JP2009233166A - 生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物 - Google Patents

Abstract

【課題】柔軟性を有しかつ分解速度を制御することが可能な生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物を提供する。
【解決手段】１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分との共重合体からなることを特徴とする生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物。
【選択図】なし

Description

本発明は、生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物に関するものである。

化学の進歩とともに発展してきたプラスチックは、金属の代替高機能材料としてあらゆる分野で利用され、欠くことのできない材料のひとつとなった。プラスチックは日用品を始め、工業用材料としての確固たる地位を築き、さらに原子力から宇宙・海洋開発に至るまで幅広く用途が拡大している。このようなプラスチックは他の素材に見られない素晴らしい特性と可能性を秘めた材料であり、軽量、成型加工の容易さ、複雑な形状の製品でも少ない工程数でつくることができ、耐食性に優れ、耐薬品性に強いなどの特徴を有している。その反面、金属に比べて耐熱性に乏しいといった問題もあったが、１９６０年台からそれまでの高分子化学の研究をもとにした耐熱性をもつ新しい高分子化学の研究をもとにした耐熱性をもつ新しい高分子の設計と開発が本格化し、高強度、高弾性率高分子が開発された。こうした高分子材料は、エンジニアリングプラスチックと呼ばれており、一般に、熱変形温度が１００℃以上、引張強度が６０ＭＰa以上、弾性率が２ＧＰa以上の性能をもつものをいう。

一方、現在、環境破壊・資源枯渇などが深刻な問題となっており、これらの解決法として分解性や非毒性つまり環境適合性プラスチックの開発が要求されている。グリーンポリマー、あるいはグリーンベースドポリマーと呼ばれる植物由来高分子は期待が集まり、特にその代表であるポリ乳酸は研究開発が進んでいるが、強度や耐熱性では十分な性能が得られていない。

１９７６年にポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の耐熱性を向上させるために、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸（ＰＨＢ）で改質した液晶性ポリエステルを開発したのが液晶性エンジニアリングプラスチックの最初の報告である。その後、様々な液晶性エンジニアリングプラスチックが活発に開発、製品化されており、例としては液晶ポリアリレートＩ型やＩＩ型などが挙げられる。しかし、昨今の社会問題を解決するエンジニアリングプラスチックは報告されていない。

そこで、明石満らは、液晶性エンジニアリングプラスチックの開発において、反応性植物由来剛直物質として４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）に着目した。４ＨＣＡホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）に関する過去の研究例はほとんどなく、合成に関するものと粒子化に関するもののみであった。明石らは、天然由来ポリエステルに属するポリ４ＨＣＡがネマチック液晶性を示すことを初めて見出した。このホモポリマーは、光反応性、生体適合性を有しており、エンジニアリングプラスチックとして求められる耐熱性を示したが、脆く、溶解性や加工性に乏しいという問題点があった。これは、分子量が低いことと骨格の剛直性が高いことが原因と考えられた。

そこで、ポリ４ＨＣＡの骨格に柔軟性を付与する天然物を共重合する方法を考え、４ＨＣＡ誘導体である３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）（ＤＨＣＡ）に着目した。この共重合体はエステル交換剤である無水酢酸と触媒である酢酸ナトリウムの存在下で２００℃、６時間熱の重縮合により得られる。ＤＨＣＡを導入しても、２５℃では固体であったが、加熱によりバンド模様が明確に観察され、流動性も示したことから液晶が確認され、液晶化温度は、ＤＨＣＡ組成の増加に伴い、１５０℃まで減少し、一方、重量減少温度は３００℃を超え、結果として液晶温度領域が広がり、取り扱いやすい試料となった。さらに、強度や弾性率に重要な高分子量の共重合体を合成できた。圧縮試験の結果、強度と弾性率については、共重合体比の組成によって異なるが、ＤＨＣＡ組成５０〜１００ｍｏｌ％で汎用エンジニアリングプラスチックの代表であるポリカーボネートに匹敵するヤング率と破断強度を示した（非特許文献１）。しかし、この共重合体は、剛直な高分子である反面、硬くて脆く柔軟性に欠ける上に、分解速度が遅いという問題がある。

環境循環型エンジニアリングプラスチック，高分子学会誌「高分子」１１月号，明石満

本発明の目的は、柔軟性を有しかつ分解速度を制御することが可能な生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（９）の本発明により達成される。

