 도 20에서 제시된다.

컴퓨터 시스템(2000)은 프로세서(2004)와 같은 하나 이상의 프로세서들을 포함한다. 프로세서(2004)는 통신 기반구조(communication infrastructure)(2006)(예를 들어, 통신 버스, 크로스-오버 바(cross-over bar), 혹은 네트워크)에 연결된다. 다양한 소프트웨어 실시형태들이 이러한 예시적 컴퓨터 시스템에 관하여 설명된다. 본 명세서를 읽은 후에, 관련 기술분야(들)에서 숙련된 자에게는 다른 컴퓨터 시스템들 및/또는 아키텍처들을 사용하여 본 발명의 실시형태들을 구현하는 방법이 명백하게 될 것이다.

컴퓨터 시스템(2000)은 통신 기반구조(2006)로부터(혹은 제시되지는 않은 프레임 버퍼로부터)의 그래픽스(graphics), 텍스트(text), 및 다른 데이터를 디스플레이 유닛(2030) 상의 디스플레이를 위해 전달하는 디스플레이 인터페이스(2002)를 포함할 수 있다. 컴퓨터 시스템(2000)은 또한, 메인 메모리(2008), 바람직하게는 랜덤 액세스 메모리(Random Access Memory, RAM)를 포함하고, 2차 메모리(2010)를 또한 포함할 수 있다. 2차 메모리(2010)는 예를 들어, 하드 디스크 드라이브(2012), 및/또는 (플로피 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광학 디스크 드라이브 등을 나타내는) 탈착가능 저장 드라이브(2014)를 포함할 수 있다. 탈착가능 저장 드라이브(2014)는, 잘-알려진 방식으로, 탈착가능 저장 유닛(2018)으로부터 판독을 행하고 그리고/또는 탈착가능 저장 유닛(2018)에 기입을 행한다. 탈착가능 저장 유닛(2018)은 플로피 디스크, 자기 테이프, 광학 디스크 등을 나타내고, 이것은 탈착가능 저장 드라이브(2014)에 의해 판독되고 탈착가능 저장 드라이브(2014)에 기입된다. 이해될 수 있는 바와 같이, 탈착가능 저장 유닛(2018)은 컴퓨터 소프트웨어 및/또는 데이터가 저장되는 컴퓨터 사용가능 저장 매체를 포함한다.

대안적 변형예에서, 2차 메모리(2010)는 컴퓨터 프로그램들 혹은 다른 명령들이 컴퓨터 시스템(2000)에 로딩될 수 있게 하는 다른 유사한 디바이스들을 포함할 수 있다. 이러한 디바이스들은 예를 들어, 탈착가능 저장 유닛(2022) 및 인터페이스(2020)를 포함할 수 있다. 이러한 것의 예들은, 프로그램 카트리지 및 카트리지 인터페이스(예를 들어, 비디오 게임 디바이스들에서 발견되는 것), 탈착가능 메모리 칩(예를 들어, 소거가능하고 프로그래밍가능한 판독 전용 메모리(Erasable Programmable Read Only Memory, EPROM) 혹은 프로그래밍가능 판독 전용 메모리(Programmable Read Only Memory, PROM)) 및 관련된 소켓, 그리고 다른 탈착가능 저장 유닛들(2022) 및 인터페이스들(2020)(이것은 소프트웨어 및 데이터가 탈착가능 저장 유닛들(2022)로부터 컴퓨터 시스템(2000)으로 전송될 수 있게 함)을 포함할 수 있다.

