JP2009108277A - ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ホスゲンを用いることなく、安全なポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法を提供すること。
【解決手段】塩基性基を両末端に有するポリジエンの存在下に、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を重合させるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法に関し、更に詳しくは、ホスゲンを用いることなく、安全にポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を製造する方法に関する。

ポリアミノ酸（Ａ）とポリジエン（Ｂ）とから構成される、Ａ−Ｂ−Ａ型ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体は、ポリアミノ酸ブロックが生体適合性に優れ、かつポリジエンブロックが破断伸び等の物理的性質を向上させることから、医療材料等に使用可能な樹脂として開示されている（例えば、特許文献１，２参照）。

Ａ−Ｂ−Ａ型ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法の一例として、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。特許文献３においては、ポリイソプレンの両末端に、アミノ基を導入したポリイソプレン誘導体と、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物とを反応させ、ポリイソプレン誘導体の両アミノ末端をポリアミノ酸として伸張する製造方法が開示されている。この製造方法では、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を合成する際に、開始剤として、有毒なホスゲンを必要とする。

特開平５−３１７４０３号公報 特開平７−８００５７号公報 国際公開第９３／２３４５３号パンフレット

ホスゲンは極めて毒性が高いため、環境問題、安全性の観点からその取り扱いには厳重な注意が必要である。そのため、従来のホスゲンを用いて合成したアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物を使用した、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法は改良の余地がある。

本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、ホスゲンを使用せず安全にポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、ホスゲンを使用せずに合成可能な特定のカーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を用いることにより、上記課題を達成することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、以下に示すポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法が提供される。

［１］塩基性基を両末端に有するポリジエンの存在下に、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を重合させるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。

［２］前記アミノ酸誘導体が、下記一般式（１）又は（２）で表される化合物である、［１］に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。

前記一般式（１）中、Ｒ^１は水素原子又は電子吸引性基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。なお、ｎが２以上の整数である場合には、複数のＲ^１は相互に同一であっても異なっていても良い。また、前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１以上の有機基を示す。

［３］前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２がエステル構造を有する基である［２］に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。

［４］前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２が下記一般式（３）で表される基である［２］又は［３］に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
−Ｒ^３−ＣＯＯ−Ｒ^４ （３）

前記一般式（３）中、Ｒ^３はメチレン基又は炭素数２〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ^４は炭素数６〜２０の芳香環含有炭化水素基を示す。

［５］前記一般式（１）中、Ｒ^１が電子吸引性基である［２］〜［４］のいずれかに記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。

［６］前記一般式（１）中、Ｒ^１がパラ位のニトロ基又はハロゲン原子である［２］〜［５］のいずれかに記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。

本発明のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法によれば、ホスゲンを使用せず安全にポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を製造することができる。

以下、本発明の実施の最良の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、以下の実施の形態に対し適宜変更、改良等が加えられたものも本発明の範囲に入ることが理解されるべきである。

（I）ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法
ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体は、塩基性基を両末端に有するポリジエンを重合開始剤として用い、その存在下に、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を重縮合させることで製造することができる。即ち、塩基性基を両末端に有するポリジエンと、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体とを混合し加熱すると、フェノール類又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドと二酸化炭素を脱離して、アミド結合（ペプチド結合）を生成しながら、目的とするポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体が製造される。なお、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体としては、下記一般式（１）又は（２）で表される化合物を用いることが好ましい。

一般式（１）中、Ｒ^１は水素原子又は電子吸引性基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。なお、ｎが２以上の整数である場合には、複数のＲ^１は相互に同一であっても異なってい
ても良い。また、一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１以上の有機基を示す。

一般式（１）中、Ｒ^１として表される基は、水素原子又は電子吸引性基であり、電子吸引性基であることが好ましい。一般式（１）中、Ｒ^１として表される基が電子吸引性基であると、カーバメート構造上のカルボニル炭素の電子密度を低下させ、当該カルボニル炭素への求核攻撃を容易にする効果がある。このような電子吸引性基としては、例えば、ニトロ基、塩素原子等のハロゲン原子、置換されても良いパーフルオロアルキル基、置換されても良いパークロロアルキル基、エステル基、スルホン酸エステル基、アセチル基、シアノ基、ベンゾイル基等がある。これらの中でも、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基、スルホン酸エステル基であることが好ましく、パラ位のニトロ基又はハロゲン原子であることが更に好ましい。一方で、一般式（１）中、Ｒ^１として表される基が水素原子であると、カーバメート構造上のカルボニル炭素への求核攻撃を容易にする効果はないが、取り扱い易さの面で優れている場合がある。

