JP2009512562A - クロモニックナノ粒子を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
(i)連続水溶性ポリマー相および(ii)クロモニック材料を含む不連続クロモニック相を合わせ;得られたクロモニックナノ粒子を多価カチオン塩で非共有結合架橋させることによって調製されたクロモニックナノ粒子混合物。
Description
本発明は、クロモニック材料を用いるナノ粒子の製造方法に関し、そのクロモニックナノ粒子は任意に金属または生理活性化合物を含有する。
近年、例えば電子および光学装置、生物学的材料の標識化、磁気記録媒体、および量子計算のような種々の工学的応用のために、ナノスケール範囲(すなわち、0.1〜100nm範囲)の金属構造体を開発する研究努力が増大している。
直径約1〜100ナノメートル(nm)の金属性ナノ粒子は、半導体技術、磁気記憶、電子機器の製造、さらに触媒作用を包含する用途において重要な材料である。金属性ナノ粒子は、気体蒸着によって;流動気流中での蒸着によって;機械的な磨耗によって;スパッタリングによって;電子ビーム蒸着によって;熱蒸着によって;二成分金属アジド類の電子線誘導型噴霧によって;超音速自由噴流中での金属蒸気の拡張によって;逆ミセル法によって;レーザアブレーションによって;有機金属化合物のレーザ誘導型分解によって;有機金属化合物の熱分解によって;有機金属化合物のマイクロ波プラズマ分解によって;並びにその他の方法によって製造されてきた。
金属性ナノ粒子は独自の光学特性を有することが知られている。特に、金属性ナノ粒子は顕著な光学共鳴を示す。この、いわゆるプラズモン共鳴は、金属球体内の伝導電子が入射電磁場と集合カップリングを生じることに起因する。この共鳴は、入射電磁放射線の波長に関しナノ粒子の半径に依存する吸収または散乱によって支配される可能性がある。このプラズモン共鳴と関係があるのは、金属ナノ粒子内部での強い局所電場増強である。これらの特定の光学特性を活用するために、様々な潜在的に有用な装置が製造できる。例えば、表面増強ラマン散乱(SERS)に基づく光学フィルターまたは化学センサーが製造されてきた。
米国特許第6,344,272号(オルデンバーグ(Oldenburg)ら)は、導電性材料によって取り囲まれた非伝導性内層を含むナノ粒子を記載する。外側の伝導性シェルの厚さに対する非伝導性層の厚さの比は、粒子の最大吸光度または散乱の波長を決める。この参照文献では、固体金属ナノ粒子の多くの用途を実現するために深刻な実際の制限は、プラズモン共鳴を所望の波長に配置できないことであると述べている。例えば、直径が10nmの固体金ナノ粒子は、520nmを中心とするプラズモン共鳴を有する。このプラズモン共鳴は、粒子直径または特定の包埋媒体を変更することによっては約30ナノメートルを越えて制御してシフトさせることができない。
表面プラズモン共鳴(SPR)は、金属および誘電体の境界面における遊離電荷を振動させる共鳴励起である。SPRスペクトルが発生および吸収されると、そのスペクトルを用いて、2つ以上の分子間での相互作用に関する特異性、速度論、親和力、および濃度を求めることができ、この場合、前記分子のうち1つは、固体検出表面に付着している。反応速度論は、検体が、結合した検出分子と相互作用する際の会合速度および解離速度の両者に相当する。親和力は、検体が検出分子と結合する強度を指す。特異性は、他の分子を除外して検出分子と結合する、分子の習性を指す。SPRスペクトルは、タンパク質類、ペプチド類、核酸類、炭化水素類、脂質類、および低分子量物質(例えば、ホルモン類および製薬)を包含する多くの種類の分子を必要とする研究において使用されてきた。
SPRに基づくバイオセンシングは、間接的な標識、例えば蛍光マーカーおよび放射性分子タグを使用することなく、リガンドとレセプターとの会合を直接測定できるように開発されている。こうした標識を用いない直接的なセンシング技術は、アッセイを行うのに必要な時間および仕事量を低減し、間接的な標識の使用により誘導される分子変化によって間違った結果が生じる可能性を最小限にする。バイオセンシング技術の重要な別の観点は、SPRに基づくバイオセンシングは、バイオ分子の相互作用を連続的におよびリアルタイムで測定可能にし、それによって従来の「エンドポイント」分析方法とは対照的に会合および解離の速度論データを測定可能にする。
最近、センサ装置は、こうしたナノ粒子独自の光学特性を活かすために公知の分野で開発されている。SPR測定は、金ナノ粒子懸濁液を用いて行われ、コロイド懸濁液の吸光度をモニタリングすることによってリアルタイムでバイオ分子の相互作用を検出している。
過去10年間にわたって、金属性ナノ粒子独自の光学特性に関する関心は、表面プラズモンを励起してSPRスペクトルの検出を可能にするために、こうしたナノ粒子を組み込んだ懸濁液およびフィルムの使用に関して顕著に増大している。さらに、赤外線吸光度スペクトル情報のための表面増強ラマン分光法(SERS)および増強蛍光刺激における表面増強蛍光も見出されている。ナノ粒子は、直径が100ナノメートル未満の粒子である。金属性ナノ粒子は、可視波長スペクトルに大きな吸光度バンドを示し、色鮮やかなコロイド懸濁液を生じる。光吸光度の物理的原因は、金属性ナノ粒子上の伝導バンド電子の位相の揃った振動と入射光線エネルギーとのカップリングによるものである。入射光線のこうしたカップリングは、個々のナノ粒子およびナノ粒子で形成されたフィルム(金属性島フィルムと称される)に特有である。通常のバルク材料を用いてSPRを行うためには、入射光線のベクトル波の水平成分を増大させるために(すなわち、必要なカップリングを得るために)プリズム、格子または光ファイバーを使用する必要がある。
生体への生理活性化合物の送達は、一般に、実際の化学的同一性および生理活性化合物の薬理学的活性を越えた多数のパラメータによって影響される。生理活性化合物以外の処方添加剤は、一般に、生理活性機能を有する製品の物理化学的特性を変更するために使用される。例として、製薬剤形(すなわち、薬剤または薬学的に活性な成分を含有する調剤)は、通常、賦形剤と称される薬学的に活性でない1以上の成分を含有する。賦形剤に関しては種々広範な目的があり、そのわずかな例としては、調剤の物理的形態を調節すること(例えば、錠剤形成、半固体における粘度調節)、薬剤の可溶化または安定化における補助、あるいは生体中の薬剤の取り込み向上(例えば、浸透向上、選択的部位の標的)である。
前述のことを考慮して、ナノ粒子の大きさおよび形状を制御するクロモニックナノ粒子を製造する方法が必要とされていることが認識される。本明細書で使用する時、「ナノ粒子」とは、1000ナノメートル未満の粒子のことを指す。
簡単には、1つの態様において、本発明は:(i)連続水溶性ポリマー相および(ii)クロモニック材料を含む不連続クロモニック相を含む水性混合物を提供する工程;得られたクロモニックナノ粒子を多価カチオン塩を用いて非共有結合架橋する工程を含むクロモニックナノ粒子分散液を製造する方法を提供する。所望により、この方法はさらにクロモニックナノ粒子を表面改質剤と接触させる工程を含む。本発明の方法は、相対的に均一な大きさおよび形状を有する金属性ナノ粒子の調製を可能にする。故に、本発明の方法は、金属性ナノ粒子を製造する改善された方法に関する当該技術分野における必要性を満たす。
別の態様において、本発明は、(i)連続水溶性ポリマー相および(ii)非共有結合架橋したクロモニック材料を含む不連続クロモニック相を含むクロモニックナノ粒子分散液を提供する。このクロモニックナノ粒子はさらに、クロモニックナノ粒子マトリックス内に含有されるまたは挿入される貴金属塩、元素状貴金属、または生理活性化合物を含んでいてもよい。連続相中の水溶性ポリマーの存在により、得られたクロモニックナノ粒子の大きさおよび形状を大いに制御できる。
本明細書で使用する時、「クロモニック材料」(または「クロモニック化合物」)は、通常、種々の親水性基によって囲まれた疎水性コアの存在によって特徴付けられる大きな多環分子を指す(例えば、アトウッドT.K.(Attwood, T.K.)およびライドンJ.E.(Lydon, J.E.)、Molec.Crystals Liq.Crystals,108,349(1984)を参照のこと)。疎水性コアは、芳香族および/または非芳香族環を含有できる。溶液中にある場合、これらのクロモニック材料は、長距離秩序によって特徴付けられるネマチック秩序化状態に凝集する傾向がある。
本明細書で使用する時、「分散液」とは、液体連続相内に分配または懸濁された固体のクロモニックナノ粒子を意味し、それは有用な期間、例えば分、時間または日にわたって分離しない。