컴퓨터 시스템(2000)은 또한, 통신 인터페이스(2024)를 포함할 수 있다. 통신 인터페이스(2024)는 소프트웨어 및 데이터가 컴퓨터 시스템(2000)과 외부 디바이스들 간에 전달될 수 있게 한다. 통신 인터페이스(2024)의 예들은, 모뎀, 네트워크 인터페이스(예를 들어, 이더넷 카드), 통신 포트, 개인용 컴퓨터 메모리 카드 국제 연합(Personal Computer Memory Card International Association, PCMCIA) 슬롯, 카드 등을 포함할 수 있다. 통신 인터페이스(2024)를 통해 전달된 소프트웨어 및 데이터는 신호들(2028)의 형태를 가지며, 이러한 신호들은 통신 인터페이스(2024)에 의해 수신될 수 있는 전자, 전자기, 광학 혹은 다른 신호들일 수 있다. 이러한 신호들(2028)은 통신 경로(예를 들어, 채널)(2026)를 통해 통신 인터페이스(2024)에 제공된다. 이러한 경로(2026)는 신호들(2028)을 운반하고, 유선 혹은 케이블, 광섬유, 전화선, 셀률러 링크, 무선 주파수(Rradio Frequency, RF) 링크 및/또는 다른 통신 채널들을 사용하여 구현될 수 있다. 본 명세서에서, "컴퓨터 프로그램 매체" 및 "컴퓨터 사용가능 매체"라는 용어들은 일반적으로, 탈착가능 저장 드라이브(2014), (하드 디스크 드라이브(2012) 내에 설치된) 하드 디스크, 그리고 신호들(2028)과 같은 매체들을 지칭하기 위해 사용된다. 이들 컴퓨터 프로그램 제품들(computer program products)은 컴퓨터 시스템(2000)에게 소프트웨어를 제공한다. 본 발명의 실시형태들은 이러한 컴퓨터 프로그램 제품들에 관한 것이다.

컴퓨터 프로그램들(이것은 또한 컴퓨터 제어 로직으로 지칭됨)은 메인 메모리(2008) 및/또는 2차 메모리(2010)에 저장된다. 컴퓨터 프로그램들은 또한 통신 인터페이스(2024)를 통해 수신될 수 있다. 이러한 컴퓨터 프로그램들은, 실행될 때, 컴퓨터 시스템(2000)으로 하여금, 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시형태들에 따른 특징들을 수행하도록 할 수 있다. 특히, 컴퓨터 프로그램들은, 실행될 때, 프로세서(2004)로 하여금 이러한 특징들을 수행하도록 할 수 있다. 따라서, 이러한 컴퓨터 프로그램들은 컴퓨터 시스템(2000)의 제어기들을 나타낸다.

본 발명의 실시형태들이 소프트웨어를 사용하여 구현되는 변형예에서, 소프트웨어는 컴퓨터 프로그램 제품 내에 저장될 수 있고, 탈착가능 저장 드라이브(2014), 하드 드라이브(2012), 혹은 통신 인터페이스(2024)를 사용하여 컴퓨터 시스템(2000)에 로딩될 수 있다. 제어 로직(소프트웨어)은, 프로세서(2004)에 의해 실행될 때, 프로세서(2004)로 하여금 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 기능들을 수행하도록 한다. 또 하나의 다른 변형예에서, 본 발명의 실시형태들은 예를 들어, 애플리케이션 특정 집적 회로(Application Specific Integrated Circuit, ASIC)들과 같은 하드웨어 컴포넌트들을 사용하여 주로 하드웨어로 구현된다. 본 명세서에서 설명되는 기능들을 수행하도록 하는 하드웨어 상태 머신의 구현은 관련 기술분야(들)에서 숙련된 사람들에게는 명백하게 될 것이다.

또 하나의 다른 변형예에서, 본 발명의 실시형태들은 하드웨어와 소프트웨어 양쪽 모두의 결합을 사용하여 구현된다.

