CN101500613A

CN101500613A - 一种新的用于治疗癌症的mk-0457的乳酸制剂

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Publication number: CN101500613A
Application number: CNA2007800287245A
Authority: CN
Inventors: D·C·杜波斯特
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2006-07-26
Filing date: 2007-07-24
Publication date: 2009-08-05
Also published as: WO2008013807A3; CA2658436A1; WO2008013807A9; WO2008013807A2; AU2007277226A1; JP2009544705A; EP2051737A2

Abstract

公开了一种MK－0457的乳酸制剂和制备该制剂的方法。这种制剂可用于治疗癌症。

Description

一种新的用于治疗癌症的MK-0457的乳酸制剂

发明背景

Aurora A、B和C家族的丝氨酸/苏氨酸激酶对于进入有丝分裂及其进展是必不可少的。Aurora A调节有丝分裂的启动，并在中心体成熟、在细胞分裂期间建立双极性纺锤体和将染色体附着在纺锤体中起重要作用。Aurora B是一种在有丝分裂的后期中起更重要作用的染色体信使蛋白(chromosomal passenger protein)，其是用于染色体排列、有丝分裂检查点和胞质分裂所需的。Aurora C的功能仍然不清楚。

MK-0457是一种正在研究用于治疗癌症的有效的和高度选择性的Aurora激酶抑制剂。MK-0457会引起有丝分裂的进入和进展延缓、退出有丝分裂而不进行胞质分裂和诱导细胞凋亡。MK-0457在体外和体内对于抗多种实体瘤、白血病和淋巴瘤有强的活性。

MK-0457最初被制剂成冻干的硫酸盐产品用于I期研究。最初制备的呈硫酸盐形式的MK-0457的溶解度为30mg/mL。然而，在制备期间，发现和制备了热力学更稳定的多晶型物，其具有的溶解度为仅仅1mg/mL。进行盐的筛选以确定MK-0457的溶解性更好的制剂，其得到了一些结晶的药用有关的盐，包括但不限于磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、toysalate和苯磺酸盐，都具有约2mg/mL的最大溶解度。令人惊奇地，鉴定出利用乳酸的MK-0457的新制剂具有的溶解度为20mg/mL。

MK-0457目前正处于II期临床肿瘤学研究中。

本发明的一个目的是提供一种MK-0457的新的乳酸制剂及其制备方法，所述制剂的特征在于其具有在递送MK-0457至需要癌症治疗的患者中提供多种优点的性质。

发明概述

公开了一种MK-0457的乳酸制剂和制备该制剂的方法：

这种制剂可用于治疗癌症。

发明详述

本发明涉及MK-0457的乳酸制剂：

已经令人惊奇地发现MK-0457的乳酸制剂提供改善的溶解性(20mg/mL)。

本发明还涉及用于制备MK-0457的乳酸制剂的方法，其包括步骤：混合乳酸溶液与一定量的MK-0457；和加入糖。

在本发明方法的一个实施方案中，所述方法进一步包括混合直至所有组分都溶解的步骤。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括调节pH的步骤。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度范围为1mg/mL至100mg/mL。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度范围为5mg/mL至50mg/mL。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度为20mg/mL。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述乳酸溶液具有的浓度为10mg/mL。

在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为1mg至2000mg。

在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为2mg至1000mg。

在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为5mg至500mg。

在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为100mg至500mg。

在本发明方法的另一个实施方案中，MK-0457的量为200mg。

在本发明方法的另一个实施方案中，所述糖选自甘露醇或葡萄糖。

在本发明方法的另一个实施方案中，加入所述糖来达到张力。

在本发明方法的另一个实施方案中，pH调节的范围为约2.5至4.5。

在本发明方法的另一个实施方案中，pH调节的范围为约3至3.5。

MK-0457的乳酸制剂还可包括可药用载体、赋形剂或稀释剂。在这方面，参见例如由Osol等人编著的，Remington′s PharmaceuticalSciences，第16版，1980，Mack Publishing Company。这样的组合物可以包括蛋白比如血清蛋白，例如人血清白蛋白等。组合物用于在给药前重构冻干制剂的合适的稀释剂可以包括，例如无菌水、等渗盐水、稀释的葡萄糖水溶液、多元醇或这样的醇的混合物例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等。如所用的“可药用的”指在治疗或诊断温血动物中有用的那些试剂，所述温血动物包括例如人类、马科、猪科、牛类、鼠科、犬科、猫科或其它哺乳动物以及鸟类或其它温血动物。给药重构制剂的优选的方式为肠胃外给药，特别是静脉内、肌内、皮下、腹膜内或淋巴管内途径。

