JP2009286704A - ヒスタミンｈ４受容体拮抗作用を有する５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）

で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物を有効成分とするヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物に関する。

ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。

Ｈ１受容体は、Ｇ_q／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ²⁺の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳等に分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症等を引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジン等、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。

Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等の胃、十二指腸潰瘍治療薬が知られている。

Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇ_iを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。

Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞及び関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。

Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走、集積、炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走、浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。

現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、ベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、インドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０は、選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎない。その他の化合物に関しては、臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。一方、本発明の５−アミノフタラジノキナゾリノン骨格にはいかなる薬理作用も知られておらず、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆は全くなかった。

ＷＯ２００７/０９０８５２パンフレット ＷＯ２００４/０２１９９９パンフレット ＷＯ２００５/０９２０６６パンフレット ＷＯ２００５/０１４５５６パンフレット 米国特許出願公開２００４/０４８８７８公報 Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７ Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２ Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４ Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３ Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４ Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３

本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。

上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体を選択的に拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物が、ヒスタミンＨ４受容体高発現細胞株を用いた機能アッセイにおいて、強いＨ４受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）

〔式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、及びハロＣ_1-6アルキルオキシ基からなる群から選択され；
Ｒ⁷は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり；
Ｘは、Ｃ_1-6アルキルオキシ基又はハロＣ_1-6アルキルオキシ基である置換基を１〜６個有してもよいＣ_1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、及びＮ−Ｒ⁸Ｒ⁹基からなる群から選択され；
Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、及びＣ_6-10アリール基からなる群から選択され、又はＲ⁸とＲ⁹は一緒になって複素環基を形成してもよい〕
で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。

［２］一般式（１）の５−アミノフタラジノキナゾリノン誘導体が、５−［［２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−イル］アミノ］−８Ｈ−フタラジノ［１，２−ｂ］キナゾリン−８−オン、又は５−［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパン−１−イル］アミノ］−８Ｈ−フタラジノ［１，２−ｂ］キナゾリン−８−オンである、前記［１］記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。

［３］前記［１］又は［２］記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。

［４］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［３］に記載の予防及び／又は治療剤。

［５］前記［１］又は［２］に記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。

［６］炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［５］に記載の医薬組成物。

［７］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。

［８］炎症性疾患の予防及び／又は治療用製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。

［９］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。

［１０］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。

本発明の一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における慢性炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。

本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子である。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル基である。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基であり、より好ましくは、メチルオキシ基である。

本明細書中で使用するとき、「ハロＣ_1-6アルキル基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子が前記Ｃ_1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基である。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。

本明細書中で使用するとき、「ハロＣ_1-6アルキルオキシ基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子が前記Ｃ_1-6アルキルオキシ基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチルオキシ基、２−フルオロエチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、４−フルオロブチルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルオキシ基である。好ましくは、トリフルオロメチルオキシ基、２−フルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基であり、より好ましくは、トリフルオロメチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基である。

本明細書で使用するとき、「Ｃ_1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチレン基、ｎ−ブチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、３−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン基、１−エチルエチレン基、２−エチルエチレン基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチレン基、２−メチルブチレン基、３−メチルブチレン基、４−メチルブチレン基、１，１−ジメチルプロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、３，３−ジメチルプロピレン基、１，２−ジメチルプロピレン基、１，３−ジメチルプロピレン基、２，３−ジメチルプロピレン基、１−エチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基、３−エチルプロピレン基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチレン基、２，２−ジメチルブチレン基、３，３−ジメチルブチレン基、４，４−ジメチルブチレン基、１，２−ジメチルブチレン基、１，３−ジメチルブチレン基、１，４−ジメチルブチレン基、２，３−ジメチルブチレン基、２，４−ジメチルブチレン基、３，４−ジメチルブチレン基、１−エチルブチレン基、２−エチルブチレン基、３−エチルブチレン基、４−エチルブチレン基、１−エチル−１−メチルプロピレン基、２−エチル−１−メチルプロピレン基、３−エチル−１−メチルプロピレン基、１−エチル−２−メチルプロピレン基、２−エチル−２−メチルプロピレン基、３−エチル−２−メチルプロピレン基、１−エチル−３−メチルプロピレン基、２−エチル−３−メチルプロピレン基、３−エチル−３−メチルプロピレン基、１，１−ジエチルエチレン基又は２，２−ジエチルエチレン基であり、好ましくは、Ｃ_1-4アルキレン基である。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_1-4アルキレン基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチレン基、ｎ−ブチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、３−メチルプロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、２，２−ジメチルエチレン基、１−エチルエチレン基又は２−エチルエチレン基である。好ましくは、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、１−メチルエチレン基、２−メチルエチレン基であり、より好ましくは、エチレン基又はｎ−プロピレン基である。