本発明はまた、(a)貴金属塩を含有する非共有結合架橋されたクロモニック材料を含む水性組成物を基材の表面に適用する工程;および(b)この貴金属塩を還元して、水溶性ポリマーの連続コーティングおよびそこに分散したクロモニック元素状金属ナノ粒子を有するコーティング基材を製造する工程を含む貴金属ナノ粒子コーティングを製造する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、クロモニックマトリックスおよび金属ナノ粒子を含む物品を提供する。本明細書で使用する時、「クロモニックマトリックス」とは、ネマチック秩序化状態に凝集したクロモニック材料を指す。
いかなるクロモニック材料も本発明の方法に有用である。クロモニック相を形成する化合物は、当該技術分野において公知であり、それらとしては、例えばキサントース(xanthose)類(例えば、アゾ染料及びシアニン染料)およびペリレン類(例えば、カワサキ(Kawasaki)ら、ラングミュア(Langmuir)16,5409(2000)、またはリドンJ.(Lydon, J.),コロイド・アンド・インターフェース・サイエンス(Colloid and Interface Science),8,480(2004)を参照のこと)が挙げられる。有用なクロモニック材料の代表的な例としては、ジ−およびモノ−パラジウムオルガニル類、スルファモイル置換銅フタロシアニン類、およびヘキサアリールトリフェニレン(hexaaryltryphenylene)が挙げられる。
好ましいクロモニック材料としては、次の一般構造の1つによって表されるものが挙げられる:
(式中、
各R2は独立に、電子供与性基、電子求引性基、および電子中性基から成る群から選択され、
R3は、置換および非置換へテロ芳香族環並びに置換さらに非置換複素環から成る群から選択され、この環がR3の環内の窒素原子を通してトリアジン基と連結する。)
上記で示したように、クロモニック化合物は中性であるが、双性イオンまたはプロトン互変異性体(例えば、水素原子がカルボキシル基の1つから解離して、トリアジン環の窒素原子の1つと会合する)のような代替形態にて存在できる。クロモニック化合物はまた、例えばカルボキシレート塩のような塩であることができる。
各R2は独立に、電子供与性基、電子求引性基、および電子中性基から成る群から選択され、
R3は、置換および非置換へテロ芳香族環並びに置換さらに非置換複素環から成る群から選択され、この環がR3の環内の窒素原子を通してトリアジン基と連結する。)
上記で示したように、クロモニック化合物は中性であるが、双性イオンまたはプロトン互変異性体(例えば、水素原子がカルボキシル基の1つから解離して、トリアジン環の窒素原子の1つと会合する)のような代替形態にて存在できる。クロモニック化合物はまた、例えばカルボキシレート塩のような塩であることができる。
上記の一般構造は、カルボキシル基が化合物のトリアジン骨格につながるアミノ連結に対してパラである配向(式I)およびカルボニル基がトリアジン骨格につながるアミノ連結に対してメタである配向(式II)を示す。カルボニル基もまた、パラおよびメタ配向の組み合わせ(図示せず)であることができる。好ましくは、配向はパラである。
好ましくは、各R2は水素または置換もしくは非置換アルキル基である。より好ましくは、R2は独立に、水素、非置換アルキル基、ヒドロキシまたはハライド官能基で置換されたアルキル基、およびエーテル、エステル、もしくはスルホニルを含むアルキル基から成る群から選択される。最も好ましくは、R2は水素である。
R3は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、キノリン、およびイソキノリンから誘導されるヘテロ芳香族環であることができるが、これらに限定されない。好ましくは、R3はピリジンまたはイミダゾールから誘導されるヘテロ芳香族環を含む。ヘテロ芳香族環R3の置換基は、置換および非置換アルキル、カルボキシ、アミノ、アルコキシ、チオ、シアノ、アミド、スルホニル、ヒドロキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテル、およびエステル基から成る群から選択できるが、これらに限定されない。好ましくは、R3のための置換基は、アルキル、スルホニル、カルボキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリール、エーテル、およびヒドロキシ、スルホニル、カルボキシ、ハライド、ペルフルオロアルキル、アリール、またはエーテルで置換されたアルキルから成る群から選択される。R3が置換ピリジンである場合、置換基は好ましくは4位に位置する。R3が置換イミダゾールである場合、置換基は好ましくは3位に位置する。
R3の代表例としては、以下に示されるように、4−(ジメチルアミノ)ピリジニウム−1−イル、3−メチルイミダゾリウム−1−イル、4−(ピロリジン−1−イル)ピリジニウム−1−イル、4−イソプロピルピリジニウム−1−イル、4−[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]ピリジニウム−1−イル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジニウム−1−イル、4−メチルピリジニウム−1−イル、キノリニウム−1−イル、4−tert−ブチルピリジニウム−1−イル、および4−(2−スルホエチル)ピリジニウム−1−イルが挙げられる。
R3はまた、次の一般構造によって表すこともできる:
式中、R4は水素または置換もしくは非置換アルキル基である。より好ましくは、R4は、水素、非置換アルキル基、およびヒドロキシ、エーテル、エステル、スルホネート、またはハライド官能基で置換されたアルキル基から成る群から選択される。最も好ましくは、R4は、プロピルスルホン酸、メチル、およびオレイルから成る群から選択される。
R3はまた、例えばモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、およびピペラジンのような複素環から選択できる。
本発明の方法に使用するために好ましいクロモニック化合物は、次の構造の1つによって表されることができる。
(式中、X−は対イオンである。)好ましくは、X−は、HSO4 −、Cl−、CH3COO−、およびCF3COO−から成る群から選択される。
式IIIは、その双性イオン性形態での化合物を示す。そのため、イミダゾール窒素は正電荷を有し、カルボキシ官能基の1つは負電荷(COO−)を有する。
化合物はまた、他の互変異性形態で存在することもでき、そこでは例えば両方のカルボキシ官能基は負電荷を有し、正電荷はトリアジン基の窒素およびイミダゾール基上の窒素の1つによって保有される。
米国特許第5,948,487号(サホウアニ(Sahouani)ら)に記載されるように、式Iのトリジアン誘導体は、水溶液として調製できる。上記式Iに示されるトリアジン分子の通常の合成ルートは、2工程プロセスを含む。塩化シアヌルを4−アミノ安息香酸で処理して4−{[4−(4−カルボキシアニリノ)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}安息香酸を得る。この中間体を置換または非置換窒素含有複素環で処理する。複素環の窒素原子がトリアジン上の塩素原子で置き換わり、対応する塩化物塩を形成する。上記式IIIに示されるような双性イオン性誘導体は、その塩化物塩を水酸化アンモニウムに溶解させ、陰イオン交換カラムに通して塩化物を水酸化物で置き換え、その後溶媒を除去することによって調製される。上記式IIで示されるような代替構造は、4−アミノ安息香酸の代わりに、3−アミノ安息香酸を用いることによって得てもよい。
クロモニック材料は、水溶液(好ましくは、アルカリ性水溶液)中に溶解させた場合にクロモニック相または集合体を形成できる。クロモニック相または集合体は当該技術分野において公知であり(例えば、液晶ハンドブック(Handbook of Liquid Crystals),2B巻,XVIII章,クロモニックス(Chromonics),ジョン・ライドン(John Lydon),p.981〜1007,1998年を参照のこと)、平坦な多環芳香族分子の積層体から成る。分子は、親水性基によって囲まれた疎水性コアから成る。積層は多数のモルホロジーをとることができるが、通常、層の積層体によって生じる円柱を形成する傾向によって特徴付けられる。濃度の増大に伴って成長する分子の秩序化した積層体が形成される。
好ましくは、クロモニック材料は、1以上のpH調節化合物および任意に界面活性剤の存在下で水溶液中に置かれる。pH調節化合物の添加により、クロモニック材料を、水溶液中により溶けやすくすることができる。好適なpH調節化合物としては、例えば水酸化アンモニウムまたは種々のアミン類のようないずれかの既知の塩基を含む。界面活性剤は、クロモニックナノ粒子のマトリックスへの薬剤の取り込みを促進するために水溶液に添加できる。好適な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤(好ましくは非イオン性)が挙げられる。任意の添加剤、例えば粘度調整剤(例えば、ポリエチレングリコール)および/または結合剤(例えば、低分子量加水分解デンプン類)も添加できる。
