JP2009102382A - 免疫抑制を処置するためのメチルナルトレキソンの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】オピオイド誘導性免疫抑制を処置すること。
【解決手段】オピオイド誘導性免疫抑制を末梢性オピオイドアンタゴニストで処置するための方法が提供される。本発明の方法は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する。1つの実施形態において、この方法は、メチルナルトレキソンを投与する工程を包含する。オピオイド、オピオイドアンタゴニスト、および薬剤を含有する薬学的組成物もまた、提供される。
【選択図】なし
【解決手段】オピオイド誘導性免疫抑制を末梢性オピオイドアンタゴニストで処置するための方法が提供される。本発明の方法は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、このような処置が必要な患者に、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する。1つの実施形態において、この方法は、メチルナルトレキソンを投与する工程を包含する。オピオイド、オピオイドアンタゴニスト、および薬剤を含有する薬学的組成物もまた、提供される。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、免疫抑制処置の分野に関する。特に、本発明は、オピオイド誘導性免疫抑制が、末梢性オピオイドアンタゴニストの投与により処置可能であるという発見に関する。
本発明は、免疫抑制処置の分野に関する。特に、本発明は、オピオイド誘導性免疫抑制が、末梢性オピオイドアンタゴニストの投与により処置可能であるという発見に関する。
(発明の背景)
オピオイド投薬は、疼痛を緩和するために、ならびに下痢止め薬および沈咳薬として臨床的に広く使用されている。オピオイドアゴニストは、一連のレセプター(例えば、μレセプター、κレセプター、およびΔレセプター)に対して作用する天然化合物、半合成化合物、または合成化合物の群からなる。疼痛を緩和する能力に付随して、これらの薬物は、有害な副作用を有し得る。オピオイド処置の副作用としては、悪心、嘔吐、呼吸抑制、疲労、発汗、排尿困難、便秘、精神病様障害(psychomimetic disturbance)、および依存症が挙げられる。
オピオイド投薬は、疼痛を緩和するために、ならびに下痢止め薬および沈咳薬として臨床的に広く使用されている。オピオイドアゴニストは、一連のレセプター(例えば、μレセプター、κレセプター、およびΔレセプター)に対して作用する天然化合物、半合成化合物、または合成化合物の群からなる。疼痛を緩和する能力に付随して、これらの薬物は、有害な副作用を有し得る。オピオイド処置の副作用としては、悪心、嘔吐、呼吸抑制、疲労、発汗、排尿困難、便秘、精神病様障害(psychomimetic disturbance)、および依存症が挙げられる。
オピオイド投与の別の有害な副作用は、免疫抑制である。多くの症例報告および臨床研究において実験的現象として十分に記載されている(Eisensteinら,J.Neuroimmunol(1998)15,83:36−44)が、オピオイド使用の有害な作用としてのその全体的な重要性は、当業者により十分には理解されていない。免疫系に対するオピオイド効果の正確な作用機構は、議論の的であるが、いくつかの研究は、オピオイドの免疫調節効果が、抗侵害受容効果を担う機構とは異なる機構を介して媒介され得ることを示唆する。
オピオイドは、動物およびヒトでの研究により証明されたように、免疫抑制を誘導する。オピオイドで処置した動物およびヘロイン常習者の両方は、感染率が増加している(Tubaroら,J.Infect.Dis.(1983)148,656−66;Risdahlら,J.Infect.Dis.(1993)167,1281−7;Risdahlら,J.Neuroimmunol(1998)83,4−18;Husseyら,Am.J.Med.(1950)9,186−93;Haverkosら,J.Infect.Dis.,(1990)161,894−912;Quinn,Emeryg.Med.Clin.North Am.(1995),13,1−25)。麻薬乱用者は、非乱用者より大きな感染発生率を有する。例えば、麻薬常習者は、顕著に増加したウイルス性肝炎、細菌性肺炎、心内膜炎、結核、軟組織感染およびCNS感染の罹患率を有する。(Husseyら,(1950)前出;Louriaら,Ann.Int.Med.(1967)67,1−22;Reichmanら,Arch.Intern.Med.(1979)139,337−39;Haverkos(1990),前出)。