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、フェニル基、ナフチル基又はアズレニル基であり、より好ましくは、フェニル基である。

本明細書中で使用するとき、「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び少なくとも１個以上の窒素原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含む５〜７員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味する。例えば、ピロ−ル−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル基、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン−２−イル基、１，４−ジヒドロシンノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロシンノリン−２−イル基、インドール−１−イル基、ジヒドロイソインドール−２−イル基、イソインドール−２−イル基、イミダゾール−１−イル基、オキソピラゾール−１−イル基、チアゾール−３−イル基、オキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、ピロリジン−１−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾチアゾール−３−イル基、ベンゾオキサゾール−３−イル基、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２−ジヒドロイソキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、チアジアゾール−３−イル基、チアジアゾール−５−イル基、モルホリン−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−２−イル基等である。好ましくは５〜７員の飽和複素環であり、より好ましくは、モルホリン−４−イル基である。

その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。

本発明の一般式（１）の特に好ましい様態として、下記表１に示す構造を挙げることができる。

本発明の一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物は、公知の方法（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６７），１００（３），８７５−８７９等に記載の方法）に従い、下記に示す通りに製造することができる。

［図中、Ｒ¹からＲ⁷、Ｘ、Ｙは先に定義した基を示し、Ｚはハロゲンを示す。］

フタラヒドラジド（２）をハロゲン化することによってジハロフタラジン化合物（３）を製造することができる。すなわち、フタラヒドラジド（２）を、溶媒中あるいは無溶媒中で、過剰の塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン又は酸化ジクロロフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬、好ましくは塩化ホスホリルと反応させることにより、ジハロフタラジン化合物（３）を製造することができる。溶媒としては、例えばクロロホルム又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒などを単独又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、トルエン、クロロホルム、又は無溶媒が好ましい。さらに好ましくは、無溶媒である。反応は、−８０〜１８０℃、好ましくは２０〜１５０℃で行い、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。

５−ハロフタラジノキナゾリノン化合物（５）は、ジハロフタラジン化合物（３）と、アントラニル酸誘導体（４）を反応させることで製造することができる。すなわち、ジハロフタラジン化合物（３）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアントラニル酸誘導体（４）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって５−ハロフタラジノキナゾリノン化合物（５）を製造することができる。溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、特にエタノール、１，４−ジオキサンが好ましいが、無溶媒で反応を行ってもよい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基が好ましいが、炭酸カリウムが特に好ましい。反応は、−８０〜１８０℃、好ましくは２０〜１６０℃で行い、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。

５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物（１）は、５−ハロフタラジノキナゾリノン化合物（５）をアミノ化合物（６）と反応させることで、製造することができる。すなわち、５−ハロフタラジノキナゾリノン化合物（５）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量のアミノ化合物（６）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物（１）が得られる。溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができ、エタノールが特に好ましい。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド又はナトリウム・メトキシド等の金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げることができ、ジイソプロピルエチルアミンが特に好ましい。反応は、−８０〜１８０℃、好ましくは２０〜１２０℃で行い、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。

上記製造法に加え、５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物（１）を得るために、必要に応じて保護・脱保護をおこなうことができ、その方法は一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。また必要に応じて官能基変換を行うこともでき、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。

本発明の一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物は上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い所望の溶媒和物にすることもできる。

また、一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物は、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸、及びマレイン酸塩等の有機酸塩に代表される任意の塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。