通常、クロモニック材料は、約40℃未満の温度(より典型的には、室温)にて水溶液中に溶解され、塩基の添加によってpH6〜8に中和される。中和されたクロモニック材料は、次いで水溶性ポリマーの溶液と合わせてもよい。しかし、当業者は、得られた金属性ナノ粒子の形状および大きさは、温度を変更することによってある程度制御できることを認識する。
さらに、特定の水溶性ポリマーは、金属性ナノ粒子の形状に影響する場合があることが見出された。大抵の場合、球状の金属性ナノ粒子が得られる。別の実施形態では、針状(ニードル様)金属性ナノ粒子は、加工デンプンの使用から得られた。金属性ナノ粒子のアスペクト比は、1:4〜1:10の範囲であり、300ナノメートル〜約5ミリメートルの長さを有する。さらに別の実施形態において、偏球またはトロイダル形状が得られる場合がある。
クロモニック材料を含む水性組成物は、水溶性ポリマーを含む非クロモニック相と混合できる。好ましくは、水溶性ポリマーは約20,000未満の分子量を有する。
有用な水溶性ポリマー類としては、例えばポリビニル系水溶性ポリマー類、ポリカルボキシレート類、ポリアクリレート類、ポリアミド類、ポリアミン類、ポリグリコール類、セルロース類、デンプン類および加工デンプン類など、およびこれらの混合物が挙げられる。コポリマー類、例えばブロックまたはランダムコポリマー類も有用であることができる。好ましい水溶性ポリマー類としては、例えばセルロース類、デンプン類(加工デンプン類、例えばホスホン化またはスルホン化デンプン類を含む)ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)−co−(プロピレングリコール)、およびこれらの混合物が挙げられる。
水溶液中の各構成成分の相対濃度は、得られるナノ粒子の所望の大きさおよびそれらの意図する用途によって変更される。しかし一般には、クロモニック材料は、クロモニック相が不連続であり、水溶性ポリマー相が連続となるのに十分な量で水溶性ポリマーの溶液に添加される。水溶性ポリマーおよびクロモニック材料の量は、一般に、乾燥重量基準にて比が少なくとも約5:1であり、約99:1未満、および好ましくは3:1〜15:1となるように選択される。一般に、水溶性ポリマーは水性混合物の15〜25重量%を含む。一般に、クロモニック材料の濃度は水性混合物の0.25〜7重量%である。
任意に、表面張力を増大させる、またはコーティングを促進する界面活性剤およびその他の添加剤(例えば、エタノールのような短鎖アルコール類)が添加できる。
本発明の非水溶性不連続相は、多価カチオンによって非共有結合架橋されたクロモニック材料を含む。この架橋は、水に不溶性である3次元マトリックスを形成する。非共有とは、架橋が永久的に形成される共有(または化学)結合を含まないことを意味する。すなわち、架橋は、新規な、より大きい分子を導く化学反応から生じるのではなく、化学反応を行うことなくそれらを共に保持するのに十分強いホスト分子とカチオンとの会合から生じる。こうした相互作用は通常イオン性の特性であり、ホスト原子上の見掛けの負電荷と多価カチオンの見掛けの正電荷との相互作用から生じ得る。多価カチオンは少なくとも2つの正電荷を有するので、2以上のクロモニック分子とイオン結合を形成できる、すなわち2以上のクロモニック分子間に架橋を形成できる。二価および/または三価カチオンが好ましい。大多数の多価カチオンが二価であるのがより好ましい。好適なカチオンとしては、いずれかの二価または三価カチオンが挙げられ、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、および鉄が特に好ましい。
一般に、クロモニック材料は、水溶性ポリマーの連続相およびクロモニック材料の不連続相を含む分散液の形成後に架橋される。通常、分散液は、過剰の多価カチオン塩の溶液に添加される。
非共有結合架橋の後、ナノ粒子は表面改質剤と接触させて、粒子をより親水性、疎水性、生体適合性、または生理活性にしてもよい。表面基は、凝集せずに連続相にて後で分散させることができる表面改質クロモニックナノ粒子を提供するのに十分な量で粒子の表面上に存在する。表面基は、好ましくは、クロモニックナノ粒子の表面上に単一層、好ましくは連続単一層を形成させるのに十分な量で存在する。一般に、架橋されたクロモニックナノ粒子はまず水溶性ポリマー分散液から単離され、次いで表面改質剤の溶液に再懸濁される。
表面改質基は表面改質剤から誘導させてもよい。概略的に、表面改質剤は式A−Bによって表すことが可能であり、ここでA基はクロモニックナノ粒子の表面に結合することが可能であり、B基は所望の親水性、疎水性または生物適合性を与える適合化基である。適合化基は、粒子を比較的より極性に、比較的極性を低くまたは比較的非極性にするように選択することが可能である。
好適な部類の表面改質剤としては、炭素、硫黄およびリンの有機オキシ酸類、例えばアルキルカルボキシレート類、アルキルサルフェート類、アルキルスルホネート類、アルキルホスフェート類およびアルキルホスホネート類、グリコシドホスホネート類およびこれらの組み合わせが挙げられる。
カルボン酸官能性を有する極性表面改質剤の代表的な例には、酸および塩形態のいずれかで、化学構造CH3O(CH2CH2O)nCH2COOH(n=2〜50)を有するポリ(エチレングリコール)モノカルボン酸および化学構造CH3OCH2CH2OCH2COOHを有する2−(2−メトキシエトキシ)酢酸が挙げられる。
カルボン酸官能性を有する非極性表面改質剤の代表的な例としては、酸および塩形態のいずれかでの、オクタン酸、ドデカン酸およびオレイン酸が挙げられる。オレフィン性不飽和を含有するカルボン酸、例えばオレイン酸の場合、炭素−炭素二重結合は、ZまたはE立体異性体またはこれらの混合物のいずれかとして存在してもよい。
好適なリン含有酸類の例としては、酸または塩形態のいずれかにて、例えばオクチルホスホン酸、デシルホスホン酸、ドデシルホスホン酸、オクタデシルホスホン酸、オレイルホスホン酸を含むアルキルホスホン酸類および化学構造CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2PO3H2(n=2〜50)を有するポリ(エチレングリコール)モノホスホン酸が挙げられる。オレフィン性不飽和を含有するホスホン酸、例えばオレイルホスホン酸の場合、炭素−炭素二重結合は、ZまたはE立体異性体またはこれらの混合物のいずれかとして存在してもよい。
好適なリン含有酸類の追加の例としては、例えばオクチルホスフェート、ドデシルホスフェート、オレイルホスフェート、ジオレイルホスフェート、オレイルメチルホスフェートを含むリン酸モノ−およびジエステル類のようなアルキルホスフェート類および化学構造CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2OPO3H2(n=2〜50)を有するポリ(エチレングリコール)モノリン酸が挙げられる。
一部の変更において、表面改質剤A−BのB基はまた、クロモニックナノ粒子の親水性、疎水性または生物適合性をさらに調節するために追加の特定官能基(類)を含有できる。好適な官能基としては、ヒドロキシル、カルボニル、エステル、アミド、エーテル、アミノ、および四級アンモニウム官能基が挙げられるが、これらに限定されない。
生物適合性が所望される場合、クロモニックナノ粒子は、グリコシドホスホネート類、例えばホスホン酸のグルコシド類、マンノシド類、およびガラクトシド類で表面改質されてもよい。
クロモニック材料および水溶性ポリマーを含む水性組成物は、溶液中の貴金属塩と混合されて、金属性クロモニックナノ粒子を生成できる。次に混合物は、多価カチオン塩と接触させて、クロモニック材料を非共有結合架橋し、貴金属塩を取り込んでもよい。
好ましい金属塩類としては、銀塩類(例えば、硝酸銀、酢酸銀など)、金塩類(例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、塩化金など)、白金塩類(例えば、硝酸白金、塩化白金など)およびこれらの混合物が挙げられる。最も好ましい金属塩類としては、硝酸銀、酢酸銀、金チオリンゴ酸ナトリウム、塩化金およびこれら混合物が挙げられる。他の遷移金属塩も使用してよい。特に、一価の遷移金属カチオンの塩類が使用されてもよい。
得られた混合物は、基材の表面に適用できる。好適な基材としては、混合物の適用を許容するいずれかの固体材料(例えば、ガラスまたはポリマーフィルム)が挙げられる。
金属塩は、基材の表面に混合物を適用する前または後のいずれかにて当該技術分野において公知の還元方法を介して還元できる。例えば、還元は、還元剤(例えば、トリス(ジメチルアミノ)ボラン、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素カリウム、またはホウ化水素アンモニウム)、電子ビーム(e−ビーム)処理、もしくは紫外線(UV)光を用いて達成できる。