Claims

생물학적 샘플(biological sample)을 분류하기 위한 방법으로서, 상기 방법은,
생물학적 샘플의 이미지(image)를 임의의 시스템에서 수신하는 단계와;
상기 이미지 및 관련된 스펙트럼 데이터(spectral data)에 주석 정보(annotation information)를 적용함으로써 상기 생물학적 샘플의 진정 이미지(true image)를 발생시키는 단계와, 여기서 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되며;
상기 이미지 및 관련된 스펙트럼 데이터에 하나 이상의 알고리즘들을 적용함으로써 예측 이미지(prediction image)를 발생시키는 단계와, 여기서 상기 예측 이미지는 상기 생물학적 샘플로부터 식별된 질병들 혹은 상태들의 예측 분류유형(predictive classification)을 포함하고; 그리고
상기 예측 분류유형을 갖는 상기 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
상기 예측 분류유형은 상기 생물학적 샘플을 종별(class)들로 분류하고,
상기 종별들은 진단 결정(diagnostic decisions), 예후 결정(prognostic decisions), 치료 결정(therapeutic decisions), 예측 결정(predictive decisions) 및 동반 진단(companion diagnostic) 중 하나 이상을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제2항에 있어서,
상기 종별들은 하나 이상의 하위 분류유형(sub-classification)들을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제2항에 있어서,
상기 종별들은 상기 생물학적 샘플의 이질성(heterogeneity)을 구별하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 또한,
상기 생물학적 샘플로부터 식별된 상기 질병들 혹은 상태들의 상기 예측 분류유형에 대한 신뢰 수준(confidence level)을 계산하는 단계와;
상기 신뢰 수준을 상기 예측 이미지에 적용함으로써 신뢰 예측 이미지(confidence prediction image)를 발생시키는 단계와; 그리고
상기 신뢰 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은 또한, 상기 진정 이미지의 구분 값(differentiation value)을 결정하는 단계를 포함하고, 상기 구분 값은 상기 질병 혹은 상태의 발전(development)의 등급 또는 수준에 대한 정량적 척도(quantitative measure)를 제공하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제6항에 있어서,
상기 구분 값이 낮을 때는, 특정 질병이 발전되지 않은 것이며,
상기 구분 값이 높은 때는, 특정 질병이 더 발전된 것인 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
상기 방법은,
상기 진정 이미지와 상기 예측 이미지 간의 차이 분석을 수행하는 단계와; 그리고
상기 차이 분석에 근거하여 상기 예측 이미지에서 관심있는 영역을 식별하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제8항에 있어서,
상기 관심있는 영역은, 높은 신뢰 수준을 갖는 불량하게 구분되는 영역(poorly differentiated region), 그리고 낮은 신뢰 수준을 갖는 양호하게 구분되는 영역(well differentiated region)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것인 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제8항에 있어서,
상기 관심있는 영역은, 관심있는 진정 양성 영역(true positive region of interest), 관심있는 진정 음성 영역(true negative region of interest), 관심있는 허위 양성 영역(false positive region of interest), 그리고 관심있는 허위 음성 영역(false negative region of interest)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제8항에 있어서,
상기 방법은 또한, 상기 관심있는 영역을 암(cancer)의 새로운 종별에 할당하는 단계들 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제11항에 있어서,
상기 방법은 또한, 상기 관심있는 영역에 주석 정보를 적용하는 단계를 포함하고, 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제8항에 있어서,
상기 차이 분석은, 상기 진정 이미지와 예측 이미지에서의 텍스처(texture)들을 비교하는 것, 상기 진정 이미지와 상기 예측 이미지를 비교하는 것, 스펙트럼 변동들을 비교하는 것, 공간적 구역 차이(spatial locality difference)들을 식별하는 것, 면역조직화학(Immuno-HistoChemical, IHC) 마커(marker)들을 비교하는 것, 분자 마커(molecular marker)들을 비교하는 것, 조직병리학(histopathology)적 비교를 행하는 것, 그리고 메타 데이터(meta data)를 비교하는 것으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제5항에 있어서,
상기 방법은 또한,