一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２として表される基は、水素原子又は炭素数１以上の有機基であり、エステル構造を有する基であることが好ましく、下記一般式（３）で表される基であることが更に好ましい。
−Ｒ^３−ＣＯＯ−Ｒ^４ （３）

一般式（３）中、Ｒ^３はメチレン基又は炭素数２〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ^４は炭素数６〜２０の芳香環含有炭化水素基を示す。

一般式（３）中、Ｒ^３として表される基のうち、炭素数２〜１０のアルキレン基としては、例えば、プロピレン基、ブチレン基等がある。また、一般式（３）中、Ｒ^４として表される基のうち、炭素数６〜２０の芳香環含有炭化水素基としては、例えば、ベンジル基がある。

カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体の重縮合反応は、適当な溶媒の存在下行うことができる。このような溶媒として、具体例には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの中でも、高い誘電率と水素結合能を有する溶媒は、重合を促進し、高い収率及び高い重合度を与えるため好ましい。より具体的には、アミド系溶媒及びスルホキシド系溶媒を用いることが好ましい。溶媒の使用量は、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体１００質量部に対し、２０質量部〜５００質量部であることが好ましく、２５質量部〜２００質量部であることが更に好ましい。溶媒の使用量が２０質量部未満であると、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体が十分に溶解しない場合がある。一方、溶媒の使用量が５００質量部超であると、反応速度が著しく低下する場合がある。

カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体の重縮合反応は、特に触媒を必要としないが、触媒が存在した場合、著しい反応速度の上昇及び反応温度の低下が可能となる。触媒としては、塩基性化合物を用いることができる。例えば、モレキュラーシーブ等のゼオライト類；炭化水素ナトリウム等の塩基性アルカリ金属塩類；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の３級アミン化合物；ピリジン等の芳香族アミン化合物；メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン等のピロリドン化合物等を用いることができる。

カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体の重縮合反応に触媒を用いない場合、反応温度は、５０℃〜１１０℃であることが好ましく、５５℃〜８０℃であることが更に好ましい。また、反応時間は、３時間〜２００時間であることが好ましく、１２時間〜９６時間であることが更に好ましく、２４時間〜７２時間であることが特に好ましい。一方、触媒を用いた場合、反応温度は１０℃〜１１０℃であることが好ましく、３０℃〜８０℃であることが更に好ましく、５０℃〜７０℃であることが特に好ましい。また、反応時間は、３時間〜２００時間であることが好ましく、５時間〜７２時間であることが更に好ましく、１０時間〜４８時間であることが特に好ましい。触媒の存在下、反応温度が１０℃未満であると、反応が十分に進行しない場合がある。一方、反応温度が１１０℃超であると、原料であるカーバメート構造を有するアミノ酸誘導体が分解する場合がある。また、反応時間が３時間未満であると、重合反応が十分に進行しない場合がある。一方、反応時間が２００時間超であると、好ましくない２次的な反応が進行する場合がある。

ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の重量平均分子量は、通常、５，０００〜１５０，０００であり、１０，０００〜５０，０００であることが好ましい。分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は、通常、１．０〜３．０であり、１．０〜１．６であることが好ましい。ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の重量平均分子量は、反応温度等により、また、分子量分布は原料と溶媒の質量比、反応温度の段階的変化等により、容易に調整することができる。

（１）塩基性基を両末端に有するポリジエン
塩基性基を両末端に有するポリジエンは、共役ジエン化合物を重合して得たポリジエンの両末端に塩基性基を有しているものである。本発明においては、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法における重縮合反応の開始剤として用いられる。共役ジエン化合物としては、例えば、ブタジエン、イソプレン、ペンタジエン、ヘキサジエン等がある。これらの中でも、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の強度や柔軟性等の物理的性質が優れるという点でイソプレンを用いることが好ましい。共役ジエン化合物は１種単独で用いても良く、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、塩基性基としては、例えば、アミノ基、水酸基、チオール基等がある。これらの中でも、アミノ基が好ましい。