金属塩を還元した後、コーティングされた層は乾燥でき、クロモニック材料は、上述したように金属性ナノ粒子だけが基材に残るように除去できる。この方法を使用して、基材表面にて実質的に一様に間隔をおいた球状金属性ナノ粒子を製造できる。
混合物は、クロモニック材料の秩序化された配置を提供するいずれかの有用な手段、例えば巻き線コーティングロッドのようなコーティング技術または押出しダイ方法によって適用でき、それらの金属性ナノ粒子コーティングを有するコーティングされた基材を製造し、この架橋されたクロモニックナノ粒子は、その中に挿入された貴金属塩を有する。任意に、適用中または適用後に剪断配向または磁性配向を混合物に適用する。混合物に剪断力または磁力を適用することにより、乾燥時に、配向した構造もしくはマトリックスが得られるようにクロモニック材料の整列を促進するのを助けることができる。
コーティングされた層の乾燥は、水性コーティングを乾燥させるために好適ないずれかの手段を用いて達成できる。有用な乾燥方法は、コーティングを損傷せず、またはコーティング若しくは適用中に付与されるコーティングされた層の配向を顕著に崩壊させない。
乾燥後、クロモニック材料は、金属性ナノ粒子だけが基材上に残るように除去できる。クロモニック材料は、いずれかの手段を用いて、例えば分解するまで加熱することによって(例えば、約300℃を越えて加熱することによって)除去できる。或いは、基材がガラスである場合、クロモニック材料は塩基溶液で除去できる。
乾燥後、水溶性ポリマーは、クロモニックマトリックス(金属性または金属ナノ粒子を含有する)だけが別個のナノ粒子として基材上に残るように除去できる。例えば、水溶性ポリマーの濃度を高めるにつれて、クロモニックナノ粒子間の間隔が大きくなる。
有利なことに、相が分離する他の系(例えば、ポリマー−ポリマー系)とは異なり、水溶性ポリマーはクロモニック材料から容易に除去できる。例えば、水溶性ポリマーは、水溶性ポリマーが分解する温度より高いが、クロモニック材料が分解する温度よりは低い温度に加熱することによって(例えば、約200℃〜350℃に加熱することによって)除去できる。或いは、クロモニック材料は(例えば、プロトン化またはアミド化によって(すなわち、ジアミンとの反応によって)、または約250℃に加熱することによりアンモニウム塩類を熱分解することによって)不溶性にでき、水溶性ポリマーは水で除去できる。
金属性クロモニックナノ粒子は、医用画像、光スイッチング装置、光コミュニケーションシステム、赤外線検出器、赤外線遮蔽装置、化学センサ、受動太陽放射収集または偏向装置(passive solar radiation collection or deflecting devices)などといった多様な用途に使用できる。
別の実施形態において、本発明は、多価カチオンによって非共有結合架橋されたクロモニックホスト分子を含む、非水溶性マトリックスを含む封入および制御された放出のための組成物を提供する。この組成物は、生理活性化合物をマトリックス内に封入でき、後で放出できることを特徴とする。
組成物は、ゲスト分子を封入および放出できることを特徴とする。有用なゲスト分子の例としては、染料、化粧剤、芳香剤、着香料、および生理活性化合物、例えば薬剤、除草剤、殺虫剤、フェロモン、および抗真菌剤が挙げられる。生理活性化合物は、疾患の診断、治療、緩和、処置、または予防に使用することを意図した化合物、または生体の構造もしくは機能に影響する化合物として本明細書にて定義される。薬剤(すなわち、薬学的に活性な成分)は、生物に対して治療効果をもたらすことを意図する特に有用なゲスト分子である。或いは、除草剤および殺虫剤は生体、例えば植物または害虫に対して負の効果をもたらすことを意図する生理活性化合物の例である。いずれかの種類の薬剤が本発明の組成物と共に使用され得るが、特に好適な薬剤としては、固体剤形として処方される場合に相対的に不安定なもの、胃の低いpH条件によって悪影響を受けるもの、胃腸管中の酵素に曝されて悪影響を受けるもの、および持続性または制御された放出を介して患者に提供されることが望ましいものが挙げられる。
ゲスト−ホスト複合体は、特定の環境条件から薬剤を選択的に保護し、次いで他の環境条件下で薬剤を制御して送達する。1つの態様において、マトリックスは、動物に投与される場合、胃の酸性環境において安定であり、腸の非酸性環境を通過するときに溶解する、すなわちpHの変化の結果として溶解する。別の態様において、マトリックスは酵素による分解から薬剤を保護する。
本発明はまた、粒子にて薬剤分子を有効に隔離するマトリックスを提供でき、混合剤形における異なる薬剤間での所望でない相互作用(例えば、化学反応)、単一薬剤構成成分での所望でない変化(例えば、オストワルド熟成または粒子成長、結晶形態における変化)、および/または薬剤および1以上の賦形剤との間の所望でない相互作用を回避できるようにする。1つの態様において、本発明のマトリックスは、通常互いの存在下では不安定な2つの薬剤を安定な剤形に処方可能にする。別の態様において、本発明のマトリックスは、通常互いの存在下では不安定な薬剤と賦形剤とを安定な剤形に処方可能にする。
本発明はまた、クロモニックホスト分子、ゲスト生理活性分子、および多価架橋イオンを直接混合する方法によって特定の環境条件から薬剤を選択的に保護するマトリックスを調製する方法を提供できる。
ナノ粒子は、クロモニックホスト分子と多価カチオンとを混合することによって調製されてもよい。通常、これは、水溶液中にクロモニックホスト分子を溶解させ、続いて多価カチオンを添加してナノ粒子を沈殿させることによって、或いは溶解したクロモニックホスト分子の水溶液を多価カチオンの溶液に添加することによって行われる。薬剤(またはその他のゲスト分子)は、薬剤を、沈殿の前にホスト分子の水溶液または多価カチオン溶液のいずれかに添加することによってマトリックス中に含有または挿入してもよい。或いは、薬剤は、ホスト分子または多価カチオン溶液と混合する前に、油または噴射剤のような別の賦形剤またはビヒクルに分散または溶解させてもよい。粒子は、例えば、濾過、噴霧、または他の手段によって回収し、水性キャリアを除去するために乾燥してもよい。
1つの態様において、薬剤のようなゲスト分子は、クロモニックホスト分子の導入前に水性分散体含有溶液に溶解してもよい。好適な分散剤としては、アルキルホスフェート類、ホスホネート類、スルホネート類、スルフェート類、またはカルボキシレート類が挙げられ、それらには長鎖飽和脂肪酸類またはアルコール類およびモノまたはポリ不飽和脂肪酸類もしくはアルコール類を含む。オレイルホスホン酸は、好適な分散剤の例である。いずれかの特定理論に束縛されないが、分散剤は、ゲスト分子が良好に封入できるようにゲスト分子を分散させるのに役立つと考えられる。
アルカリ性化合物は、クロモニックホスト分子の導入前にゲスト分子溶液に添加されてもよい。或いは、アルカリ性化合物は、ゲスト分子およびクロモニックホスト分子溶液を混合する前にクロモニックホスト分子溶液に添加されてもよい。好適なアルカリ性化合物の例としては、エタノールアミン、水酸化ナトリウム若しくはリチウム、またはアミン類、例えばモノ、ジ、トリアミン類またはポリアミン類が挙げられる。理論に束縛されないが、アルカリ性化合物は、ホスト化合物が上記の式IおよびIIに記載されるもののようなトリアジン化合物である場合は特に、ホスト化合物を溶解させるのに役立つと考えられる。
大きい粒子(例えば、直径が数ミリメートル程度)が調製されてもよいが、本発明の粒子の質量メジアン(mass median)直径は、通常、大きさが1000ナノメートル未満、大きさが普通は500ナノメートル未満、さらに特定の場合には大きさが100ナノメートル未満である。特定の場合、大きさが1μmを越える粒子が望ましい場合もある。特に、これらの粒径は、特定酵素の存在によって腸では不安定な薬剤の経口送達に望ましい場合がある。こうした薬剤の例としては、タンパク質、ペプチド類、抗体、および体内の酵素プロセスに特に感応性であり得るその他の生物学的分子が挙げられる。こうした場合、これらの小さい粒子は、腸壁に直接取り込まれる可能性があり、粒子は主に腸障壁を通過後に溶解するようにして、腸環境に曝される感応性薬剤の量を最小限にする。粒子は、通常、その一般的な形状が球状であるが、他のいずれかの好適な形状、例えばニードル、円筒、またはプレートであってもよい。
粒子は、一価カチオンまたは界面活性剤のようなその他の非イオン性化合物の水溶液に溶解可能である。通常の一価カチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。粒子を溶解するために必要な一価カチオンの濃度は、マトリックス内のホスト分子の種類および量に依存するが、粒子の完全な溶解のためには、一般に少なくとも、マトリックス内のカルボキシル基のモル量と等価な一価カチオンのモル量でなければならない。このようにして、各カルボキシル基と会合する少なくとも1つの一価カチオンが存在する。