如本文使用的术语“组合物”和“制剂”意味着包括规定的成分的产品，以及由规定的成分的组合直接或间接产生的任何产品。

本发明的制剂也可与另外的抗癌剂组合给药。

对于静脉内给药，优选地制剂所述组合物以便给药患者的量为约0.01g至约1g的MK-0457。优选地，给药量在约0.2g至约1g的MK-0457的范围内。本发明的盐在宽的剂量范围内有效，取决于多种因素，比如要治疗的疾病状态或要改善的生物效应、其中给药盐的方式、患者的年龄、体重和病症以及治疗医师确定的其它因素。因此，任何给定患者的给药量都比如基于个体来确定。

本领域技术人员应当理解尽管在下述实施例中列出了特定的试剂和反应条件，但可以进行改进，其包括在本发明的精神和范围内。因此，提供下述制备例和实施例来进一步阐述本发明，而不限制本发明。

实用性

本文提供的制剂和方法特别适用于治疗癌症。本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括，但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管原癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤、非小细胞瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(胰管腺癌、胰岛瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma(血管活性肠肽瘤))，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波齐氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)，结肠，结肠直肠，直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、Wilm氏瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科学：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫颈癌，肿瘤前子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类癌]，粒层-卵巢泡膜细胞瘤，塞-莱二氏细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌、上皮癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)，阴道(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳腺癌；血液学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性成淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波齐氏肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：成神经细胞瘤。所以，如本文提供的术语“癌细胞”包括括受到上述任一确定病症折磨的细胞。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括，但不限于：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、脑癌、睾丸癌、胃癌、卵巢癌、胰腺(pancrease)癌、皮肤癌、小肠癌、大肠癌、咽癌、头与颈癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌和血癌。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、结肠直肠癌和肺癌。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：乳腺癌、结肠癌(结肠直肠癌)和肺癌(非小细胞肺癌)。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：淋巴瘤和白血病。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征、何杰金病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：慢性粒细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

本发明的制剂和方法可治疗的癌症包括：慢性粒细胞性白血病(CML)。

本发明的制剂还可用于制备用于治疗癌症的药物。

可以根据本文的一般方案和实施例(也可参见WO 04/000833，将其引入本文作为参考)来合成MK-0457。另外，可以通过本领域技术人员熟知的方法合成MK-0457。

一般方案：

实施例

实施例1-4参照上述的一般方案。

实施例1

4，6-二氯嘧啶-2-甲砜(A)：以下述方式通过基本上类似于在Koppell等人的JOC，26，1961，792中给出的方法制备。经20分钟的时间，向在0℃下的4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(50g，0.26mol)在二氯甲烷(1L)中的搅拌溶液中加入间-氯过苯甲酸(143.6g，0.64mol)。将该溶液加热至室温，并搅拌4小时。用二氯甲烷(1.5L)稀释该混合物，接着顺次用50％的Na₂S₂O₃/NaHCO₃溶液(2×200ml)、饱和的NaHCO₃溶液(4×300ml)和盐水(200ml)处理，然后干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，得到黄白色固体，将其再溶解在EtOAc(1L)中，顺次用饱和的NaHCO₃溶液(3×300ml)和盐水(100ml)处理，然后干燥(MgSO₄)。真空除去溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(A)(55.6g，产率96％)。¹H NMR CDCl₃δ 3.40(3H，s，CH3)，7.75(1H.s.ArH)。

实施例2

环丙烷羧酸[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基硫烷基(ylsulphanyl)-苯基]-酰胺(C)：通过排空，然后用氮气冲洗使化合物A(10g，44.04mmol)和环丙烷羧酸(4-巯基-苯基)-酰胺(B，8.51g，44.04mmol)在叔丁醇(300ml)中的混悬液脱气。在氮气氛下于90℃搅拌该混合物1小时，接着真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(600ml)中，并用碳酸钾和氯化钠的水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机萃取物，浓缩至小体积并进行结晶。收集呈无色晶体的产物C(11.15g，74％)。¹H-NMR DMSO-d⁶，δ 0.82-0.89(4H，m)，1.80-1.88(1H，m)，7.55(2H，d)，7.70-7.76(3H，m)，10.49(1H，s)；M+H，340。

实施例3

环丙烷羧酸{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基硫烷基]-苯基}酰胺(D)：用二异丙基乙胺(0.614ml，3.53mmol)和碘化钠(530mg，3.53mmol)处理化合物C(1.0g，2.94mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(314mg，3.23mmol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物。在85℃下，在氮气下搅拌该混合物4小时，冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用水(×4)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥并浓缩至5ml，开始结晶，采集无色晶体，得到标题化合物D(920mg，78％)。¹H-NMR DMSO-d⁶，δ 0.80-0.87(4H，m)，1.77-1.85(1H，m)，1.92(1H，s)，5.24(1H，br s)，6.47(1H，br s)，7.55(2H，d)，7.70-7.80(2H，m)，10.24(1H，s)，10.47(1H，s)，11.92(1H，s)。

