JP2009185080A - 糖尿病性ネフロパシーにおけるミコフェノール酸モフェチル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、医化学の分野にあり、免疫抑制剤とACEインヒビターの組み合わせに関する。本発明はまた、免疫抑制剤とACEインヒビターと薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に受容可能な組成物、ならびにそれが必要な患者において糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための方法を提供し、この方法は、この患者に免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する。
【選択図】なし
Description
本発明は、医化学の分野にあり、免疫抑制剤とACEインヒビターの組み合わせに関する。本発明はまた、その薬学的に受容可能な組成物およびその使用方法を提供する。
真性糖尿病は、腎臓に罹患する一般的な全身性の疾患のうちの1つであり、しばしば、糖尿病性ネフロパシーをもたらす。実際に、糖尿病性ネフロパシーは、20年を超えて1型糖尿病を有する患者の3分の1において発症する可能性がある。糖尿病性ネフロパシーは、代表的には、腎臓における重要な構造である糸球体の非常に小さな血管(毛細管系)の網(毛細血管から構成される)に罹患する。糸球体は、血液濾過に対して極めて必須である。糖尿病性ネフロパシーの特徴としては、タンパク質を尿へ過剰に濾過するネフローゼ症候群(蛋白尿)、高血圧(高血圧症)、および腎機能の進行的低下が挙げられる。重篤な場合、糖尿病性ネフロパシーは、腎不全、末期の腎疾患、および慢性的な透析または腎移植の必要性を引き起こす。
・項目1.必要な患者における糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させる方法であって、該方法は、該患者に免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
・項目2.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目1に記載の方法。
・項目3.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目2に記載の方法。
・項目4.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目2に記載の方法。
・項目5.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目3に記載の方法。
・項目6.必要な患者におけるGFRの低下を予防するか、遅延させるか、停止させるか、または逆転させるための方法であって、該方法は、該患者に免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
・項目7.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目6に記載の方法。
・項目8.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目7に記載の方法。
・項目9.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目6に記載の方法。
・項目10.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目8に記載の方法。
・項目11.必要な患者における蛋白尿を減少させるための方法であって、該方法は、該患者に免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
・項目12.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目11に記載の方法。
・項目13.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目12に記載の方法。
・項目14.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目11に記載の方法。
・項目15.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目13に記載の方法。
・項目16.必要な患者における狼瘡ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための方法であって、該方法は、該患者に免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
・項目17.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目16に記載の方法。
・項目18.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目17に記載の方法。
・項目19.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目16に記載の方法。
・項目20.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目18に記載の方法。
・項目21.前記方法は、前記患者に糖尿病を処置するための薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
・項目22.前記方法は、前記患者に心臓血管疾患を処置するための薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目21に記載の方法。
・項目23.免疫抑制剤およびACEインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
・項目24.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目23に記載の組成物。
・項目25.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目24に記載の組成物。
・項目26.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目23に記載の組成物。
・項目27.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目25に記載の組成物。
・項目28.前記組成物は、糖尿病を処置するための薬剤をさらに含む、項目23に記載の組成物。
・項目29.前記組成物は、心臓血管疾患を処置するための薬剤をさらに含む、項目23に記載の組成物。
・項目30.必要な患者における糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための方法であって、該方法は、該患者に項目23に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
・項目31.必要な患者における狼瘡ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための方法であって、該方法は、該患者に項目23に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
・項目32.患者における糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための医薬品の製造のための免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせの使用。
・項目33.前記免疫抑制剤がIMPDHインヒビターである、項目32に記載の使用。
・項目34.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目33に記載の使用。
・項目35.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目33に記載の使用。