이미지 세트(image set)에 휴리스틱(heuristic) 기법을 적용하는 단계와, 여기서 상기 이미지 세트는 상기 진정 이미지, 상기 예측 이미지, 그리고 상기 신뢰 예측 이미지로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하고;
상기 휴리스틱 기법에 근거하여 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역을 식별하는 단계와;
상기 생물학적 샘플의 일부분을 채취(harvest)하는 것을 보조하는 단계와, 여기서 상기 생물학적 샘플의 일부분은 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역에 대응하고; 그리고
상기 생물학적 샘플의 일부분에 관해 분자 테스트(molecular test)를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제14항에 있어서,
상기 휴리스틱 기법은, 낮은 신뢰도를 갖는 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 복수의 속성(attribute)들을 갖는 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 특정 조직 유형에 의해 분류된 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 암의 특정 종별 혹은 하위 종별을 갖는 것으로 분류된 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 그리고 상기 생물학적 샘플과 관련된 임상 데이터(clinical data)를 처리하는 것으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
제14항에 있어서,
상기 방법은 또한, 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역을 상기 예측 이미지로부터의 공간 위치(spatial location)와 관련시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 방법.
생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템으로서,
상기 시스템은 프로세서와 통신하는 메모리를 포함하고,
상기 메모리와 상기 프로세서는 함께 동작하여,
생물학적 샘플의 이미지를 수신하는 것과;
상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 주석 정보를 적용함으로써 상기 생물학적 샘플의 진정 이미지를 발생시키는 것과, 여기서 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되며;
상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 하나 이상의 알고리즘들을 적용함으로써 예측 이미지를 발생시키는 것과, 여기서 상기 예측 이미지는 상기 생물학적 샘플로부터 식별된 질병들 혹은 상태들의 예측 분류유형을 포함하고; 그리고
상기 예측 분류유형을 갖는 상기 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제14항에 있어서,
상기 예측 분류유형은 상기 생물학적 샘플을 종별들로 분류하고,
상기 종별들은 진단 결정, 예후 결정, 치료 결정, 예측 결정 및 동반 진단 중 하나 이상을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제14항에 있어서,
상기 종별들은 하나 이상의 하위 분류유형들을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제18항에 있어서,
상기 종별들은 상기 생물학적 샘플의 이질성을 구별하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제17항에 있어서,
상기 프로세서는 또한,
상기 생물학적 샘플로부터 식별된 상기 질병들 혹은 상태들의 상기 예측 분류유형에 대한 신뢰 수준을 계산하는 것과;
상기 신뢰 수준을 상기 예측 이미지에 적용함으로써 신뢰 예측 이미지를 발생시키는 것과; 그리고
상기 신뢰 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제17항에 있어서,
상기 프로세서는 또한, 상기 진정 이미지의 구분 값을 결정하는 것을 행하도록 되어 있고, 상기 구분 값은 상기 질병 혹은 상태의 발전의 등급 또는 수준에 대한 정량적 척도를 제공하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제22항에 있어서,
상기 구분 값이 낮을 때는, 특정 질병이 발전되지 않은 것이며,
상기 구분 값이 높은 때는, 특정 질병이 더 발전된 것인 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제17항에 있어서,
상기 프로세서는 또한,
상기 진정 이미지와 상기 예측 이미지 간의 차이 분석을 수행하는 것과; 그리고
상기 차이 분석에 근거하여 상기 예측 이미지에서 관심있는 영역을 식별하는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제24항에 있어서,
상기 관심있는 영역은, 높은 신뢰 수준을 갖는 불량하게 구분되는 영역과 낮은 신뢰 수준을 갖는 양호하게 구분되는 영역 중 하나 이상의 것인 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제24항에 있어서,
상기 관심있는 영역은, 관심있는 진정 양성 영역, 관심있는 진정 음성 영역, 관심있는 허위 양성 영역, 그리고 관심있는 허위 음성 영역으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제24항에 있어서,
상기 프로세서는 또한, 상기 관심있는 영역을 암의 새로운 종별에 할당하는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제27항에 있어서,