慢性的に曝された個体は、彼らが免疫学的チャレンジに応答する能力に一連の変化を示す。麻薬常習者、ならびにオピオイドを与えられている患者および動物は、多くの免疫学的パラメーターにおいて異常(ナチュラルキラー(NK)細胞細胞溶解活性の減少、マイトジェンに対する血中リンパ球増殖応答の減少、およびより複雑な免疫応答における変化(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性および抗体生成を含む)が挙げられる)を示す(Layonら,Arch Intern.Med.(1984)144,1376−80;Nairら,Clin.Immunol.Immunopathol.(1986)38,68−78;Molitorら,J.Pharmacol Exp.Ther.(1991)260,581−6;Brownら,Arch.Intern.Med.(1974)134,1001−6;Morgan,J.Neuoroimmunol(1996)65(1),21−30;Palmら,Anesth.Analg.(1998)86(1),166−72)。
慢性的なオピオイド使用者に対するオピオイドの効果に加えて、オピオイドは、オピオイドに曝された健康な正常個体における免疫調節機能に影響を及ぼす(Croneら,Anesth Analg(1988)67,318−23;Biaginiら,Arch
Environ Health(1995)50(1),7−12)。オピオイドは、リンパ球増殖を阻害すること、脾臓リンパ球数を減少させること、および細胞表面マーカーの表現型発現を変化させることが実証されている(Hamnaら,Anesthesiology(1996)85(2),355−65)。
Environ Health(1995)50(1),7−12)。オピオイドは、リンパ球増殖を阻害すること、脾臓リンパ球数を減少させること、および細胞表面マーカーの表現型発現を変化させることが実証されている(Hamnaら,Anesthesiology(1996)85(2),355−65)。
オピオイドはまた、造血細胞発達に対して抑制的な効果を有し、結果として、胸腺および脾臓の両方の萎縮(Bryantら,Life Sci.(1987)41,1731−8;Hilburgerら,J.Neuroimmunol.(1997)80,106−14;Frierら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1993)265;81−8)、ならびにマウス脾臓におけるマクロファージ数およびB細胞数の減少(Singhalら,J.Immunol.(1998)160,1886)を生じる。
オピオイドの免疫抑制的特徴は、HIVウイルスに感染した患者および後天性免疫不全症候群(AIDS)に罹患した患者が増加するにつれて、ますます重要になっている。多数のHIV−1感染個体は、薬物乱用者および/または薬物常習者であり、薬物乱用とHIV感染との間には相関関係がある(Swan,AIDS Res.(1997)12,2;Donahoe,Adv.Neuroimmunol(1993)3,3146);CDC,1996,Vol.7,No.2)。
インビトロでは、モルヒネが、ヒト末梢血単核細胞培養物においてHIV−1の増殖を促進することが実証された(Petersonら,AIDS(1990)4,869−73;Chaoら,Biochem.Pharmacol.(1995)50,715−22)。オピオイド常習者におけるHIV負荷の増加の機構は、不明であるが、最近の研究では、オピオイドのCCR5ターンオーバーに対する直接的な効果が示唆されている。Liらは、メタドンが、CCR5(マクロファージ向性HIVのマクロファージへの侵入のための主なコレセプター)の発現がアップレギュレートされたマクロファージのHIV感染を大きく増加させることを実証した(Liら,J.Infect.Dis.(2002)185(1),118−22)。オピオイド結合とCCR5調節との間の関係性は、まだ決定されていない。
モルヒネによるリンパ球増殖のインビボ阻害が示されており、そしてこの阻害は、ナルトレキソンでの前処理によって完全にアンタゴナイズされた。このことは、オピオイドレセプターの関与を示唆する(Bayerら、Immunopharmacology(1992)23(2),117−24)。Yeagerらは、静脈内でのモルヒネが、ボランティアにおいてNK細胞の細胞傷害性を阻害したことを観察した(Yeagerら、Anesthesiology(1995)83,500−8)。