ポリジエンの数平均分子量は１，０００〜１，０００，０００であることが好ましく、３，０００〜１００，０００であることが更に好ましい。ポリジエンの数平均分子量が１，０００未満であると、得られるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の破断伸び等の物理的性質が劣るという場合がある。一方、ポリジエンの数平均分子量が１，０００，０００超であると、得られるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の生体適合性が劣るという場合がある。また、共役ジエン化合物としてイソプレンを用いた場合には、柔軟性の点から、イソプレン単位の結合の内、シス１，４結合とトランス１，４結合の合計の割合は２０％以上であることが好ましく、３０％以上であることが更に好ましい。

ポリジエンは、例えば、ラジカル重合反応、アニオン重合反応、カチオン重合反応等を行うことで合成することができる。これらの中でも、ポリジエンの両末端に塩基性基を導入する必要があるため、アニオン重合反応を行うことが好ましい。

アニオン重合反応の開始剤としては、例えば、１官能性アニオン重合反応開始剤や２官能性アニオン重合反応開始剤等がある。１官能性アニオン重合反応開始剤として、具体的には、ルビジウム、セシウム等のアルカリ金属；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキル化アルカリ金属等を挙げることができる。２官能性アニオン重合反応開始剤は、例えば、以下のようにして合成することができる。ヘキサン、シクロヘキサン又はトルエン等の非極性溶媒中、ジビニルベンゼンやメチルビニルベンゼン等の官能基を２つ有する芳香族炭化水素化合物を、ｎ−ブチルリチウムやｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルモノリチウムと反応させることで合成することができる。なお、２官能性アニオン重合反応開始剤の析出を防止する目的として、トリエチルアミン等のアミン類やエーテル類等の極性溶媒を添加することも好ましい。

塩基性基をポリジエンの両末端に導入する方法としては、例えば、ポリジエンの両末端に塩基性基以外の官能基を導入し、化学反応により導入した官能基を塩基性基に変換する方法や、重合反応時に塩基性基をポリジエンの両末端に導入する方法等がある。化学反応の際に起きる副反応の問題から、重合反応時に塩基性基をポリジエンの両末端に導入する方法を用いることが好ましい。

重合反応時に塩基性基をポリジエンの両末端に導入する方法としては、例えば、２官能性アニオン重合反応開始剤を用いて共役ジエン化合物を重合させた後、得られたポリジエンの両末端に塩基性基を導入する方法や、塩基性基を有する１官能性アニオン重合反応開始剤を用いて共役ジエン化合物を重合させて、一方の末端にのみ塩基性基を有するポリジエンを得た後、当該ポリジエン同士をカップリングさせる方法等がある。製造方法の簡便さから、２官能性アニオン重合反応開始剤を用いて共役ジエン化合物を重合させた後、得られたポリジエンの両末端に塩基性基を導入する方法が好ましい。

塩基性基として、アミノ基を導入する方法としては、例えば、ポリジエンの重合末端と、１級アミノ基又は３級アミノ基を有するアニオン反応性化合物とを反応させる方法がある。１級アミノ基を有するアニオン反応性化合物として、具体的には、３−ブロモプロピルアミン、３−クロロプロピルアミン、２−ブロモエチルアミン等が挙げられる。３級アミノ基を有するアニオン反応性化合物として、具体的には、２，２，５，５−テトラメチル−１−（３−ブロモプロピル）−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン、２，２，５，５−テトラメチル−１−（３−クロロプロピル）−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン等が挙げられる。一般に、副反応の防止、収率等の観点から、３級アミノ基を有するアニオン反応性化合物を用いることが好ましい。なお、３級アミノ基を有するアニオン反応性化合物を用いた場合には、ポリジエンの重合末端に３級アミノ基を導入した後、脱保護を行って３級アミノ基を１級アミノ基とする必要がある。