实施例4

环丙烷羧酸{4-[4-氯-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基sulphanyl]-苯基}酰胺(I)：用N-甲基哌嗪(10ml)处理化合物D(2.373g，5.92mmol)，并在110℃下搅拌该混合物2小时。在真空中除去过量的N-甲基哌嗪，然后将残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。从甲醇中结晶残余物，得到期望的产物I(MK-0457)的无色晶体(1.82g，66％)，¹H-NMR DMSO-d⁶，δ0.81(4H，d)，1.79(1H，m)，2.01(3H，s)，2.18(3H，s)，2.30(4H，m)，3.35(掩蔽的信号(masked signal)，5.42(1H，s)，6.02(1H，br s)，7.47(2H，d)，7.69(2H，d)，9.22(1H，s)，10.39(1H，s)，11.69(1H，s)。

可以根据标准药学实践，将本发明的化合物单独或者与可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合以药物组合物形式给药予包括人类的哺乳动物。所述化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下和皮下给药途径。

包含所述活性成分的药物组合物可以为适合口服使用的形式，例如，如片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据用于制备药物组合物的领域中已知的任意方法制备，这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以便提供药学上美观的和可口的制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂/填充剂比如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、蔗糖、淀粉、高岭土、磷酸二钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、纤维素聚合物(羟丙基纤维素、HPMC、羟乙基纤维素、甲基纤维素)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或合成树胶(阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、果胶、海藻酸钠、角叉菜胶)和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术对其包衣以掩盖药物的令人不快的味道、改善物理外观、或者延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供较长时间的缓释作用。例如，可使用任何水溶性掩味物质，比如但不限于，如羟丙基甲基-纤维素、紫胶、Eudragit、醋酞纤维素或羟丙基纤维素，或可使用延时物质比如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸纤维素或Eudragits。

口服用制剂也可以作为明胶硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为明胶软胶囊存在，其中活性成分与水溶性的载体比如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

含水混悬液包含与适于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或聚氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯或非离子表面活性剂(吐温或TPGS)或其它的，比如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖，糖精或阿司帕坦。

含油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来制备，所述植物油为例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油为比如液体石蜡。所述含油悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如上述列出的那些和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来防腐。

适合通过加入水制成含水混悬液的可分散粉末剂和颗粒剂提供活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已在上文示例说明。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。

本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适当的的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧剂。

该药物组合物可以是灭菌可注射水溶液的形式。在可接受赋形剂和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。

灭菌可注射制剂还可以是一种灭菌可注射水包油型微乳剂，其中活性成分溶于油相内。例如，活性成分首先可以溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。随后，该油溶液被加入到水和甘油混合物中并处理形成微乳剂。

可注射溶液或微乳剂可以通过局部快速浓注被引入到患者的血流内。或者，可以优选将溶液或微乳液以维持本发明化合物恒定循环浓度的方式给药。为了维持恒定浓度，可以采用连续静脉内给药装置。该装置的实例是Deltec CADD-PLUS^TM model 5400型静脉内泵。

该药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的灭菌可注射水或油性混悬液的形式。该混悬液可以按照已知技术使用那些适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制，这些试剂如上提及的。灭菌可注射制剂还可以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。此外，灭菌、非挥发性油通常用作溶剂或助悬介质。为了此目的，可以使用任何系列的由不同链长的甘油三酯(例如豆油、椰子油和红花油)组成的非挥发性油，包括合成甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸可用在可注射制剂中。

当根据本发明的化合物施用于人类受试者时，日剂量一般由主治医生决定，并且该剂量一般根据个体患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性来改变。

利用本发明的制剂的剂量方案可以根据多种因素选择，所述因素包括要治疗的癌症患者的类型、种类、年龄、体重、性别和要治疗的癌症的类型；要治疗的癌症的严重性(即，时期)；给药途径；患者的肾和肝脏功能；和要施用的具体化合物或其盐。通常有经验的医师或兽医可以容易地确定或开处方要治疗，例如要预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病的发展的药物的有效量。例如，本发明的制剂的给药量可以为总日剂量至多1000mg。本发明的制剂可以每日给药一次(QD)，或者分成多个日剂量，比如每日两次(BID)和每日三次(TID)。本发明的制剂可以按至多1000mg，例如200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg的总日剂量给药，其可以按一次日剂量给药，或者述可以将其分成多个日剂量给药，如上所述。

另外，给药可以是连续的，即每天给药或间断性给药。如本文使用的术语“间断的”或“间断地”指按规则的或不规则的时间间隔终止或开始。例如，间断性给药本发明的制剂可以是每周给药一至六天，或者其可以指按周期给药(例如，每日给药，连续给药2至8周，然后停止给药至多1周)，或者其可以指隔日给药。

另外，本发明的制剂可以根据如上所述的任何时间表给药，连续给药几周，接着停止一段时期。例如，本发明的制剂可以根据如上所述的任一种时间表给药二至八周，接着停止一周，或者按100-500mg的剂量每日给药两次，每周给药三至五天。在另一个特定的实施方案中，本发明的制剂可以每日给药三次，连续给药两周，接着停止一周。