（１）１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分との共重合体からなることを特徴とする生体吸収性材料。

（２）前記１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸のいずれかであることを特徴とする（１）に記載の生体吸収性材料。

（３）前記２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸であることを特徴とする（１）ないし（２）に記載の生体吸収性材料。

（４）前記脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分が、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンのいずれかからなることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の生体吸収性材料。

（５）前記脂肪族ポリエステル成分が、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペートのいずれかであることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の生体吸収性材料。

（６）前記共重合体が、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせであることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の生体吸収性材料。

（７）前記生体吸収性材料は、さらにＨＬＢが７．０以下である添加剤が含有されていることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の生体吸収性材料。

（８）前記添加剤が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン、ダイズ油、オリブ油、ゴマ油、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールからなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせであることを特徴とする（７）に記載の生体吸収性材料。

（９）（１）〜（８）のいずれかに記載の生体吸収性材料により形成されたことを特徴とする生体内留置物。

本発明は、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分との共重合体からなることを特徴とする生体吸収性材料であるため、柔軟性を有しかつ分解速度を制御することが可能であり、ステント等の生体内留置物を形成するのに適している。

以下、本発明の生体吸収性材料およびそれを用いた生体内留置物について詳細に説明する。

本発明の生体吸収性材料は、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分との共重合体である。したがって、柔軟性を有しかつ分解速度を制御することが可能である。

１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分としては、例えば２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸が挙げられ、好ましくは４−ヒドロキシ桂皮酸である。理由は、生体内において安全性が高く、所望の機械的強度が得られるためである。

２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分としては、生体内において安全性が高く、機械的強度をより向上させることができるという理由から、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸が好ましい。

脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分としては、生体内において安全性が高く、後述のＨＬＢが７．０以下である添加剤との相溶性に優れているという理由から、例えば乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンが挙げられる。

また、脂肪族ポリエステル成分としては、生体内において安全性が高く、所望の引張ひずみ（破断時ひずみ）が得られるという理由から、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペートが挙げられる。

共重合体としては、例えばブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくはブロック共重合体である。理由は、高い立体規則性により、所望の機械的強度が得られるためである。

本発明の生体吸収性材料の第１の好ましい形態は、一般式１

（式１中、ａが１０〜１０,０００、ｂが１０〜１０,０００、ｃが１０〜１０,０００である。）で示されるものである。すなわち、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が４−ヒドロキシ桂皮酸、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）、脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分がグリコール酸である。

また、本発明の生体吸収性材料の第２の好ましい形態は、一般式２

（式２中、ａが１０〜１０,０００、ｂが１０〜１０,０００、ｃが１０〜１０,０００である。）で示されるものである。すなわち、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が４−ヒドロキシ桂皮酸、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）、脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分が乳酸である。

また、本発明の生体吸収性材料の第３の好ましい形態は、一般式３

（式３中、ａが１０〜１０,０００、ｂが１０〜１０,０００、ｃが１０〜１０,０００である。）で示されるものである。すなわち、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が４−ヒドロキシ桂皮酸、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）、脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分がε−カプロラクトンである。

また、本発明の生体吸収性材料の第４の好ましい形態は、一般式４

（式４中、ａが１０〜１０,０００、ｂが１０〜１０,０００、ｃが１０〜１０,０００である。）で示されるものである。すなわち、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が４−ヒドロキシ桂皮酸、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）、脂肪族ポリエステルがポリブチレンサクシネートである。

本発明の生体吸収性材料は、さらにＨＬＢが７．０以下である添加剤が含有されていることが好ましい。理由は、ヤング率が減少しかつ引張ひずみ（破断時ひずみ）がより向上する（すなわちより柔軟になる）ためである。

添加剤としては、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン、ダイズ油、オリブ油、ゴマ油、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールからなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセリドである。理由は、前記の脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分が乳酸、グリコール酸あるいはε−カプロラクトンである生体吸収性材料との相溶性に優れているためである。

生体吸収性材料と添加剤との組成比（質量比）は、９９：１〜５０：５０が好ましい。

本発明の生体吸収性材料は、用途に応じても異なるが、通常、数平均分子量（Ｍｎ）が８,０００〜１,０００,０００であり、分子量分布すなわち数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０１〜５．００であることが好ましい。

