JP2009502937A - Ablキナーゼ阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はAbIキナーゼの阻害に関する。
慢性骨髄性白血病(CML)は造血幹細胞の悪性障害であり、該障害は100,000人あたり1〜2人に影響があり、成人の白血病全体の約15%を占めている。
本発明は、キナーゼの変異型を含むAblキナーゼの阻害に関する。1つの実施形態では、本発明はT315I変異を有するAblキナーゼの阻害に関する。
本発明は、野生型AblキナーゼおよびAblキナーゼの変異型を含むAblキナーゼを阻害する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明はT315I変異を有するAblキナーゼを阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、化合物Iは、14−21日毎に32−64mg/m2/hrにて6時間注入する間に静注することができる。別の実施形態では、化合物Iは、14−21日毎に32−200mg/m2/hrにて3時間注入する間に静注することができる。別の実施形態では、化合物Iは、14−21日毎に32−64mg/m2/hrにて3時間注入する間に静注することができる。
4,6−ジクロロピリミジン−2−メチルスルホン(A):
Koppell et al,JOC,26,1961,792に記載の方法にほぼ類似した方法により、次のようにして調製した。ジクロロメタン(1L)の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(50g,0.26mol)の撹拌溶液に、0℃で、メタ−クロロパーオキシ安息香酸(143.6g,0.64mol)を20分かけて添加した。この溶液を室温まで加温し、4時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(1.5L)で希釈し、次いで、逐次的に50%Na2S2O3/NaHCO3溶液(2×200ml)、飽和NaHCO3溶液(4×300ml)、および塩水(200ml)で処理し、乾燥(MgSO4)した。溶媒は真空下で除去し、灰白色の固体を得、この固体をEtOAc(1L)に再溶解し、飽和NaHCO3溶液(3×300ml)、および塩水(100ml)で逐次的に処理し、乾燥(MgSO4)した。溶媒は真空下で除去し、標記化合物(A)を白色固体(55.6g,収率96%)として得た。
シクロプロパンカルボン酸[4−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イルスルファニル)−フェニル]−アミド(C):
t−ブタノール(300ml)中化合物A(10g,44.04mmol)およびシクロプロパンカルボン酸(4−メルカプト−フェニル)−アミド(B,8.51g,44.04mmol)の懸濁液を、排気によりガス抜きし、窒素を勢いよく流した。この混合物を窒素雰囲気下90℃で1時間撹拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル(600ml)に溶解し、炭酸カリウムと塩化ナトリウムとを含む水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、低容積になるまで濃縮し、結晶を析出させた。生成物Cは、無色の結晶(11.15g,74%)として集めた。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−クロロ−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}アミド(D):
ジメチルホルムアミド(6ml)中化合物C(1.0g,2.94mmol)と3−アミノ−5−メチルピラゾール(314mg,3.23mmol)との混合物をジイソプロピルエチルアミン(0.614ml,3.53mmol)およびヨウ化ナトリウム(530mg,3.53mmol)で処理した。この混合物を窒素雰囲気下85℃で4時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この溶液を水(×4)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、5mlまで濃縮し、結晶を析出させると、標記化合物D(920mg,78%)を無色の結晶として得た。
シクロプロパンカルボン酸{4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルスルファニル]−フェニル}アミド(I):
化合物D(2.373g,5.92mmol)をN−メチルピペラジン(10ml)で処理し、この混合物を110℃で2時間撹拌した。過剰のN−メチルピペラジンを真空下除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物はメタノールから結晶を析出させ、所望の生成物I(1.82g,66%)の無色の結晶を得た。