後天性免疫不全状態(例えば、HIV感染)を処置するための薬物としてのオピオイドアンタゴニストの使用が、Shelly(豪州特許第610,561号)により認められた。Shelleyは、ウイルス感染および後天性免疫不全状態を処置するために、ナルトレキソンのような中枢のオピオイドアンタゴニストを使用しており、そしてメチルナルトレキソンのような末梢のオピオイドアンタゴニストに関しては、言及はしているがデータを開示していなかった。Shelleyは、オピオイドの投与により引き起こされる免疫抑制の処置には取り組んでおらず、そしてオピオイドを受容する患者に対してオピオイドアンタゴニストを投与するということからは、かけ離れた教示である。
オピオイドにより誘導される免疫抑制の機構は、オピオイドレセプターに媒介されるようであるが、より特定の機構に関して矛盾する報告が存在する。μ−オピオイドレセプターおよびκ−オピオイドレセプターの両方を結びつける証拠が存在するものの、どのオピオイドレセプター(1つかまたは複数か)が、オピオイドにより誘導される免疫抑制に関与しているのかは、決定的に示されていない。さらに、オピオイドレセプターにより媒介される免疫抑制が、中枢機構を通して作動するのかまたは末梢機構を通して作動するのかに関して、依然として議論の余地がある。
初期の研究により、側脳室に注射されたモルヒネがNK細胞活性を抑制し、そしてこの免疫抑制作用が、非選択的オピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンによってブロックされることが実証された(Shavitら,Proc.Natl.Acad.Sci.(1986)83,7114−7)。
Hernandezらはさらに、モルヒネの免疫抑制作用が、末梢部位または中枢部位のいずれに局在されるオピオイドレセプターによって媒介されるのかに関して試験した(Hernandezら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1993)267,336−41)。第1に、痛覚脱失、マイトジェン刺激性リンパ球増殖およびコルチコステロン分泌に対するモルヒネの全身投与の作用を、N−メチル−モルヒネの全身投与後に観察された作用と比較した。N−メチル−モルヒネは、血液脳関門を横切らないモルヒネアナログである。モルヒネとは対照的に、N−メチル−モルヒネは、中枢的に媒介される機構の指標である、リンパ球増殖にも、血漿コルチコステロン濃度にも、鎮痛性応答にも影響を及ぼさなかった。第2に、中枢投与後のモルヒネおよびN−メチル−モルヒネの作用を比較した。第3脳室へのモルヒネまたはN−メチル−モルヒネのいずれかの微量注入により、血液リンパ球応答は、70%阻害され;血漿コルチコステロン濃度は有意に上昇し;そして最大の鎮痛性応答が存在した。これらのデータはまた、中枢により媒介される機構の指標となる。
近年の知見は、オピオイドにより誘導される免疫抑制の機構に関する理解を、大いに助けた:オピオイドにより、免疫細胞のアポトーシス(細胞死)は、Fas(デスレセプター)発現を直接的に誘導することによって加速される(Yinら,Nature(1999)397(6716)218)。その後、Yinらは、ストレスが、内因性オピオイドに依存したCD95(Fax/APO−1)媒介性アポトーシスを通して免疫系を調節することを観察した。これらの研究者らは、慢性的にストレスを受けたマウスが、有意な脾細胞の減少(アポトーシスにより媒介されるプロセス)およびCD95発現の増加を示すことを示した。リンパ球数およびCD95発現におけるこれらのストレス誘導性の変化は、中枢に作用するオピオイドアンタゴニストであるナロキソンまたはナルトレキソンによってブロックされた(Yinら,(2000),前出)。さらに、観察された脾細胞の減少は、視床下部−下垂体−副腎軸とは独立しているようである。なぜなら、副腎を除去された(adrenaletomized)マウスおよび偽の手術を受けた(sham−operated)マウスは両方とも、慢性的ストレスに対して同様の応答を示したからである。これらのデータは、オピオイドにより誘導される免疫抑制の中枢的な機構を指し示している。