在另一个实施方案中，本发明的制剂可以按24-64mg/m²/小时静脉内连续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，式可以按6-12mg/m²/小时静脉内连续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按8-10mg/m²/小时静脉内连续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-200mg/m²/小时静脉内输注给药24小时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-64mg/m²/小时静脉内输注给药24小时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按8-12mg/m²/小时静脉内输注给药48小时，每21-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-200mg/m²/小时静脉内输注给药6小时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-64mg/m²/小时静脉内输注给药6小时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-200mg/m²/小时静脉内输注给药3小时。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-64mg/m²/小时静脉内输注给药3小时，每14-21天一个周期。

在另一个实施方案中，所述制剂可以按24-64mg/m²/小时静脉内连续输注给药5天，每14-28天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按8-10mg/m²/小时静脉内连续输注给药5天，每21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按64-96mg/m²/小时静脉内输注给药24小时，每21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-64mg/m²/小时静脉内输注给药24小时，每21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-200mg/m²/小时静脉内输注给药6小时，每14-21天一个周期。在另一个实施方案中，所述制剂可以按32-200mg/m²/小时静脉内输注给药3小时。

本发明的制剂的任何一个或多个具体剂量和剂量日程也可适于任何一种或多种在组合治疗中要使用的治疗剂(在下文中，称作“第二治疗剂”)。

而且，该第二治疗剂的具体剂量和剂量日程可以进一步改变，最佳量、剂量日程和给药途径将基于要使用的具体的第二治疗剂来确定。

当然，本发明的制剂的给药途径与第二治疗剂的给药途径无关。在一个实施方案中，本发明的制剂的给药为口服给药。在另一个实施方案中，本发明的制剂的给药为静脉内给药。因此，根据这些实施方案，本发明的制剂为口服或静脉内给药，第二治疗剂可以为口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内注射、直肠、透过口腔粘膜(transbuccally)、鼻内、脂质体(liposomally)、经吸入、阴道内、intraoccularly、经由导管或支架的局部递送、皮下、intraadiposally、关节内、鞘内给药，或以缓释剂型给药。

另外，本发明制剂和第二治疗剂可以通过相同的给药方式给药，即例如口服、通过IV给药两种药剂。然而，通过一种给药方式例如IV给药本发明的制剂和通过另一种给药方式例如口服或任何一种其它的上文描述的给药方式给药第二治疗剂也在本发明的范围内。

给药本发明的制剂的第一个治疗日程可以在如下时间进行：第二个治疗日程即第二治疗剂之前、在用第二治疗剂治疗之后、用第二治疗剂的同时或其组合。例如，总治疗期可以由本发明的制剂决定。第二治疗剂可以在用本发明的制剂治疗开始前、或用本发明的制剂治疗后给药。另外，抗癌治疗剂可以在给药本发明的制剂期间给药，但不需要再本发明的制剂的整个治疗期间存在。

本发明的制剂也可以用于与治疗剂、化疗剂和抗癌剂组合。目前公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的组合都在本发明的范围内。这样的试剂的实例可见于V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的CancerPrinciples and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员根据药物的特性和所涉及的癌症，将能辨别哪种药物组合是有用的。这样的试剂包括下述的：雌激素受体调节剂、雄激素受体调制剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂，二碳磷酸盐化合物、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶(secretase)抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂和干扰细胞周期关卡的试剂。当与放疗共同施用时，本发明的化合物特别有效。

“雌激素受体调制剂”是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

“雄激素受体调制剂”是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雄激素结合受体的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那司提及其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。

“类维生素A受体调节剂”是指无论其机理如何的能够干扰或抑制视黄酸结合受体的化合物。这些类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-[4′-羟苯基]维甲胺和N-4-羧基苯基维甲胺。

“胞毒/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞发挥功能或者抑制或者干扰细胞分裂(mytosis)引起细胞死亡或者抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂、参与生长因子和细胞因子信号转导途径的激酶的抑制剂、抗代谢药、生物应答调节剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂、泛素连接酶抑制剂和aurora激酶抑制剂。

细胞毒性剂/细胞抑制剂的实例包括，但不限于sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺，heptaplatin、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、氯乙环磷酰胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基胍、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、蒽环霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烯基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)、Raf激酶抑制剂(比如Bay43-9006)和mTOR抑制剂(比如Wyeth′sCCI-779)。

低氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。

蛋白体抑制剂的实施例包括，但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。

微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春碱、多西他赛(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃坡霉素(epothilones)(参见美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一个实施方案中，埃坡霉素不包括在微管抑制剂/微管稳定剂之内。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’:b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、洛托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋(3’，4’:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

有丝分裂驱动蛋白抑制剂的实例，特别是人类有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的实例描述在公布WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776中。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括，但不限于KSP的抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。