粒子が溶解する速度はまた、架橋に使用される多価カチオンの種類および量を調節することによって調節されてもよい。二価カチオンはマトリックスを架橋するのに十分であるが、より高い価数のカチオンは、追加の架橋を提供し、溶解速度を遅くすることになる。価数に加えて、溶解速度はまた特定のカチオン種類に依存する。例えば、マグネシウムのような非配位二価カチオンは一般に、遊離の電子対との配位結合を形成できる空の電子軌道を有する配位二価カチオン、例えばカルシウムまたは亜鉛よりも溶解を速めることになる。
整数でない平均カチオン価数を与えるように異なるカチオン種類が混合されてもよい。特に、二価および三価カチオンの混合物は、一般にカチオンの全てが二価である場合のマトリックスよりも溶解速度を遅くする。1つの態様において、ゲスト分子の全ては時間の経過とともに放出されるが、特定の用途においては、ゲスト分子の一部だけが放出されることが望ましい場合もある。例えば、ホスト分子および多価カチオンの種類または量は、放出されるゲスト分子の総量がそれらが置かれる環境に応じて変更されるように調節されてもよい。実施形態の1つでは、粒子は酸性溶液に溶解しないので、酸官能性ゲスト分子を分解から保護する。別の実施形態では、粒子は一価カチオンを含有する酸性溶液に溶解しないので、酸官能性ゲスト分子を分解から保護する。
ゲスト分子が薬剤である特定の場合、望ましい全般的放出プロファイルの2つの一般的な種類は即時性または持続性である。即時放出用途のためには、薬剤の大部分は、約4時間未満、一般に約1時間未満、多くの場合約30分未満、さらに特定の場合は約10分未満の期間で放出されるのが一般に望ましい。場合によっては、薬剤の放出はほぼ瞬間的なものである、すなわち数秒で生じるのが望ましい。持続性(または制御された)放出用途のためには、薬剤の大部分は約4時間以上の期間で放出されるのが通常は望ましい。例えば種々の埋め込み可能用途においては1ヶ月以上の期間が望ましい場合もある。経口持続性放出調剤は、一般に約4時間〜約14日、場合によっては約12時間〜約7日の期間で大部分の薬剤を放出する。態様の1つでは、薬剤の大部分を約24〜約48時間の期間で放出するのが望ましい場合もある。
即時性および持続性放出の組み合わせも望ましい場合があり、そのような場合とは例えば;調剤が初期に一気に放出され、特定の症状を素早く緩和し、その後持続性送達によって症状を長期間処置するようなものである。
場合によっては、薬剤のパルスまたは多峰性放出が望ましい場合があり、それによって放出速度は時間の経過により変化し、生物の概日リズム・サーカディアンリズムに合わせて増大および減少する。同様に、薬剤の遅延放出を提供するのが望ましい場合があり、それによって調剤は都合の良い時間、例えば就寝直前に投与できるが、薬剤の放出を、起床直前のように薬剤がより有効となり得る後の時間まで防ぐこともできる。パルス放出、多峰性放出、または遅延放出プロファイルを達成するための1つの手法は、異なる薬剤放出特性を有する2以上の種類の粒子を混合することであってもよい。或いは、粒子は、異なる薬剤放出特性を有する2以上の別個の相、例えばコアおよびシェルを有するように形成されてもよい。
薬剤を封入する本発明のナノ粒子は、経口調剤薬剤の送達に特定の用途を見出す。通常の経口剤形としては、固体調剤、例えば錠剤およびカプセルが挙げられるが、経口投与される他の調剤、例えば液体懸濁液およびシロップ剤も挙げることができる。態様の1つでは、本発明の組成物は、酸性溶液に安定であり、一価カチオンの水溶液に溶解する粒子である。別の態様において、粒子は、動物に投与される場合、胃の酸性環境において安定であり、腸の非酸性環境を通過するときに溶解する。粒子が酸性溶液にて安定である場合、粒子は、一般に1時間より長く、場合によっては12時間超過の期間で安定であってもよく、7.0未満のpH、例えば約5.0未満のpH、さらに場合によっては約3.0未満のpHを有する酸性環境に存在する場合は、24時間を越えて安定であってもよい。
本発明の目的および利点は、下記の実施例によってさらに例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料およびその量は、他の諸条件および詳細と同様に本発明を過度に制限するものと解釈すべきではない。
本発明の目的および利点は、下記の実施例によってさらに例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料およびその量は、他の諸条件および詳細と同様に本発明を過度に制限するものと解釈すべきではない。
別途注記のない限り、試薬および溶媒は全て、シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich Co.)(ミズーリ州セントルイス)から得た、または得ることができる。
本明細書で使用する時、「HPMC」とは、約10,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースのことを指す;
「精製水」とは、EMDケミカルズ(EMD Chemicals, Inc.)(ニュージャージー州ギブスタウン(Gibbstown))からの商標名「オムニソルブ(OMNISOLVE)」として市販されている水を指す。
「精製水」とは、EMDケミカルズ(EMD Chemicals, Inc.)(ニュージャージー州ギブスタウン(Gibbstown))からの商標名「オムニソルブ(OMNISOLVE)」として市販されている水を指す。
調製例1
オレイルホスホネートの調製
60.0g(0.209mol)の塩化オレイル(TCIアメリカ(TCI America)(オレゴン州ポートランド(Portland)から得られた)および84.2g(0.525mol)の亜リン酸トリエチル(アルファ・アイサー(Alfa Aesar)(マサチューセッツ州ワードヒル(Ward Hill)から得られた)の混合物を攪拌し、150℃に加熱した。2日後、追加の87.0g(0.524mol)の亜リン酸トリエチルを添加し、加熱を続けた。さらに6日後、追加の87.0g(0.524mol)の亜リン酸トリエチルを添加し、反応温度を170℃に上げた。さらに14日後、混合物を減圧下で蒸留し、次いで濃縮混合物のバルブ−ツー−バルブ(bulb-to-bulb)蒸留により、無色透明の液体として78.3gのオレイルジエチルホスホネート(4Pa(0.03mmHg)にて沸点170〜185℃)を得た。48.6g(0.125mol)のオレイルジエチルホスホネートの150mLジクロロメタン溶液に、攪拌しながら、42.1g(0.275mol)のブロモトリメチルシランを滴下した。室温で24時間後、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を濃縮し、次いで得られた混合物を250mLのメタノールに溶解させた。この溶液を室温で1時間攪拌し、次いで混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。メタノールへの溶解および濃縮を2回繰り返した。得られた生成物を500mLのヘキサンに溶解させ、この溶液を濾過した。ろ液をドライアイスで冷却し、次いで沈殿した固体をろ過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し、白色固体として28.6gのオレイルホスホン酸を得た。生成物の1H、13C、および31P NMRスペクトルは割り当てられた構造と一致していた。
オレイルホスホネートの調製
60.0g(0.209mol)の塩化オレイル(TCIアメリカ(TCI America)(オレゴン州ポートランド(Portland)から得られた)および84.2g(0.525mol)の亜リン酸トリエチル(アルファ・アイサー(Alfa Aesar)(マサチューセッツ州ワードヒル(Ward Hill)から得られた)の混合物を攪拌し、150℃に加熱した。2日後、追加の87.0g(0.524mol)の亜リン酸トリエチルを添加し、加熱を続けた。さらに6日後、追加の87.0g(0.524mol)の亜リン酸トリエチルを添加し、反応温度を170℃に上げた。さらに14日後、混合物を減圧下で蒸留し、次いで濃縮混合物のバルブ−ツー−バルブ(bulb-to-bulb)蒸留により、無色透明の液体として78.3gのオレイルジエチルホスホネート(4Pa(0.03mmHg)にて沸点170〜185℃)を得た。48.6g(0.125mol)のオレイルジエチルホスホネートの150mLジクロロメタン溶液に、攪拌しながら、42.1g(0.275mol)のブロモトリメチルシランを滴下した。室温で24時間後、ロータリーエバポレーターを用いて溶液を濃縮し、次いで得られた混合物を250mLのメタノールに溶解させた。この溶液を室温で1時間攪拌し、次いで混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。メタノールへの溶解および濃縮を2回繰り返した。得られた生成物を500mLのヘキサンに溶解させ、この溶液を濾過した。ろ液をドライアイスで冷却し、次いで沈殿した固体をろ過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し、白色固体として28.6gのオレイルホスホン酸を得た。生成物の1H、13C、および31P NMRスペクトルは割り当てられた構造と一致していた。