また、本発明の生体吸収性材料は、ＪＩＳ−Ｋ７１１３に基づく引張試験における、破断強度が１０〜８００ＭＰａ、ヤング率が５００〜３０,０００ＭＰａ、破断時ひずみが１０〜６００％であることが好ましい。

また、本発明の生体吸収性材料は、３７℃のｐＨ＝７．２のリン酸緩衝液に浸漬した際、２週間後における数平均分子量の減少率は１〜３０％、４週間後における数平均分子量の減少率は１〜５０％であることが好ましい。

本発明の生体吸収性材料の製造方法は、特に限定されないが、例えば触媒である酢酸ナトリウムおよびエステル交換剤である無水酢酸の存在下、１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分とを縮重合する方法が挙げられる。

本発明の生体吸収性材料は、前記の通り柔軟性を有しかつ分解速度を制御することが可能であるため、例えばステント等の生体内留置物を形成するのに適している。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。

（実施例１）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）（ＤＨＣＡ）５．４ｇと４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９ｇとグリコール酸（ＧＡ）２．３ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させ縮重合した。得られた析出物をペンタフルオロフェノールに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、室温で二昼夜真空乾燥させ、ポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ−ＧＡ）共重合体を得た。

このポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ−ＧＡ）共重合体に対して２０ｗｔ％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを１ｗｔ％の濃度になるようにクロロホルムに溶解させて、厚さ約２００μｍのキャストフィルムを作製し、ＪＩＳ−Ｋ７１１３に基づいて引張試験を実施したところ、破断強度が５２．１ＭＰａ、ヤング率が３,４５０ＭＰａ、破断時ひずみが４３．２％であった。

また、このポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ−ＧＡ）共重合体に対して２０ｗｔ％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを１ｗｔ％の濃度になるようにクロロホルムに溶解させて、厚さ約２００μｍのキャストフィルムを作製し、１昼夜室温乾燥後、φ１０ｍｍの円形に打ち抜いた。その後、３０ｍＬのサンプル瓶にｐＨ＝７．２のリン酸緩衝液を２０ｍＬ加え、３７℃で２週間および４週間上記キャストフィルムを浸漬させて加水分解試験を実施した。２週間後の数平均分子量の減少率は１２％、４週間後の数平均分子量の減少率は１６％であった。

（比較例１）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）（ＤＨＣＡ）５．４ｇと４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させ縮重合した。得られた析出物をペンタフルオロフェノールに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、室温で二昼夜真空乾燥させ、ポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ）共重合体を得た。

このポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ）共重合体に中鎖脂肪酸トリグリセリドを２０ｗｔ％になるようにクロロホルムに溶解させてキャストフィルムを作製しようとしたが、相溶性が悪くキャストフィルムを作製することができなかった。

また、３０ｍＬのサンプル瓶にこのポリ（ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ）共重合体パウダー１ｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド０．２ｇとｐＨ＝７．２のリン酸緩衝液を２０ｍＬ加え、３７℃で２週間および４週間留置して加水分解試験を実施した。２週間後の数平均分子量の減少率は０％、４週間後の数平均分子量の減少率は０％であった。

Claims (9)

1. １つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分と、脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分との共重合体からなることを特徴とする生体吸収性材料。
2. 前記１つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の生体吸収性材料。
3. 前記２つ以上の水酸基とαβ不飽和カルボン酸を有する芳香族化合物成分が、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸であることを特徴とする請求項１ないし２に記載の生体吸収性材料。
4. 前記脂肪族ポリエステル成分あるいは脂肪族ポリエステルを構成するモノマー成分が、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトンのいずれかからなることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の生体吸収性材料。
5. 前記脂肪族ポリエステル成分が、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペートのいずれかであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の生体吸収性材料。
6. 前記共重合体が、ブロック共重合体、ランダム共重合体、グラフト共重合体からなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の生体吸収性材料。
7. 前記生体吸収性材料は、さらにＨＬＢが７．０以下である添加剤が含有されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の生体吸収性材料。
8. 前記添加剤が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン、ダイズ油、オリブ油、ゴマ油、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールからなる群から選ばれた少なくとも１種あるいはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項７に記載の生体吸収性材料。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載の生体吸収性材料により形成されたことを特徴とする生体内留置物。