“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”的实例包括，但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。其它组蛋白脱乙酰酶抑制剂的进一步参考可在下述文件中找到：Miller，T.A.等人，J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。

“参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不限于aurora激酶的抑制剂、Polo样激酶抑制剂((PLK；特别是PLK-1的抑制剂)、bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。“aurora激酶抑制剂”的一个实例是VX-680。

“抗增殖药”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，和抗代谢药，比如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉宾、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和曲妥单抗。

单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体结合的胞毒剂或放射性同位素的那些治疗剂。实例包括Bexxar。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。可用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括，但不限于洛伐他汀(

参见美国专利Nos.4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(

参见美国专利Nos.4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(

参见美国专利Nos.4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(

参见美国专利Nos.5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也称为rivastatin和

参见美国专利No.5,177,080)。可在本发明方法中使用的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述在M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)中的第87页和美国专利4,782,084和4,885,314中。如本文使用的术语HMG-CoA还原酶包括所有的可药用内酯和开环酸的形式(即，其中内酯环打开形成游离的酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯的形式，因此，这些盐、酯、开环酸和内酯形式包括在本发明的范围内。

“异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂”指抑制异戊二烯基-蛋白质转移酶包括法呢基-蛋白质转移酶(FPTase)，香叶基香叶基-蛋白质转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II，也叫做Rab GGPTase)的任何一个或者任何组合的化合物。

异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂的其它实例可在下列公布和专利中找到：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利No.5,420,245、美国专利No.5,523,430、美国专利No.5,532,359、美国专利No.5,510,510、美国专利No.5,589,485、美国专利No.5,602,098、欧洲专利公布0618 221、欧洲专利公布0 675 112、欧洲专利公布0 604181、欧洲专利公布0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、U.S.Patent No.5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.PatentNo.5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO97/44350、WO 98/02436，和U.S.专利No.5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例参见European J.ofCancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。

“血管生成抑制剂”是指无论机理如何的能够抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的实例包括，但不限于酪氨酸激酶抑制剂，比如酪氨酸激酶受体Flt-1抑制剂(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂、表皮衍生、成纤维细胞衍生或者血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞介素-12、多硫酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂包括非甾族抗炎药(NSAIDs)如阿斯匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.MoI.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.MoI.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))，甾族抗炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧酰氨基三唑(carboxyamidotriazole)、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙立度胺、血管他丁(angiostatin)、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和VEGF的抗体(参见，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(October 1999)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO00/61186)。

其它调节或者抑制血管生成并可用于与本发明的制剂组合使用的治疗剂包括调节或者抑制凝血和纤溶体系的药物(参见综述Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。这些调节或者抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括，但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经描述在美国系列Nos.60/310,927310,927(申请日：2001年8月8日申请)和60/349,925(申请日：2002年1月18日)中。

“干扰细胞周期关卡的试剂”是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶从而使癌细胞对DNA破坏剂敏感的化合物。这些药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶和cdk和cdc激酶的抑制剂，特别地例如是7-羟基星形孢菌素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

“干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂”指抑制RTK，从而参与肿瘤生成和和肿瘤发展的机制的化合物。这样的试剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。进一步的试剂包括如Bume-Jensen和Hunter在Nature，411：355-365，2001中描述的RTK的抑制剂。

“细胞增殖和存活信号通道抑制剂”是指抑制细胞表面受体的信号转导级联下游的药物。这样的试剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(包括，但不限于Akt的抑制剂，比如描述在WO 02/083064、WO02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469中)，Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)和PI3K的抑制剂(例如LY294002)。

如上所述，与NSAID的组合是指使用作为有效的COX-2抑制剂的NSAED。为了本文的目的，如果根据细胞或微粒体试验测量的NSAID用于抑制COX-2的IC₅₀是1μM或更低，则该NSAID是有效的。

本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组。为了本说明书的目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID被定义为具有对COX-2的抑制作用高于对COX-1至少100倍的特异性化合物，这是通过细胞或微粒体试验中所评估的对COX-2的IC₅₀与对COX-1的IC₅₀的比率测定的。这样的化合物包括，但不限于公开在下列文献中的：美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343，美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598，将所有文献都引入本文作为参考。

可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用盐。

已描述作为COX-2特异性抑制剂并因此可用于本发明中的化合物包括，但不限于下述化合物：帕瑞考昔、

和或其可药用盐。

血管生成抑制剂的其它实例包括，但不限于内皮他丁、ukrain、ranpirnase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)。

如上所述，“整联蛋白阻断剂”是指选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，是指选择性地拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物，是指拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3和αvβ5整联蛋白二者的结合的化合物，是指拮抗、抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的某些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基(methylidenyl))吲哚满-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧基-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。