Ablキナーゼ活性阻害アッセイおよび阻害定数Kiの測定
化合物は、標準連結酵素システムを用いてN−末端が切断された(Δ27)Ablキナーゼ活性を阻害する化合物の濃度について選別された(Fox et al.,Protein Sci.,7,pp.2249(1998))。反応は、100mMのHEPES(pH7.5),10mMのMgCl2,25mMのNaCl,300μMのNADH,1mMのDTTおよび3%DMSOを含む溶液で行った。アッセイ中の最終基質濃度は、110μMのATP(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemicals)および70μMのペプチド(カリフォルニア州サニーベールのAmerican Peptide,EAIYAAPFAKKK)であった。反応は、30℃および21nMのAblキナーゼで行った。連結酵素システムの成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルベート、200μMのNADH、60μg/mlのピルベート・キナーゼおよび20μg/mlの乳酸脱水素酵素であった。
変異体Ablキナーゼ(T315I)活性阻害アッセイおよび阻害定数IC50の測定
アップステート細胞シグナリング溶液におけるヒトAblのT315I変異体を阻害する化合物の能力について化合物を選別した(英国、ダンディー)。最終反応容積25μlにおいて、ヒトAbl(5〜10mU)T315I変異体を、pH7.0で8mMのMOPS、0.2mMのEDTA、50μMのEAIYAAPFAKKK、10mMの酢酸マグネシウム,[γ−33P−ATP](比活性度約500cpm/pmol,10mM最終アッセイ濃度)および0−4μnMの範囲の最終濃度の興味のあるテスト化合物と共に培養した。この反応は、MgATPミックスの添加により開始された。室温で40分間培養後、5μlの3%リン酸溶液を添加して反応を停止した。10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポット状に配置し、75mMリン酸中で3度、メタノール中で1度洗浄し、乾燥し、シンチレーション計数した。阻害IC50値は、阻害剤濃度の関数としての残留酵素活性の非線形回帰分析から決めた(カリフォルニア州サンディエゴ,Graphpad Software,Prism3.0)。
MK−0457(化合物IまたはVX−680とも呼ばれる)のフェーズIおよびIIの試験は、2005年6月に開始された。適格患者には、初めは難治性のAMLまたはALLの患者が含まれていた。患者は、2〜3週間間隔で5日のCIV注入で処置された。MK−0457の用量は、用量レベルにつき3名の患者集団について段階的に上げられた。1つの用量レベルにおいて最初の3名の患者がいずれも最初のサイクル用量限定毒性(DLT)を経験していないならば、3名の新たな患者を次のより高い用量レベルに入れた。3名の患者の内1名が第1サイクルのDLTを経験したならば、3名までより多い患者がそれと同じ用量レベルで開始することになる(合計N=6)。2名またはそれ以上が第1サイクルのDLTを経験したならば、その用量ではさらなる患者が開始することはない。MTD(6名の患者の内2名未満が第1サイクルのDLTを発現した最高の用量レベル)には到達しなかった。新しい各用量レベルは、現在の用量レベルにある患者がすべて注入した最後の日から最低14日観察された場合にのみ発生し始める。推奨されたフェーズII用量(RP2D)は、かなりの臨床活性がMTD未満で認められなければ、MTDであると考えられた。
Claims (10)
- 化合物IとAblキナーゼとを接触させることを包含する、前記Ablキナーゼを阻害する方法。
- 前記Ablキナーゼが野生型キナーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記Ablキナーゼが、該Ablキナーゼの変異型である、請求項1に記載の方法。
- 前記Ablキナーゼの前記変異型がT315I変異体である、請求項3に記載の方法。
- 治療上有効量の化合物I、または薬学的に許容できる前記化合物Iの塩を患者に投与することを包含する、前記患者においてCMLを処置する方法。
- 治療上有効量の化合物I、または薬学的に許容できる前記化合物Iの塩を患者に投与することを包含する、前記患者においてALLを処置する方法。
- Ablキナーゼの阻害を必要とする患者において、該Ablキナーゼを阻害する方法であって、治療上有効量の化合物Iを患者に投与することを包含する、方法。
- 前記Ablキナーゼが変異体Ablキナーゼである、請求項7に記載の方法。
- 前記変異体AblキナーゼがT315I変異体である、請求項8に記載の方法。
- T315I Abl変異が患者に存在するかどうかを判断し、前記T315I Abl変異が存在する場合、化合物Iを前記患者に投与することを包含する、治療方法。
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