ポリジエンの末端に導入した３級アミノ基を脱保護するには、周知の方法を用いれば良い。例えば、上記の３級アミノ基を有するアニオン反応性化合物を用いた際には、水又はアルコール類を添加することで脱保護を行うことができる。

（２）カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体
カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体は、通常、適当な溶媒の存在下、アミノ酸又はアミノ酸誘導体と、環状構造及び−ＣＯＯ−で表される２価の基を有する化合物（以下、「特定環状化合物」ともいう）から合成することができる。なお、特定環状化合物は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ使用することが好ましく、０．５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌ使用することが更に好ましい。特定環状化合物の使用量が０．１ｍｏｌ未満であると、反応が十分に進行しない場合がある。一方、特定環状化合物の使用量が１０ｍｏｌ超であると、精製時に反応系から余剰の特定環状化合物を分離することが困難になる場合がある。

溶媒として、具体例には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体と特定環状化合物の合計量１００質量部に対し、１０質量部〜１，５００質量部であることが好ましく、２０質量部〜１００質量部であることが更に好ましい。使用量が１０質量部未満であると、特定環状化合物の溶解度が十分ではない場合がある。一方、使用量が１，５００質量部超であると、反応が極めて遅くなる場合がある。

また、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体の合成反応は、大気下で実施することが可能である。しかし、使用する化合物又は生成物が大気中の水分により分解するものがあるため、アルゴン又は窒素等の不活性気体雰囲気下で実施することが望ましい。反応温度は１０℃〜１１０℃であることが好ましく、２０℃〜７０℃であることが更に好ましく、３０℃〜６０℃であることが特に好ましい。反応温度が１０℃未満であると、反応が極めて遅い場合がある。一方、反応温度が１１０℃超であると、カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体の融解とともに急速な分解が生じる場合がある。また、反応時間は、１時間〜１００時間であることが好ましく、１０時間〜６０時間であることが更に好ましく、２０時間〜５０時間であることが特に好ましい。反応時間が１時間未満であると、十分に反応が進行していない場合がある。一方、反応時間が１００時間超であると、好ましくない２次的な反応が進行する場合がある。

このようにして合成したカーバメート構造を有するアミノ酸誘導体としては、「（I）ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法」にて記載の、一般式（１）又は（２）で表される化合物であることが好ましい。より具体的には、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−プロリン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−プロリン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン等が挙げられる。

（２−１）アミノ酸又はアミノ酸誘導体
アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、天然及び非天然由来のアミノ酸類が挙げられる。具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、グルタミン酸−γ−ベンジル、グルタミン酸−γ−メチル、ε−カルボベンゾキシ−リジン、β−ベンジルアスパラギン酸等の天然アミノ酸及びその活性水素置換アミノ酸；前述の天然アミノ酸のＤ−異性体である非天然アミノ酸等が挙げられる。ポリアミノ酸ブロックがα−へリックス構造をとることは、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体が生体適合性に優れる場合があるため好ましい。そのため、アミノ酸又はアミノ酸誘導体として、Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル、Ｌ−グルタミン酸−γ−メチル、ε−カルボベンゾキシ−Ｌ−リジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン等を用いることが好ましい。

アミノ酸及びアミノ酸誘導体が複数個のカルボキシル基又はアミノ基を有する場合には、反応に関与するカルボキシル基又はアミノ基以外を保護することが好ましい。保護方法は周知の方法で良く、カルボキシル基を保護する際には、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等でエステル化する方法等がある。アミノ基を保護する際には、カルボベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基等で保護する方法がある。

（２−２）特定環状化合物
特定環状化合物として、具体的には、下記一般式（３）若しくは（４）で表される化合物、又は式（５）で表される化合物を用いることが好ましい。

一般式（３）中、Ｘは塩素原子等のハロゲン原子、Ｒ^１は水素原子又は電子吸引性基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。一般式（３）中のＲ^１、ｎは一般式（１）中のＲ^１、ｎと同一である。なお、ｎが２以上の整数である場合には、複数のＲ^１は相互に同一であっても異なっていても良い。