与除了抗癌化合物之外的化合物的组合也包括在本发明方法中。例如，本发明所要求保护的制剂与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合可用于治疗某些恶性病。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖子活化受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其与血管生成的关系已有文献报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，已显示PPAR-γ激动剂体外抑制对VEGF的血管生成应答；曲格列酮和马来酸罗格列酮抑制小鼠中视网膜新血管生成的发展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂包括但不限于噻唑烷二酮(比如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸(公开在USSN 60/235,708和60/944,697中)。

本发明的另一个实施方案是本发明公开的制剂与基因治疗的联组合在癌症治疗中的应用。对于治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等人的(AmJ Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等人的(CancerMedicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于递送任何肿瘤抑制基因。这些基因的实例包括，但不限于p53，其可通过重组病毒介导的的基因转移进行递送(参见例如美国专利6,069,134)，uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of auPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growthand Dissemination in Mice，”Gene Therapy，1998年8月；5(8)：1105-13)，和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。

本发明的制剂也可以与固有多药耐药性(MDR)抑制剂组合给药，特别是与转运蛋白高水平表达有关的MDR的抑制剂组合。这些MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，比如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(valspodar)。

本发明的化合物可与止吐剂联合使用来治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟型、晚期和早发性呕吐，其可由本发明的制剂单独单独使用或与放射治疗组合使用导致。为了预防或者治疗呕吐，本发明的化合物可与其它止吐剂合用，特别是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂比如昂丹司琼、格拉司琼、托吡司琼和扎托司琼、GABAB受体激动剂比如巴氯芬、皮质类固醇比如甲氟烯索(地塞米松)、康宁乐、Aristocort、鼻松、Preferid、Benecorten或者其他药物，例如公开在美国专利Nos.2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的，抗多巴胺能药如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和甲砜达嗪)、甲氧氯普胺或者屈大麻酚。在另一个实施方案中，为了治疗或预防施用本发明化合物可能导致的呕吐，公开了采用与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂的联合疗法。与本发明的制剂组合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在例如下述文献中充分地描述，例如美国专利Nos.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公布Nos.EP 0360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913,0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0776 893；PCT国际专利公布Nos.WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公布Nos.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。这些化合物的制备在上述专利和公布中有充分描述，将其作为参考引入本文。

在一个实施方案中，用于与本发明的制剂组合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其可药用盐，其描述在美国专利No.5,719,147中。

本发明的制剂也可与用于治疗贫血的试剂组合给药。这些贫血治疗剂为例如连续红细胞受体活化剂(如阿法依泊汀)。

本发明的制剂也可与用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物组合给药。这样的嗜中性白细胞减少症治疗剂为例如调节嗜中性白细胞的产生和功能的造血生长因子，比如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。

本发明的化合物也可与免疫增强药比如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙组合给药。

本发明的制剂也可以与P450抑制剂组合用于治疗或预防癌症，所述P450抑制剂包括：外源物、奎尼丁、酪胺、酮康唑、睾酮、奎宁、methyrapone、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹桃霉素、环苯扎林、红霉素、可卡因、呋拉茶碱、西咪替丁、右美沙芬、利托那韦、茚地那韦、安泼那韦、地尔硫卓、特非那定、维拉帕米、皮质醇、伊曲康唑、咪拉地尔、奈法唑酮和那非那韦。

本发明的制剂也可以与Pgp和/或BCRP抑制剂组合用于治疗或预防癌症，所述Pgp和/或BCRP抑制剂包括：环孢素A、PSC833、GF120918、cremophorEL、烟曲霉毒素C、Kol32、Kol34、Iressa、Imatnibmesylate、EKI-785、Cl1033、新生霉素、己烯雌酚、他莫昔芬、resperpine、VX-710、tryprostatin A、类黄酮、利托那韦、沙奎那韦、那非那韦、奥美拉唑、奎尼丁、维拉帕米、特非那定、酮康唑、nifidepine、FK506、胺碘酮、XR9576、茚地那韦、安泼那韦、皮质醇、睾酮、LY335979、OC144-093、红霉素、长春新碱、地高辛和他林洛尔。

本发明的制剂也可以与双膦酸盐化合物(意味着包括双膦酸盐化合物、二碳磷酸盐、二膦酸)组合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐化合物的实例包括，但不限于：依替膦酸(etidronate)(Didronel)、氨羟二磷酸二钠(Aredia)、阿仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑来膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、英卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、咪喏膦酸(minodronate)、neridronate、帕米膦酸(piridronate)和替鲁膦酸，包括任一种及所有的可药用盐、衍生物、水合物及其混合物。

本发明的制剂还可以与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括，但不限于：阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。

本发明的制剂还可以与siRNA治疗剂组合用于治疗或预防癌症。

本发明的制剂还可以与γ-分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号抑制剂组合给药。这样的抑制剂包括描述在下述文献中的化合物：WO01/90084、WO 02/30912、WO 01/70677、WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO.2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN 10/957,251、WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539和WO 02/47671(包括LY-450139)。