상기 프로세서는 또한, 상기 관심있는 영역에 주석 정보를 적용하는 것을 행하도록 되어 있고, 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제24항에 있어서,
상기 차이 분석은, 상기 진정 이미지와 예측 이미지에서의 텍스처들을 비교하는 것, 상기 진정 이미지와 상기 예측 이미지를 비교하는 것, 스펙트럼 변동들을 비교하는 것, 공간적 구역 차이들을 식별하는 것, 면역조직화학(IHC) 마커들을 비교하는 것, 분자 마커들을 비교하는 것, 조직병리학적 비교를 행하는 것, 그리고 메타 데이터를 비교하는 것으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제21항에 있어서,
상기 프로세서는 또한,
이미지 세트에 휴리스틱 기법을 적용하는 것과, 여기서 상기 이미지 세트는 상기 진정 이미지, 상기 예측 이미지, 그리고 상기 신뢰 예측 이미지로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하고;
상기 휴리스틱 기법에 근거하여 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역을 식별하는 것과;
상기 생물학적 샘플의 일부분을 채취하는 것을 보조하는 것과, 여기서 상기 생물학적 샘플의 일부분은 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역에 대응하고; 그리고
상기 생물학적 샘플의 일부분에 관해 분자 테스트를 수행하는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제30항에 있어서,
상기 휴리스틱 기법은, 낮은 신뢰도를 갖는 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 복수의 속성들을 갖는 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 특정 조직 유형에 의해 분류된 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 암의 특정 종별 혹은 하위 종별을 갖는 것으로 분류된 상기 생물학적 샘플의 구역들을 식별하는 것, 그리고 상기 생물학적 샘플과 관련된 임상 데이터를 처리하는 것으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제30항에 있어서,
상기 프로세서는 또한, 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역을 상기 예측 이미지로부터의 공간 위치에 관련시키는 것을 행하도록 되어 있는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은,
생물학적 샘플의 이미지를 수신하기 위한 수신 모듈과;
상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 주석 정보를 적용함으로써 상기 생물학적 샘플의 진정 이미지를 발생시키기 위한 발생 모듈과, 여기서 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되며, 상기 발생 모듈은 상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 하나 이상의 알고리즘들을 적용함으로써 예측 이미지를 발생시키도록 되어 있고, 상기 예측 이미지는 상기 생물학적 샘플로부터 식별된 질병들 혹은 상태들의 예측 분류유형을 포함하며; 그리고
상기 예측 분류유형을 갖는 상기 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하기 위한 전송 모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
제33항에 있어서,
상기 시스템은 또한,
이미지 세트에 휴리스틱 기법을 적용하기 위한 휴리스틱 모듈과, 여기서 상기 이미지 세트는 상기 진정 이미지, 상기 예측 이미지, 그리고 상기 신뢰 예측 이미지로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하고;
상기 휴리스틱 기법에 근거하여 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역을 식별하기 위한 식별 모듈과;
상기 생물학적 샘플의 일부분을 채취하는 것을 보조하기 위한 채취 모듈과, 여기서 상기 생물학적 샘플의 일부분은 상기 생물학적 샘플의 관심있는 영역의 샘플 구역에 대응하고; 그리고
상기 생물학적 샘플의 일부분에 관해 분자 테스트를 수행하기 위한 테스트 모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 샘플을 분류하기 위한 시스템.
컴퓨터 판독가능 매체를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품(computer program product)으로서,
상기 컴퓨터 판독가능 매체는,
컴퓨터로 하여금 생물학적 샘플의 이미지를 수신하도록 하는 적어도 하나의 명령과;
상기 컴퓨터로 하여금 상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 주석 정보를 적용함으로써 상기 생물학적 샘플의 진정 이미지를 발생시키도록 하는 적어도 하나의 명령과, 여기서 상기 주석 정보는 특정 질병 혹은 상태와 관련되며;
상기 컴퓨터로 하여금 상기 이미지 및 스펙트럼 데이터에 하나 이상의 알고리즘들을 적용함으로써 예측 이미지를 발생시키도록 하는 적어도 하나의 명령과, 여기서 상기 예측 이미지는 상기 생물학적 샘플로부터 식별된 질병들 혹은 상태들의 예측 분류유형을 포함하고; 그리고
상기 컴퓨터로 하여금 상기 예측 분류유형을 갖는 상기 예측 이미지를 임의의 디스플레이 상에 제시되도록 전송하게 하는 적어도 하나의 명령을 포함하는 것을 특징으로 컴퓨터 프로그램 제품.