一般式（４）中、Ｒ^５及びＲ^６は水素原子又は電子吸引性基を示し、ａ、ｂは１〜５の整数を示し、ａ、ｂは相互に同一であっても異なっていても良い。なお、ａ及びｂが２以上の整数である場合には、複数のＲ^５及びＲ^６は相互に同一であっても異なっていても良い。

一般式（３）中、Ｒ^１として表される基、及び一般式（４）中、Ｒ^５、Ｒ^６として表される基が電子吸引性基であることは、カーバメート構造上のカルボニル炭素の電子密度を低下させ、当該カルボニル炭素への求核攻撃を容易にする効果がある。このような電子吸引性基として、例えば、ニトロ基、塩素原子等のハロゲン原子、置換されても良いパーフルオロアルキル基、置換されても良いパークロロアルキル基、エステル基、スルホン酸エステル基、アセチル基、シアノ基、ベンゾイル基等がある。これらの中でも、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基、スルホン酸エステル基であることが好ましく、パラ位のニトロ基又はハロゲン原子であることが更に好ましい。一方で、一般式（３）中、Ｒ^１として表される基、及び一般式（４）中、Ｒ^５、Ｒ^６として表される基が全て水素原子の場合、カーバメート構造上のカルボニル炭素への求核攻撃を容易にする効果はないが、取り扱い易さの面で優れている場合がある。

一般式（３）で表される化合物として、具体的には、フェノキシカルボニルクロライド、４−ニトロフェノキシカルボニルクロライド、２，４−ジニトロフェノキシカルボニルクロライド、４−ニトロフェノキシカルボニルブロマイド、ペンタフルオロフェノキシカルボニルクロライド等が挙げられる。

一般式（４）で表される化合物として、具体例には、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートが挙げられる。

（II）ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の成膜
ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を成膜する方法は特に限定されるものではなく、例えば、溶液流延法がある。このような溶液流延法による成膜で、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を調製するのに用いられる溶媒は、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を溶解するものであれば特に限定されるものではないが、ポリジエン類の良溶媒であり、ポリアミノ酸ブロックにα−へリックス構造をとらせやすい溶媒を用いることが好ましい。このような溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トリフルオロエタノール、ジメチルホルムアミド等がある。

溶液流延法においては、一般に、ガラスや金属等の板上に、ポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体溶液を流延して、高圧環境下等で溶媒を留去する。流延の際に、溶液濃度は、０．１質量％〜５質量％である。溶液濃度が５質量％超であると、均一な厚さで成膜することが困難だったり、操作性が悪くなったりする場合がある。一方、溶液濃度が０．１質量％未満であると、十分な厚さの膜を得るのが困難になる場合がある。また、溶媒の除去方法は特に限定されないが、通常、室温で溶媒を揮散させた後、減圧下で十分に乾燥する。

以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。また、各種物性値の測定方法、及び諸特性の評価方法を以下に示す。

［１，４結合含有率、１，２結合含有率、３，４結合含有率、数平均分子量（ｇ／ｍｏｌ）、及び変性率（％）］：５００ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトル分析装置（商品名「ＥＣＸ−５００」、日本電子社製）を使用し、乾燥したアミノ基を両末端に有するポリジエン１００ｍｇを重クロロホルム０．７５ｍＬに溶解して得た測定用資料を分析することにより測定した。

［分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）］：ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）（カラム：商品名「ＨＬＣ−８１２０」、東ソー・ファインケム社製）を使用し、４０℃の温度条件下、テトラヒドロフランを溶媒として使用し、ポリスチレン換算の重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）を測定した。測定したＭｗとＭｎの値から、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を算出した。

［引張強度（ＭＰａ）及び伸び（％）］：クロロホルム１００部にポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体３部を溶解して得た溶液をガラス板上に流延した後、室温でクロロホルムを揮散させ、減圧下で十分に乾燥させることで、厚さ約３０μｍのフィルムを得た。得られたフィルムを用いてＪＩＳ Ｋ−７１１３−１９８１に準じて引張試験を行い、測定した。