本发明的制剂还可以与PARP抑制剂组合用于治疗或预防癌症。

本发明的制剂还可以与下述下述治疗剂组合用于治疗癌症：阿巴瑞克

阿地白介素

阿地白介素

alemtuzumabb

阿利维A酸

别嘌醇六甲蜜胺

氨磷汀阿那曲唑三氧化二砷

门冬酰胺酶

阿扎胞苷bevacuzimab贝沙罗汀胶囊

贝沙罗汀凝胶

博来霉素

bortezomib

白消安静脉注射剂

白消安口服剂二甲睾酮

卡培他滨

卡铂

卡氮芥

卡氮芥

卡氮芥与Polifeprosan 20植入物(Gliadel

塞来考昔

西妥昔单抗

苯丁酸氮芥

顺铂

克拉屈滨

氯苯吩嗪环磷酰胺

环磷酰胺(环磷酰胺注射剂？)；环磷酰胺(环磷酰胺片

阿糖胞苷(阿糖胞苷

阿糖胞苷脂质体

达卡巴嗪

更生霉素、放线菌素DDarbepoetinalfa

柔红霉素脂质体柔红霉素、柔红霉素

柔红霉素、柔红霉素

地尼白介素-毒素连接物

右雷佐生

多西他赛

多柔比星(Adriamycin

多柔比星

多柔比星(Adriamycin PFS

多柔比星脂质体

丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射

Elliott′sB溶液(Elliott′s B

表柔比星Epoetin alfa

erlotinib

雌氮芥

依托泊苷磷酸盐依托泊苷、VP-16

依西美坦

非格司亭

氟尿苷(动脉内)氟达拉滨

氟尿嘧啶，5-FU

氟维司群

gefitinib

吉西他滨吉姆单抗吉姆单抗

醋酸性瑞林(Zoladex

醋酸性瑞林

醋酸组氨瑞林(Histrelin

羟基脲

替伊莫单抗

伊达比星

异环磷酰胺

甲磺酸伊马替尼

干扰素α 2a

干扰素α-2b

irinotecan

lenalidomide

来曲唑

亚叶酸

醋酸亮丙瑞林

左旋咪唑

环己亚硝脲，CCNU

meclorethamine，氮芥甲地孕酮

美法

L-PAM

巯基嘌呤，6-MP

美司钠

美司钠(Mesnex甲氨蝶呤

甲氧沙林

丝裂霉素C

米托坦

米托蒽醌

苯丙酸诺龙(苯丙酸去甲睾酮

奈拉滨诺非单抗

Oprelvekin

奥沙利铂

紫杉醇

紫杉醇紫杉醇蛋白-结合颗粒

pamidronate

pamidronate

培加酶(Adagen(Pegademase

培门冬酶

Pegfilgrastim

培美曲塞二钠

喷司他丁哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素

卟吩姆钠丙卡巴肼

奎吖因

拉布立酶

利妥昔单抗

沙格司亭

沙格司亭sorafenib

链佐星

sunitinib maleate

滑石

他莫昔芬

替莫唑胺

替尼泊苷，VM-26睾内酯

硫鸟嘌呤，6-TG

塞替派

托泊替康

托瑞米芬

托西莫单抗

托西莫单抗/1-131托西莫单抗曲妥单抗

维甲酸，ATRA

乌拉莫司汀(Uracil Mustard

戊柔比星

长春碱长春新碱长春瑞滨

vorinostat

和唑来膦酸盐

在另一个实施方案中，所述制剂也可以与达萨替尼(dasatinib)或nilotinib组合用于治疗癌症。

在另一个实施方案中，所述制剂可以与放射性碘(通常是^I131)和甲状腺激素(左甲状腺素和/或碘塞罗宁)组合用于治疗癌症。

在另一个实施方案中，所述制剂可以与生长抑素类似物(例如善得定和奥曲肽)组合用于治疗癌症。

在另一个实施方案中，所述制剂可以与放射标记的CEA抗体组合用于治疗癌症。

因此，本发明的范围包括本发明所述制剂与选自下列的第二种化合物的组合应用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多药耐药性的抑制剂、止吐剂、治疗贫血的药剂、用于治疗嗜中性粒细胞减少的药剂、免疫增强剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂、干扰细胞周期关卡的药剂和任一种上述列出的治疗剂。

在一个实施方案中，作为第二种化合物使用的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞-衍生的生长因子的抑制剂、血小板衍生生长因子的抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞介素-12、多硫酸戊聚糖酯、环氧合酶抑制剂、羧酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管他丁、肌钙蛋白-1或VEGF的抗体。在一个实施方案中，所述雌激素受体调节剂为他莫昔芬或雷洛昔芬。

关于本发明化合物的术语“给药”及其变体(如“给药”化合物)是指将制剂或者该制剂的前药引入到需要治疗的动物的系统内。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如胞毒剂等)组合提供时，“给药”及其变体各自可理解为包括所述化合物或其前药及其它药剂同时的和连续的引入。