調製例2
ポリ(エチレングリコール)ホスホン酸の調製
60℃にて約2000の数平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(クラリアント(Clariant Corp.)(ノースカロライナ州マウント・ホリー(Mount Holly))から得られた)750.0gに、59.5gの塩化チオニルを攪拌しながら滴下した。発生したガスを25%の水酸化ナトリウム水溶液を含有するトラップを通してベントした。添加が完了した後、反応混合物の温度を70℃に上昇させた。5時間後、温度を90℃に上昇させて窒素を徐々にバブリングして混合物に通し、窒素バブリングを継続しながら反応混合物を90℃にて一晩保持した。減圧下にて125℃で90分間加熱することによって残存揮発物を分離し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ポリ(エチレングリコール)ホスホン酸の調製
60℃にて約2000の数平均分子量を有するポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(クラリアント(Clariant Corp.)(ノースカロライナ州マウント・ホリー(Mount Holly))から得られた)750.0gに、59.5gの塩化チオニルを攪拌しながら滴下した。発生したガスを25%の水酸化ナトリウム水溶液を含有するトラップを通してベントした。添加が完了した後、反応混合物の温度を70℃に上昇させた。5時間後、温度を90℃に上昇させて窒素を徐々にバブリングして混合物に通し、窒素バブリングを継続しながら反応混合物を90℃にて一晩保持した。減圧下にて125℃で90分間加熱することによって残存揮発物を分離し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
この粗生成物および187gの亜リン酸トリエチルの混合物を攪拌し、150℃で加熱した。3日後、追加の187gの亜リン酸トリエチルを添加し、温度を160℃に上昇させた。さらに2日後、160℃にて、3度目の187g亜リン酸トリエチルを添加し、160℃での加熱をさらに6日間続けた。次いで揮発性成分を6.67Pa(0.05mmHg)にて最終浴温度130℃で混合物から蒸留し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
この生成物の1リットルのジクロロメタン溶液に、153.1gのブロモトリメチルシランを添加した。この混合物を室温で18時間攪拌し、次いで溶液を減圧下で最終浴温度110℃に濃縮した。濃縮物を50℃に冷却し、生成物を750mLのメタノールに溶解させ、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下にて110℃の最終浴温度に濃縮し、濃縮物を再び750mLのメタノールに溶解させ、得られた溶液を40℃で一晩攪拌した。混合物を再び濃縮し、濃縮物を真空下で80℃にて一晩維持し、揮発性成分を除去した。室温まで冷却することにより、757gの白色のワックス状固体を得た。最終生成物および全ての中間体の1H、13C、および31P NMRスペクトルは割り当てられた構造と一致していた。
実施例1
クロモニックナノ粒子の調製
20重量%の式IVのクロモニック化合物および0.8重量%のオレイルホスホン酸(溶液全体の重量に基づく)を含有する水溶液を精製水を用いて調製した。この溶液の1重量部を25重量%のHPMC水溶液15重量部と合わせ、混合物を機械的攪拌機を用いて攪拌した。この溶液1滴を10重量%のZnCl2水溶液(3mL)に添加し、混合物を攪拌することなく4時間室温で放置した。この後、クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物をポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。生成物をモデルZEN3600粒径分析器(マルバーン・インスツルメンツ(Malvern Instruments)(マサチューセッツ州サウスボロウ(Southborough))から入手可能)を用いて動的光散乱によりさらに分析し、約662ナノメートルの中間粒径を有することがわかった。
クロモニックナノ粒子の調製
20重量%の式IVのクロモニック化合物および0.8重量%のオレイルホスホン酸(溶液全体の重量に基づく)を含有する水溶液を精製水を用いて調製した。この溶液の1重量部を25重量%のHPMC水溶液15重量部と合わせ、混合物を機械的攪拌機を用いて攪拌した。この溶液1滴を10重量%のZnCl2水溶液(3mL)に添加し、混合物を攪拌することなく4時間室温で放置した。この後、クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物をポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。生成物をモデルZEN3600粒径分析器(マルバーン・インスツルメンツ(Malvern Instruments)(マサチューセッツ州サウスボロウ(Southborough))から入手可能)を用いて動的光散乱によりさらに分析し、約662ナノメートルの中間粒径を有することがわかった。
実施例2
クロモニックナノ粒子の調製
25重量%HPMC水溶液20重量%を使用した以外は実施例1の手順に従った。生成物をモデルZEN3600粒径分析器(マルバーン・インスツルメンツ(Malvern Instruments)(マサチューセッツ州サウスボロウ(Southborough))から入手可能)を用いて動的光散乱により分析し、約569ナノメートルの中間粒径を有することがわかった。
クロモニックナノ粒子の調製
25重量%HPMC水溶液20重量%を使用した以外は実施例1の手順に従った。生成物をモデルZEN3600粒径分析器(マルバーン・インスツルメンツ(Malvern Instruments)(マサチューセッツ州サウスボロウ(Southborough))から入手可能)を用いて動的光散乱により分析し、約569ナノメートルの中間粒径を有することがわかった。
実施例3
クロモニックナノ粒子の調製
2.02gのクロモニック化合物、7.67gの精製水を共に攪拌し、続いてこの混合物に50重量%NaOH水溶液を8滴、25重量%のNaOH水溶液を5滴、および5重量%のNaOH水溶液を2滴添加することによって、式IVのクロモニック化合物水溶液を調製した。得られた混合物のpHは約7.5であった。次いで、この混合物の攪拌した3.02g部分に、0.087gの3重量%オレイルホスホン酸水溶液を添加した。クロモニック/オレイルホスホン酸混合物の0.32g部分を、機械的に攪拌しながら、6.42gの25重量%HPMC水溶液に添加した。この混合物1滴を3ミリリットルの10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この溶液を30分間室温で放置した。この後、クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物をポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
クロモニックナノ粒子の調製
2.02gのクロモニック化合物、7.67gの精製水を共に攪拌し、続いてこの混合物に50重量%NaOH水溶液を8滴、25重量%のNaOH水溶液を5滴、および5重量%のNaOH水溶液を2滴添加することによって、式IVのクロモニック化合物水溶液を調製した。得られた混合物のpHは約7.5であった。次いで、この混合物の攪拌した3.02g部分に、0.087gの3重量%オレイルホスホン酸水溶液を添加した。クロモニック/オレイルホスホン酸混合物の0.32g部分を、機械的に攪拌しながら、6.42gの25重量%HPMC水溶液に添加した。この混合物1滴を3ミリリットルの10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この溶液を30分間室温で放置した。この後、クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物をポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
実施例4
ウシインスリンを含むクロモニックナノ粒子の調製