・項目36.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目34に記載の使用。
・項目37.患者におけるGFRの低下を予防するか、遅延させるか、停止させるか、または逆転させるための医薬品の製造のための免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせの使用。
・項目38.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目37に記載の使用。
・項目39.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目38に記載の使用。
・項目40.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目38に記載の使用。
・項目41.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目39に記載の使用。
・項目42.患者における蛋白尿を減少させるための医薬品の製造のための免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせの使用。
・項目43.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目42に記載の使用。
・項目44.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目43に記載の使用。
・項目45.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目43に記載の使用。
・項目46.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目44に記載の使用。
・項目47.患者における狼瘡ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための医薬品の製造のための免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせの使用。
・項目48.前記免疫抑制剤はIMPDHインヒビターである、項目47に記載の使用。
・項目49.前記免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである、項目48に記載の使用。
・項目50.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目48に記載の使用。
・項目51.前記ACEインヒビターはリシノプリルである、項目49に記載の使用。
・項目52.糖尿病を処置するための薬剤をさらに含む、項目32〜51のいずれか1項に記載の使用。
・項目53.心臓血管疾患を処置するための薬剤をさらに含む、項目32〜51のいずれか1項に記載の使用。
(使用および方法)
糖尿病性ネフロパシーは、糸球体濾過速度(GFR)における厳しい減少と併せて、持続性のアルブミン尿症(>300mg/dまたは>200mcg/分)によって特徴づけられる臨床的症候群である。上昇した動脈血圧はまた、糖尿病性ネフロパシーと一般的に関連する。
上記で議論されるように、本発明は、上記でおよび本明細書中の実施形態で規定され、記載され、糖尿病性ネフロパシーの処置に有用な免疫抑制剤とACEインヒビターとの組み合わせを提供する。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物は提供される。ここでこれらの組成物は、本明細書中に記載の化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、1種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
本明細書中で使用される場合、用語「有効性エンドポイント」とは、疾患の症状および/または徴候を改善する薬物の能力の尺度を示すパラメーターをいう。
糖尿病性ネフロパシーの処置に対するMMFおよびリシノプリルの効果の研究を、以下の様式で設計した。
この研究において、計30名の患者を計画し、そのうちの18名を無作為化して、研究のうちの1つに登録させた。ここでその患者群各々は、MMF単独、リシノプリル単独、またはMMFとリシノプリル両方の組み合わせを受容した。
この研究についての主なエンドポイントは、24時間尿タンパク質を介して患者から得た蛋白尿値であり、この値を、熱量測定Pyrogallol Red/SDS液体安定単一試薬(Calorimetric method Pyrogallol Red / SDS liquid stable single reagent)を用いて測定した。
(GFRの測定)
一旦全てのデータを集め、糸球体濾過速度(GFR)を、Cockcroft-Gault式によって決定した:
(1.参加基準(Inclusion Criteria))
患者の参加は、以下の基準に基づく。1型糖尿病患者および2型糖尿病患者;男性のおよび女性の閉経後の(自然および手術による)糖尿病患者;年齢18〜65歳;micral試験陽性(アルブミン排泄速度20〜200μgm/分);患者は、研究において使用される経口医薬品を嚥下することが可能でなければならない;患者は、研究の前にインフォームドコンセントに署名しなければならない。
研究から被験体を排除することは、以下の基準に基づく:あらゆる年齢の閉経前の女性患者;SLEの臨床的徴候;非制御糖尿病(uncontrolled diabetes)(絶食時血中グルコース≧160mg/dlまたはHbA1c≧7.5%);非制御高血圧症(収縮期血圧≧160mmHgおよび/または拡張期血圧≧100mmHg);血清クレアチニン≧1.4mg/dlを有する損なわれた腎機能;シェンライン−ヘノッホ紫斑の十分に証明された病歴(以前の非特異的腹痛または発疹(これは、排除基準ではない)は除く);硬変または慢性活動性肝臓疾患の臨床的証拠;研究開始時の異常な実験値;絶対的好中球数(ANC)<2000/nm3、またはヘマトクリット(HCT)<28%;AER>200μgm/分;BUN≧25mg/dl;MMFもしくはリシノプリルの投与に対する既知の禁忌またはアレルギー;大きな胃腸障害の病歴(例えば、重篤な慢性下痢または活動性消化性潰瘍疾患;活動性全身性感染または参加前1ヶ月以内の重篤な感染の病歴;HIV、B型肝炎またはC型肝炎による感染が既知であること;参加の5年より前に完全に切除された、皮膚癌以外の他の大きな器官系に疾患または悪性疾患;MMFまたはアザチオプリンでの現在または以前の処置;現在または最近(30日以内)の任意の研究薬物への曝露。
糖尿病性ネフロパシーを有する患者における蛋白尿の状態に対するMMFまたはACEインヒビター単独または組み合わせの結果の評価は、オープンラベルの無作為化研究であった。この研究は、以下に示されるように、3つの部門からなった。
2.MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置
3.リシノプリル単独での処置
さらに、以下に示されるように、研究には3つの相が存在した。
1.MMF:研究の間に与えられたMMFの用量は、研究期間全体を通して1日2回、500mg/経口であった。
2.リシノプリル:研究において与えられるリシノプリルの開始用量は、1日2回、5mg/経口であった。高血圧症の患者の場合、用量は、研究者の裁量に基づいて、次に、患者の「安全性エンドポイント」に基づいて、より多く滴定され得る。
3.MMF+リシノプリル:両方の約番号痛を受ける患者において、MMFの用量は、1日2回、500mg/経口であり、リシノプリルは、1日2回、5mg/経口であった。
高血圧症の患者の場合、リシノプリルの用量は、研究者の裁量に基づいて、次に、患者の「安全性エンドポイント」に基づいて、より多く滴定され得る。
1回目の通院[V1]時に、18〜65歳の年齢群の間で臨床試験のために、Micral試験陽性(アルブミン排泄率20〜200μgm/分)を示す、1型糖尿病および2型糖尿病を有する19名の男性患者および11名の女性患者を選択した。