また、一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。

さらに、一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。

本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。本発明の医薬組成物は、経口又は直腸投与用若しくは非経口投与用医薬製剤であって、有効成分として、一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を約０．０１〜約９９重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％、より好ましくは約０．１〜約５重量％含む。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。

これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。

例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。

また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。

本発明の一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効成分としての投与量は、年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。

本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記実施例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び全身性エリトマトーデス等を含む。

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ Ｈ４受容体高発現細胞株を用いた機能アッセイ
化合物１はＯＴＡＶＡ社よりライブラリー用化合物として供給されており、化合物２はＥＮＡＭＩＮＥ社よりライブラリー用化合物として供給されており、本試験には各社より入手した化合物をそのまま用いた。細胞内Ｃａ²⁺（カルシウムイオン）濃度変動を指標にした機能アッセイは、リキッドトランスファーシステム搭載マルチプレートリーダーＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて行った。

ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入した。細胞はＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（１０％ ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，および４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８含有）を用いて培養し、Ｔｒｙｐｓｉｎ処理により３日ごとに継代を行った。

ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞を実験の１８−２４時間前に５０，０００細胞／ｗｅｌｌで９６ｗｅｌｌプレート（ｃｌｅａｒ−ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ−ｗａｌｌ）に播種し、３７℃で培養した。Ｃａ²⁺感受性蛍光色素ならびにクエンチャーを含有するアッセイ試薬（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ ３ Ｋｉｔ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を最終濃度２．５ｍＭのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含有するＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１．２６ｍＭ ＣａＣｌ₂，０．４ｍＭ ＭｇＳＯ₄，５．４ｍＭ ＫＣｌ，０．４４ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄，１３７ｍＭ ＮａＣｌ，４．２ｍＭ ＮａＨＣＯ₃，０．３４ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄，５．６ｍＭ Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ（ｐＨ７.４））に溶解し、Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ；１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２.７ｍＭ ＫＣｌ，８.１ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄，１.５ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄（ｐＨ７.４））で１回洗浄を行ったヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞に添加した。３７℃で１時間インキュベートした後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎにて蛍光強度（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４８５ｎｍ，Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：５２５ｎｍ）の変化を測定し、蛍光強度の最大値と最小値の差を求めることによって細胞内Ｃａ²⁺濃度変動を検討した。まず被験化合物を添加して化合物自身による効果を測定した後、最終濃度１μＭのヒスタミンを添加してＨ４受容体を活性化させたときの蛍光強度を１８０秒間測定し、化合物による阻害効果を評価した。化合物非添加時（対照）の蛍光強度の（最大−最小）値を１００％として化合物添加時の蛍光強度の（最大−最小）値の百分率を求め、その数値を１００％から減じた値を阻害率とした。表２に試験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。

表２に示す通り、化合物１は１０μＭにおいて、３０％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認された。したがって、本発明の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物は、炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。

Claims (6)

1. 下記一般式（１）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、及びハロＣ_1-6アルキルオキシ基からなる群から選択され；
   Ｒ⁷は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり；
   Ｘは、Ｃ_1-6アルキルオキシ基又はハロＣ_1-6アルキルオキシ基である置換基を１〜６個有してもよいＣ_1-6アルキレン基を示し；
   Ｙは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、及びＮ−Ｒ⁸Ｒ⁹基からなる群から選択され；
   Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、ハロＣ_1-6アルキル基、及びＣ_6-10アリール基からなる群から選択され、又はＲ⁸とＲ⁹は一緒になって複素環基を形成してもよい〕
   で表される５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
2. 前記化合物が、５−［［２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−イル］アミノ］−８Ｈ−フタラジノ［１，２−ｂ］キナゾリン−８−オン、又は５−［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパン−１−イル］アミノ］−８Ｈ−フタラジノ［１，２−ｂ］キナゾリン−８−オンである、請求項１に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
3. 請求項１又は２に記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
4. 前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項３に記載の予防及び／又は治療剤。
5. 請求項１又は２に記載の５−アミノフタラジノキナゾリノン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
6. 前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。