［赤外スペクトル測定］：堀場製作所社製の「ＦＴ−７２０」を用いて測定した。

［元素分析］：Ｊ−サイエンスラボ社製の「ＪＭ１０」を用いて測定した。

（合成例１）
３００ｍｌのガラス製反応容器に、１，３−ビス（ジフェニルエテニル）ベンゼン３．０ｇと脱水したシクロヘキサン−ヘプタン混合溶液１００ｍＬを加え、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ）１８．５ｍＬを添加した。３時間攪拌して、アニオン重合反応開始剤溶液を調製した。

５００ｍＬの耐圧ガラス製反応容器に、脱水したシクロヘキサン−ヘプタン混合溶液２８５ｍＬとテトラヒドロフラン９．１２ｍＬを加え、調製したアニオン重合反応開始剤溶液を０．１ｍｌ加えて溶媒中の微量の水分を除去した後、更に調製したアニオン重合反応開始剤溶液を５１．７ｍＬ加えた。反応溶液が赤褐色になった後、脱水したイソプレン３６．０ｇを加え、５０℃で３０分振蕩し重合させた。この反応溶液に、Ｎ−（トリメチルシリル）ベンズアルジミン２．０ｇを加え、更に７５℃以上で３時間振蕩させてポリイソプレンの両末端に保護化アミノ基を導入した。脱気したメタノール２ｍＬを添加したところ、反応液は暗赤色から緑色へと変化したため、系中の不活性化を確認することができた。反応後の上澄み液を濃縮し、シクロヘキサンとメタノールを用いて再沈殿操作を数回行った後、濃塩酸を用いてｐＨ１とし、室温下で３時間攪拌することによりポリイソプレンの両末端上の保護化アミノ基の脱シリル化反応を行った。その後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、シクロヘキサンとメタノールを用いて再沈殿操作を数回繰り返して精製した。減圧下溶媒を留去し、更に６０℃で十分に乾燥することで、アミノ基を両末端に有するポリイソプレン（ポリイソプレン（１））２９．２ｇを得た。

ポリイソプレン（１）の分子量分布は、１．４５であった。また、核磁気共鳴スペクトル分析による、数平均分子量は９，２００ｇ／ｍｏｌであり、１２７個のイソプレン単位から成るものであることが判明した。なお、平均すると変性率（アミノ基導入率）は８６％であった。また、ポリイソプレンブロックでのイソプレン同士の結合含有率は１，４結合含有率が３４％、１，２結合含有率が６％、３，４結合含有率が６０％であった。

（合成例２）
シクロヘキサン−ヘプタン混合溶液２１９ｍＬ、調製したアニオン重合反応開始剤溶液１１８．１ｍＬ、及びＮ−（トリメチルシリル）ベンズアルジミン４．５６ｇを加えたこと以外は合成例１と同様に実験操作を行い、アミノ基を両末端に有するポリイソプレン（ポリイソプレン（２））３２．７ｇを得た。

ポリイソプレン（２）の分子量分布は、１．６５であった。また、核磁気共鳴スペクトル分析による、数平均分子量は４，６００ｇ／ｍｏｌであり、５３４個のイソプレン単位から成るものであることが判明した。なお、平均すると変性率（アミノ基導入率）は９１％であった。また、ポリイソプレンブロックでのイソプレン同士の結合は、１，４結合含有率が３２％、１，２結合含有率が７％、３，４結合含有率が６１％であった。

（合成例３）
シクロヘキサン−ヘプタン混合溶液１３０ｍＬ、調製したアニオン重合反応開始剤溶液２０６．６ｍＬ、及びＮ−（トリメチルシリル）ベンズアルジミン７．９８ｇを加えたこと以外は合成例１と同様に実験操作を行い、アミノ基を両末端に有するポリイソプレン（ポリイソプレン（３））２０．２ｇを得た。

ポリイソプレン（３）の分子量分布は、１．６２であった。また、核磁気共鳴スペクトル分析による、数平均分子量は２，９００ｇ／ｍｏｌであり、４２個のイソプレン単位から成るものであることが判明した。なお、平均すると変性率（アミノ基導入率）は９３％であった。また、ポリイソプレンブロックでのイソプレン同士の結合は、１，４結合含有率が３４％、１，２結合含有率が７％、３，４結合含有率が５９％であった。