如本文使用的术语“组合物”和“制剂”意味着包括含有特定量的特定组分的产品，以及任何直接或间接从特定量的特定组分的组合获得的产品。

如本文使用的术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人类中引起生物学或者医学应答的在本发明制剂中的活性化合物或者药剂的量，该量由研究人员、兽医、医生或者其它临床医师确定。

术语“治疗癌症”或者“癌症的治疗”是指对遭受癌病症折磨的哺乳动物给药以及是指通过杀死癌细胞减轻癌病症的作用，还指导致癌症生长和/或转移抑制的作用。

所要求的范围也包括治疗癌症的方法，其包括给药治疗有效量的本发明的制剂和放疗的组合和/或第二种化合物的组合，所述第二种化合物选自：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多药耐药性抑制剂、止吐剂、用于治疗贫血的药物、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、免疫增强剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂、干扰细胞周期关卡的药剂和任一种上述列出的治疗剂。

本发明的另一个实施方案是治疗癌症的方法，其包括给药治疗有效量的本发明的制剂与紫杉醇或曲妥单抗的组合。

本发明进一步包括治疗或预防癌症的方法，其包括治疗有效量的本发明的制剂与COX-2抑制剂的组合。

本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的制剂和选自下述的第二种化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和和存活信号抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的试剂、干扰细胞周期关卡的试剂和任一种上述的治疗剂。

实施例1

MK-0457的乳酸制剂(20mg/ml)

通过将2.0g的乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋混合物)称入100ml的容量瓶中制备20mg/mL浓度的乳酸水溶液。接着，称出200mg的MK-0457加入10ml的容量瓶中。之后，向10ml的容量瓶中加入约8mL的20mg/mL乳酸溶液。然后，加入合适量的糖(例如15mg/mL、50mg/mL和100mg/mL，取决于期望的张力)。搅拌该溶液直到所有的药物组分都被溶解。用20mg/mL乳酸溶液定量该溶液至10ml，根据需要调节pH以助于增溶。

实施例2

MK-0457的乳酸制剂(20mg/mL)(批量生产)

向合适的混合容器中加入等于80％批重的注射用水。加入需要量的等于20mg/mL的分析用(compendial)乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋混合物)，并混合以确保均匀。向容器中加入20mg/mL游离碱形式的MK-0457，混合至溶解。向该容器中加入适量的糖(例如15mg/mL、50mg/mL和100mg/mL，取决于期望的张力)，并混合至溶解。根据需要调节pH。用注射用水定量该批料至最终重量。灭菌过滤，并将过滤的制剂收集在合适的无菌储存容器中。在合适分级的区域，使用无菌技术将该制剂装入合适的小瓶中并塞上塞子。根据需要盖上盖子，并最终灭菌产品。将该制剂储存在合适的温度条件下。

实施例3

MK-0457的乳酸制剂(20mg/ml)(批量生产)

在另一个实施方案中，可以根据下述步骤制备化合物I的20mg/mL乳酸制剂(批量生产)：向合适的混合容器中加入等于80％批重的注射用水。加入需要量的等于20mg/mL的分析乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋混合物)，并混合以确保均匀。向该容器中加入等于20mg/mL游离碱的MK-0457，混合至溶解。向该容器中加入合适量的糖(例如15mg/mL、50mg/mL或100mg/mL，取决于期望的张力)和0.05mg/ml的EDTA(依地酸二钠二水合物)，混合至溶解。根据需要调节pH。用注射用水定量该批料至最终重量。灭菌过滤，并将过滤的制剂收集在合适的无菌储存容器中。在合适分级的区域，使用无菌技术将该制剂装入合适的小瓶中并塞上塞子。根据需要盖上盖子，并最终灭菌产品。将该制剂储存在合适的温度条件下。

Claims

1.一种用于制备MK-0457的乳酸制剂的方法，其包括步骤：混合乳酸溶液与一定量的MK-0457；和加入糖。

2.根据权利要求1的方法，其中增加包括混合直至所有的组分都溶解的另外的步骤。

3.根据权利要求2的方法，其中增加包括调节pH的另外的步骤。

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度范围为1mg/mL至100mg/mL。

5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度范围为5mg/mL至50mg/mL。

6.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述乳酸溶液具有的浓度为20mg/mL。

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为1mg至2000mg。

8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为2mg至1000mg。

9.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为5mg至500mg。

10.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为100mg至500mg。

11.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中MK-0457的量为200mg。

12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中所述糖选自甘露醇或葡萄糖。

13.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中加入所述糖来达到张力。

14.一种MK-0457的乳酸制剂。

15.一种使用根据权利要求14的MK-0457的乳酸制剂来治疗哺乳动物中癌症的方法。

16.一种使用根据权利要求14的MK-0457的乳酸制剂与另一种抗癌剂的组合来治疗哺乳动物中癌症的方法。