3.34gのクロモニック化合物、6.59gの精製水、50重量%のNaOH水溶液20滴、および1NのHCl水溶液2滴を共に攪拌することによって、式IVのクロモニック化合物の水溶液を調製した。得られたクロモニック溶液のpHは7.25であった。ウシの膵臓から得られたインスリン(シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich Co.)(ミズーリ州セントルイス)から得られた)の溶液を、まず0.043gのウシインスリンおよび2.6gの精製水を共に攪拌し、次いで順に100マイクロリットルの1NのHCl水溶液、100マイクロリットルの3重量%オレイルホスホン酸水溶液、100マイクロリットルの5重量%NaOH水溶液、および1NのHCl水溶液1滴を攪拌混合物に添加することによって調製し、pHが7.2の混合物を得た。インスリン混合物の1.6g部分をクロモニック混合物の攪拌した2.04g部分に添加した。インスリン/クロモニック混合物の0.5g部分を、次いで2.51gの25重量%HPMC水溶液と共に機械的に攪拌した。攪拌を15分間続け、その後この攪拌混合物の0.63g部分を1重量%のZnCl2および9重量%のCaCl2である14.03gの水溶液に添加した。この混合物を室温で15分間放置し、その後手で穏やかに振とうした。クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
ウシインスリンを含むクロモニックナノ粒子の調製
3.34gのクロモニック化合物、6.59gの精製水、50重量%のNaOH水溶液20滴、および1NのHCl水溶液2滴を共に攪拌することによって、式IVのクロモニック化合物の水溶液を調製した。得られたクロモニック溶液のpHは7.25であった。ウシの膵臓から得られたインスリン(シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich Co.)(ミズーリ州セントルイス)から得られた)の溶液を、まず0.043gのウシインスリンおよび2.6gの精製水を共に攪拌し、次いで順に100マイクロリットルの1NのHCl水溶液、100マイクロリットルの3重量%オレイルホスホン酸水溶液、100マイクロリットルの5重量%NaOH水溶液、および1NのHCl水溶液1滴を攪拌混合物に添加することによって調製し、pHが7.2の混合物を得た。インスリン混合物の1.6g部分をクロモニック混合物の攪拌した2.04g部分に添加した。インスリン/クロモニック混合物の0.5g部分を、次いで2.51gの25重量%HPMC水溶液と共に機械的に攪拌した。攪拌を15分間続け、その後この攪拌混合物の0.63g部分を1重量%のZnCl2および9重量%のCaCl2である14.03gの水溶液に添加した。この混合物を室温で15分間放置し、その後手で穏やかに振とうした。クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
実施例5
クロモニックナノ粒子の調製
1.99gのクロモニック化合物、8.14gの精製水、50重量%のNaOH水溶液9滴、および1NのHCl水溶液4滴を共に攪拌することによって、式IVのクロモニック化合物の水溶液を調製した。得られたクロモニック溶液のpHは7.4であった。別に、0.194gのPEGホスホン酸、1.94gの精製水、25重量%のNaOH水溶液1滴、および1NのHCl水溶液1滴を共に攪拌することによって、MPEGホスホン酸水溶液を調製した。PEGホスホン酸のこの溶液のpHは8.36であった。PEGホスホン酸溶液の1.07g部分を、8.02gの25重量%HPMC水溶液と共に攪拌した。このHPMC混合物の攪拌した2.07g部分に0.17gのクロモニック溶液を添加した。この混合物の0.55g部分を、10重量%のZnCl2水溶液12.39gに添加し、この混合物を1時間放置した。クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。生成物を走査電子顕微鏡によって分析した。図1は、クロモニックナノ粒子の走査電子顕微鏡写真である。
クロモニックナノ粒子の調製
1.99gのクロモニック化合物、8.14gの精製水、50重量%のNaOH水溶液9滴、および1NのHCl水溶液4滴を共に攪拌することによって、式IVのクロモニック化合物の水溶液を調製した。得られたクロモニック溶液のpHは7.4であった。別に、0.194gのPEGホスホン酸、1.94gの精製水、25重量%のNaOH水溶液1滴、および1NのHCl水溶液1滴を共に攪拌することによって、MPEGホスホン酸水溶液を調製した。PEGホスホン酸のこの溶液のpHは8.36であった。PEGホスホン酸溶液の1.07g部分を、8.02gの25重量%HPMC水溶液と共に攪拌した。このHPMC混合物の攪拌した2.07g部分に0.17gのクロモニック溶液を添加した。この混合物の0.55g部分を、10重量%のZnCl2水溶液12.39gに添加し、この混合物を1時間放置した。クロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を15分間遠心分離して、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。生成物を走査電子顕微鏡によって分析した。図1は、クロモニックナノ粒子の走査電子顕微鏡写真である。
実施例6
銀ナノ粒子を含むクロモニックナノ粒子の調製
硝酸銀(0.44g)を2ミリリットルの精製水に溶解させた。次いで、30重量%の水酸化アンモニウム水溶液を、溶液の色が褐色になり、その後無色になるまで、攪拌硝酸銀溶液に滴下した。この硝酸銀溶液の0.2g部分を、式IVのクロモニック化合物の33重量%水溶液0.8gと共に攪拌した。この混合物の0.5g部分を、次いで6gの25重量%HPMC水溶液と共に機械的に攪拌した。銀塩を元素状銀ナノ粒子に還元するために、トリス(ジメチルアミノ)ボランの開放容器と共にこの混合物の開放容器を密閉室に一晩置いた。次いでこの混合物の0.6g部分を、過剰の10重量%塩化亜鉛水溶液に添加し、この混合物を15分間放置し、次いで約1時間穏やかに振とうした。銀ナノ粒子を含むクロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を、次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうし、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
銀ナノ粒子を含むクロモニックナノ粒子の調製
硝酸銀(0.44g)を2ミリリットルの精製水に溶解させた。次いで、30重量%の水酸化アンモニウム水溶液を、溶液の色が褐色になり、その後無色になるまで、攪拌硝酸銀溶液に滴下した。この硝酸銀溶液の0.2g部分を、式IVのクロモニック化合物の33重量%水溶液0.8gと共に攪拌した。この混合物の0.5g部分を、次いで6gの25重量%HPMC水溶液と共に機械的に攪拌した。銀塩を元素状銀ナノ粒子に還元するために、トリス(ジメチルアミノ)ボランの開放容器と共にこの混合物の開放容器を密閉室に一晩置いた。次いでこの混合物の0.6g部分を、過剰の10重量%塩化亜鉛水溶液に添加し、この混合物を15分間放置し、次いで約1時間穏やかに振とうした。銀ナノ粒子を含むクロモニックナノ粒子を含む生成物の混合物を、次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうし、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。
実施例7
カチオンデンプンを用いるクロモニックナノ粒子の調製
式IIIのクロモニック化合物の20重量%水溶液を、10重量%のSTA−LOK156(テイト・アンド・ライルPLC(Tate & Lyle PLC)(英国ロンドン)から入手可能な加工デンプン)水溶液に、クロモニック溶液1重量部と加工デンプン溶液12重量部との比で攪拌した。30分後、この混合物のアリコートを過剰の10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この混合物を放置した。生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうし、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。100倍にて撮影した生成物の光学顕微鏡写真を図3に示す。
カチオンデンプンを用いるクロモニックナノ粒子の調製
式IIIのクロモニック化合物の20重量%水溶液を、10重量%のSTA−LOK156(テイト・アンド・ライルPLC(Tate & Lyle PLC)(英国ロンドン)から入手可能な加工デンプン)水溶液に、クロモニック溶液1重量部と加工デンプン溶液12重量部との比で攪拌した。30分後、この混合物のアリコートを過剰の10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この混合物を放置した。生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうし、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。100倍にて撮影した生成物の光学顕微鏡写真を図3に示す。