（合成例４）
イソプレンの代わりにブタジエン３６．０ｇを添加したこと以外は合成例１と同様に実験操作を行い、アミノ基を両末端に有するポリブタジエン（ポリブタジエン）３０．８ｇを得た。

ポリブタジエンの分子量分布は、１．１５であった。また、核磁気共鳴スペクトル分析による、数平均分子量は９，２００ｇ／ｍｏｌであり、６８４個のブタジエン単位から成るものであることが判明した。なお、平均すると変性率（アミノ基導入率）は９０％であった。また、ポリブタジエンブロックでのブタジエン同士の結合は、１，４結合含有率が３７％、１，２結合含有率が６３％であった。

（実施例１）
窒素雰囲気下、ジムロート冷却器を装着した３００ｍＬのナスフラスコにγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート２３．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル２０．１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル２００ｍＬを加え、４５℃で２４時間加熱撹拌した。２４時間後、反応溶液を１Ｌの分液ロートに移し、蒸留水と飽和食塩水でそれぞれ３回ずつ洗浄し、有機層を分取して無水硫酸マグネシウムを加え１時間脱水した。１時間後、濾紙を用いて硫酸マグネシウムを濾過し、得られた濾液から減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２／５ （ｖ／ｖ））で再結晶した。得られた結晶を室温にて真空乾燥し、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジルを１４．１ｇ得た。

合成例１で得たポリイソプレン（１）９２０ｍｇの、ジメチルアセトアミド１部とシクロヘキサン１部の混合溶液１０ｇ中に、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇを加え、６０℃で８時間重合させた。この混合溶液を、メタノール１Ｌ中に加えて沈殿物を生じさせ、室温、３，５００ｒｐｍ、１０分の条件化で遠心分離を行うことにより粗生成物を得た。この粗生成物を室温、減圧下で十分に乾燥させた後、再度ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン１Ｌ中に加えて再沈殿を行った。室温、３，５００ｒｐｍ、１０分の条件化で遠心分離を行うことにより生成物を取り出し、室温、減圧下で十分に乾燥させることで、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体２．０ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル）とポリイソプレンの質量比は７９．４／２０．６であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例２）
合成例２で得たポリイソプレン（２）４６０ｍｇを用いて、実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体１．８７ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル）とポリイソプレンの質量比は８８．４／１１．６であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例３）
合成例３で得たポリイソプレン（３）２９０ｍｇを用いて、実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体２．３ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル）とポリイソプレンの質量比は９０．２／９．８であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例４）
合成例４で得たポリブタジエン９２０ｍｇを用いて、実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリブタジエンブロック共重合体２．１３ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリブタジエンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリブタジエンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル）とポリブタジエンの質量比は８３．４／１６．６であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリブタジエンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例５）
窒素雰囲気下、ジムロート冷却器を装着した３００ｍＬのナスフラスコにγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート２３．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１００ｍＬを加えた。更に、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート３９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０時間加熱撹拌した。４０時間後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジルを２０．１ｇ得た。

Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇの代わりにＮ−（ペンタフルオロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジルを２９６５ｍｇ用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体１．４９ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル）とポリイソプレンの質量比は７６．２／２３．８であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例６）
窒素雰囲気下、ジムロート冷却器を装着した３００ｍＬのナスフラスコにγ−ベンジル−Ｌ−グルタメート２３．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０００ｍＬを加えた。更に、ビス（サクシンイミジル）カーボネート２５．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−（サクシンイミジノキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートを３４．１ｇ得た。

Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇの代わりにＮ−（サクシンイミジノキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタメートを３７８５ｍｇ用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体１．５２ｇを得た。

得られたポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）とポリイソプレンの質量比は７５．８／２４．２であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例７）
γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート２３．７３ｇ（１００ｍｍｏｌ）の代わりにＬ−フェニルアラニン１６．５３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン１５．９ｇを得た。

Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇの代わりにＮ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを３３０５ｍｇ用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン）−ポリイソプレンブロック共重合体１．６２ｇを得た。