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、MMFでの処置前の2回目の通院[V2]時に患者から得た。V2におけるそのパラメーターの値を、V2から1ヶ月に予定された3回目の通院[V3]時に得た値に対して比較した。処置の1ヶ月後のMMFは、これらの患者の67%において蛋白尿を減少することが分かった。1ヶ月後のMMF単独での処置の、蛋白尿に対する効果は、すぐ下に示される表に開示される。
(実施例2)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、MMFでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V2(この間に患者は、1日に2回500mgのMMFを受けた)から3ヶ月に予定されたV3時に得た値に対して比較した。3ヶ月の終わりのV4時のMMF処置は、患者の67%において蛋白尿が減少した。MMF単独での処置の、3ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例3)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、MMFでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V3、V4、V5およびV6(この間に患者は、1日に2回500mgのMMFを受けた)時に得た値に対して比較した。MMF単独での処置の、9ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、図2に示す。
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、リシノプリルでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V2(この間に患者は、1日に2回、5mgのリシノプリルを受けた)から1ヶ月に予定されたV3時に得た値に対して比較した。1ヶ月の終わりでのリシノプリル処置は、患者の47.2%において蛋白尿を減少させた。リシノプリル単独での処置の、1ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例5)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、リシノプリルでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V2(この間に患者は、1日に2回、5mgのリシノプリルを受けた)から3ヶ月に予定されたV4時に得た値に対して比較した。3ヶ月の終わりでのリシノプリル処置は、患者の40%において蛋白尿を減少させた。リシノプリル単独での処置の、3ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例6)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、リシノプリルでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V2(この間に患者は、1日に2回5mgのリシノプリルを受けた)から6ヶ月に予定されたV5時に得た値に対して比較した。6ヶ月の終わりでのリシノプリル処置は、患者の50%において蛋白尿を減少させた。リシノプリル単独での処置の、6ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例7)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、リシノプリルでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V3、V4、V5およびV6(この間に患者は、1日に2回、5mgのリシノプリルを受けた)時に得た値に対して比較した。リシノプリル単独での処置の、9ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、図1に示す。
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置前のV2時に患者から得た。患者を、1日2回のリシノプリル5mgとともに、1日2回の500mgのMMFで処置した。V2でのパラメーターの値を、V2から1ヶ月に予定されたV3時に得た値に対して比較した。処置の1ヶ月の終わりでのMMFとリシノプリルの組み合わせ処置は、患者の75%において蛋白尿を減少させた。MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置の、1ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例9)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質、尿タンパク質/クレアチニン比および予測GFR)の値を、MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置前のV2時に患者から得た。患者を、1日2回のリシノプリル5mgとともに、1日2回の500mgのMMFで処置した。V2でのパラメーターの値を、V2から3ヶ月に予定されたV4時に得た値に対して比較した。処置の3ヶ月の終わりでのMMFとリシノプリルの組み合わせ処置は、患者の100%において蛋白尿を減少させた。MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置の、3ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例10)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質、尿タンパク質/クレアチニン比および予測GFR)の値を、MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置前のV2時に患者から得た。患者を、1日2回のリシノプリル5mgとともに、1日2回の500mgのMMFで処置した。V2でのパラメーターの値を、V2から6ヶ月に予定されたV5時に得た値に対して比較した。処置の6ヶ月の終わりでのMMFとリシノプリルの組み合わせ処置は、患者の100%において蛋白尿を減少させた。MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置の、9ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、すぐ下の表に開示する。
(実施例11)
ベースライン実験パラメーター(例えば、24時間尿タンパク質および予測GFR)の値を、MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置前のV2時に患者から得た。V2でのパラメーターの値を、V3、V4、V5およびV6(この間に患者は、1日2回のリシノプリル5mgとともに、1日に2回、500mgのMMFを受けた)時に得た値に対して比較した。MMFとリシノプリルとの組み合わせでの処置の、9ヶ月後の蛋白尿に対する効果を、図3に示す。
Claims (4)
- 必要な患者における糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための組成物であって、該組成物は、
約500mgの免疫抑制剤と約5mgのACEインヒビターとの組み合わせ
を含み、ここで該免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチルであり、該ACEインヒビターはリシノプリルである、組成物。 - 前記組成物は、糖尿病を処置するための薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、心臓血管疾患を処置するための薬剤をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 患者における糖尿病性ネフロパシーを処置するかまたはその重篤度を低下させるための医薬品の製造のための約500mgの免疫抑制剤と約5mgのACEインヒビターとの組み合わせの使用であって、
ここで該免疫抑制剤は、ミコフェノール酸モフェチルであり、
該ACEインヒビターはリシノプリルである、
使用。
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