実施例8
蛍光ウシ血清アルブミンを含むクロモニックナノ粒子の調製
20重量%の式IIIのクロモニック化合物および1重量%のフルオレセインイソチオシアネート共役ウシ血清アルブミン(シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich Co.)(ミズーリ州セントルイス)から入手可能)である溶液を、10重量%のSTA−LOK156(テイト・アンド・ライルPLC(Tate & Lyle PLC)(英国ロンドン)から入手可能な加工デンプン)水溶液に、クロモニック溶液1重量部と加工デンプン溶液12重量部との比で攪拌した。30分後、この混合物のアリコートを過剰の10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この混合物を放置した。生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうさせ、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。100倍にて撮影した生成物の光学顕微鏡写真を図4に示す。
蛍光ウシ血清アルブミンを含むクロモニックナノ粒子の調製
20重量%の式IIIのクロモニック化合物および1重量%のフルオレセインイソチオシアネート共役ウシ血清アルブミン(シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich Co.)(ミズーリ州セントルイス)から入手可能)である溶液を、10重量%のSTA−LOK156(テイト・アンド・ライルPLC(Tate & Lyle PLC)(英国ロンドン)から入手可能な加工デンプン)水溶液に、クロモニック溶液1重量部と加工デンプン溶液12重量部との比で攪拌した。30分後、この混合物のアリコートを過剰の10重量%のZnCl2水溶液に添加し、この混合物を放置した。生成物の混合物を次いでポリ(エチレン)遠心管に移した。混合物を335.1rad/s(毎分3200回転)にて20分間遠心分離し、次いで上澄み液をデカントした。精製水を遠心管に添加し、混合物を約30分間穏やかに振とうさせ、再び15分間遠心分離した。上澄み液をデカントして生成物を得た。100倍にて撮影した生成物の光学顕微鏡写真を図4に示す。
本発明の範囲および精神から逸脱しない本発明の様々な変更や改変は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書で述べる例示的な実施形態および実施例によって不当に限定されることを意図するものではないこと、また、こうした実施例および実施形態は、本明細書において以下に記述する特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図する本発明の範囲に関する例示のためにのみ提示されることを理解すべきである。
Claims (32)
- (a)(i)連続水溶性ポリマー相および(ii)クロモニック材料を含む不連続クロモニック相を含む水性混合物を提供する工程;
(b)得られたクロモニックナノ粒子を、多価カチオン塩を用いて非共有結合架橋する工程を含むクロモニック粒子分散液を製造する方法。 - 前記粒子がナノ粒子である、請求項1に記載の方法。
- 前記架橋されたクロモニックナノ粒子を、炭素、硫黄およびリンの有機オキシ酸から選択される表面改質剤の溶液と接触させるさらなる工程を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記水性混合物が水溶性ポリマーの水溶液とクロモニック材料の中和された水溶液とを合わせることによって調製される、請求項2に記載の方法。
- (i)連続水溶性ポリマー相および(ii)クロモニック材料を含む不連続クロモニック相を含む前記混合物が、前記多価カチオン塩の水溶液に添加される、請求項2に記載の方法。
- 前記クロモニック材料の中和された水溶液が、クロモニック材料をアルカリ金属−またはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩で処理することによって調製される、請求項4に記載の方法。
- 前記多価カチオン塩の前記多価カチオンが、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mg2+およびAl3+から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記水溶液ポリマー:前記クロモニック材料の重量比が5:1〜99:1である、請求項2に記載の方法。
- 前記水溶液ポリマー:前記クロモニック材料の重量比が5:1〜15:1である、請求項2に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーの濃度が前記水性混合物の15〜25重量%である、請求項2に記載の方法。
- 前記クロモニック材料濃度が前記水性混合物の0.25〜7重量%である、請求項2に記載の方法。
- 前記クロモニックナノ粒子が1000ナノメートル未満である、請求項2に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーが、ビニルアルコールポリマー類、ポリ(アスパラギン酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アルキレンオキシド)類、ポリ(ビニルメチルエーテル)、スルホン化ポリエステル類、複合糖質、グアーガム、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラマツゴム、カラヤゴム、イナゴマメゴム、アガー、アルギネート類、カラギーナン、ペクチン類、セルロースおよびセルロース誘導体、デンプン類および加工デンプン類、さらにこれらの組み合わせから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項13に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーがデンプンまたは加工デンプンである、請求項13に記載の方法。
- 前記水性組成物がさらに貴金属塩を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記金属塩が、銀塩類、金塩類、白金塩類、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記貴金属塩が前記架橋されたクロモニックナノ粒子中に含有される、請求項18に記載の方法。
- 前記含有された貴金属塩を元素状の貴金属に還元し、前記架橋されたクロモニックナノ粒子に含有された元素状貴金属ナノ粒子の懸濁液を製造するさらなる工程を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記架橋されたナノ粒子を一価金属塩の水溶液と接触させて前記架橋を逆行させ、前記含有された元素状貴金属ナノ粒子を放出するさらなる工程を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記金属ナノ粒子が球状である、請求項2に記載の方法。
- 前記金属ナノ粒子が針状である、請求項2に記載の方法。
- 貴金属塩を含有する前記架橋されたクロモニックナノ粒子が基材上にコーティングされる、請求項20に記載の方法。
- 前記貴金属塩を還元して、水溶性ポリマーの連続コーティングおよび前記クロモニックナノ粒子に含有される元素状貴金属ナノ粒子の不連続コーティングを含むコーティングされた基材を製造する工程をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記コーティングから前記水溶性ポリマーを除去するさらなる工程を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記粒子が1000ナノメートル未満の平均粒径である、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が500ナノメートル未満の平均粒径である、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子が100ナノメートル未満の平均粒径である、請求項1に記載の方法。
- (i)連続水溶性ポリマー相、並びに(ii)不連続クロモニック相であって、クロモニック材料および該相に取り込まれた貴金属または貴金属塩を含む不連続クロモニック相、を含むクロモニックナノ粒子分散液。
- 前記クロモニックナノ粒子が表面改質されている、請求項27に記載の分散液。
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