得られたポリ（Ｌ−フェニルアラニン）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ−Ｌ−フェニルアラニン−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−フェニルアラニン）とポリイソプレンの質量比は８５．０／１５．０であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（Ｌ−フェニルアラニン）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−フェニルアラニン）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例８）
窒素雰囲気下、ジムロートを装着した３００ｍＬのナスフラスコに、β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート２２．３３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル２０．１６ｇ（１００ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル２００ｍＬを加え、４５℃で２４時間加熱攪拌した。２４時間後、反応溶液を１Ｌの分液ロートに移し、蒸留水と飽和食塩水でそれぞれ３回ずつ洗浄した。有機層を分取して無水硫酸マグネシウムを加え、１時間脱水した。１時間後、濾紙を用いて硫酸マグネシウムを濾過し、得られた濾液から減圧下で溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／アセトン ９／１ （ｖ／ｖ））にて精製することでＮ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート１０．８ｇを得た。

Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇの代わりにＮ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルテートを３８８５ｍｇ用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）−ポリイソプレンブロック共重合体１．７１ｇを得た。

得られたポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）とポリイソプレンの質量比は８０．３／１９．７であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）−ポリイソプレンブロック共重合体のポリ（β−ベンジル−Ｌ−アスパルテート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

（実施例９）
窒素雰囲気下、ジムロート冷却器を装着した３００ｍＬのナスフラスコにＬ−イソロイシン１３．１３ｇ（１００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１０００ｍＬを加えた。更に、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート３０．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２０時間加熱撹拌した。２０時間後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン８．３ｇを得た。

Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸−γ−ベンジル４０２５ｍｇの代わりにＮ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシンを２９６５ｍｇ用いたこと以外は実施例１と同様に実験操作を行い、ポリ（Ｌ−イソロイシン）−ポリイソプレンブロック共重合体１．５４ｇを得た。

得られたポリ（Ｌ−イソロイシン）−ポリイソプレンブロック共重合体を用いて元素分析、赤外スペクトル測定、及び引張強度試験を行った。元素分析値によれば、このポリ（Ｌ−イソロイシン）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（Ｌ−イソロイシン）とポリイソプレンの質量比は８８．１／１１．９であった。また、赤外スペクトル分析により、このポリ（Ｌ−イソロイシン）−ポリイソプレンブロック共重合体中のポリ（γ−ベンジル−Ｌ−グルタメート）ブロックがα−へリックス構造をとっていることが確認された。引張強度試験の結果については表３に示す。

表３に示すように、ホスゲンを用いることなく合成したカーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を用いても、目的とするポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体が中程度から良好な収率で得られることがわかる。

本発明は、ホスゲンを用いることなく、安全にポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体を製造することができ、このようにして得られるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体は、その性質から医療材料等に使用可能な樹脂として利用が期待できる。

Claims (6)

1. 塩基性基を両末端に有するポリジエンの存在下に、
   カーバメート構造を有するアミノ酸誘導体を重合させるポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
2. 前記アミノ酸誘導体が、下記一般式（１）又は（２）で表される化合物である、請求項１に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
   

   

   （前記一般式（１）中、Ｒ^１は水素原子又は電子吸引性基を示し、ｎは１〜５の整数を示す。なお、ｎが２以上の整数である場合には、複数のＲ^１は相互に同一であっても異なっていても良い。また、前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１以上の有機基を示す。）
3. 前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２がエステル構造を有する基である請求項２に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
4. 前記一般式（１）及び（２）中、Ｒ^２が下記一般式（３）で表される基である請求項２又は３に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
   −Ｒ^３−ＣＯＯ−Ｒ^４ （３）
   （前記一般式（３）中、Ｒ^３はメチレン基又は炭素数２〜１０のアルキレン基を示し、Ｒ^４は炭素数６〜２０の芳香環含有炭化水素基を示す。）
5. 前記一般式（１）中、Ｒ^１が電子吸引性基である請求項２〜４のいずれか一項に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。
6. 前記一般式（１）中、Ｒ^１がパラ位のニトロ基又はハロゲン原子である請求項２〜５のいずれか一項に記載のポリアミノ酸−ポリジエンブロック共重合体の製造方法。