いくつかの研究によって、オピオイドにより誘導される免疫調節に関与する特定の脳領域の同定が試みられた(Gomez−Floresら,Immunopharmacology(2000)48(2),145−56;Weberら,Science(1989)245,188−90)。脳において、中脳水道周囲灰白質(PAG)は、種々の多様な自律神経機能を果たし、そして免疫抑制の誘導におけるオピオイドの作用部位であるようである。このPAGは、ラット脾NK細胞活性のモルヒネ媒介性ナルトレキソン感受性の抑制の部位として同定された。オピオイドレセプターおよび内因性のオピオイドペプチドがこのPAGに存在し、そして内因性オピオイドは、ストレスの結果として、PAGにおいて放出される(Seegerら,Brain Res.(1984)305(2),303−11)。さらに、PAGへのモルヒネの微量注入は、特に、NK細胞活性の迅速な抑制を生じさせ、そしてナルトレキソンの前全身投与は、NK細胞抑制をブロックし得る。これらの知見は、NK細胞機能のオピオイド誘導性抑制が、PAGにおけるオピオイドレセプターを通して媒介されることを実証している。
免疫系細胞は、μレセプター、δレセプターおよびκレセプターを発現し、これらのレセプターは機能的に、シグナル伝達機構と関連付けられる。いくつかの研究によって、μレセプターは免疫調節に関与するが、δオピオイドレセプターもκオピオイドレセプターも関与しないことが見出された(Carrら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(1996)213,248−57;Bandら,Prog.NeuroEndocrinImmunol.(1992)5,95−101;Nelsonら,Brain
Behavor Immunity(2000)14,170−84;Mellonら,Brain Res.(1998)789(1),56−67)。ラットへのμ−選択的オピオイドアゴニストDAMGOの脳室内投与は、中枢的な免疫調節に関連する化合物である一酸化窒素の脾細胞産生を増加させた;この作用は、末梢性オピオイドアンタゴニストの前注射によってブロックされた(Schneiderら,J.Neuroimmunol.(1998)89,150−9)。対照的に、κ−選択的アゴニスト(U69,593)またはδ−選択的アゴニスト(DPDPE)のいずれかの脳室内投与は、一酸化窒素の産生に対して有意な作用を全く有さなかった。Nowakらはまた、非ペプチド性δオピオイドレセプター選択的アゴニストであるSNC80のラットにおける注射が、脾NK細胞活性に影響を及ぼさなかったことを実証した(Nowakら、J.Pharmacol.Exp.Ther.(1988)286(2),931−7)。これらの結果は、中枢的なμ−オピオイドレセプターにより媒介される、オピオイド誘導性免疫抑制の機構を指し示す。
Behavor Immunity(2000)14,170−84;Mellonら,Brain Res.(1998)789(1),56−67)。ラットへのμ−選択的オピオイドアゴニストDAMGOの脳室内投与は、中枢的な免疫調節に関連する化合物である一酸化窒素の脾細胞産生を増加させた;この作用は、末梢性オピオイドアンタゴニストの前注射によってブロックされた(Schneiderら,J.Neuroimmunol.(1998)89,150−9)。対照的に、κ−選択的アゴニスト(U69,593)またはδ−選択的アゴニスト(DPDPE)のいずれかの脳室内投与は、一酸化窒素の産生に対して有意な作用を全く有さなかった。Nowakらはまた、非ペプチド性δオピオイドレセプター選択的アゴニストであるSNC80のラットにおける注射が、脾NK細胞活性に影響を及ぼさなかったことを実証した(Nowakら、J.Pharmacol.Exp.Ther.(1988)286(2),931−7)。これらの結果は、中枢的なμ−オピオイドレセプターにより媒介される、オピオイド誘導性免疫抑制の機構を指し示す。
中枢神経系におけるμ−オピオイドレセプターが、オピオイドにより誘導される免疫抑制を担うという知見はさらに、脳室へのμアゴニスト、κアゴニストおよびδアゴニストの投与後に同等の結果が得られたという別の動物試験によって支持された(Nelsonら,前出)。免疫抑制における中枢μ−レセプターの関与はまた、ラットにおける近年の研究において観察された(Sacerdoteら,Int.Immunopharmacol.(2001)1,713−9)。この研究において、ラットは、わずか数分間の半減期を有する純粋なμ−レセプターアゴニストであるレミフェンタニル(remifentanil)を受容し、他のμ−レセプターアゴニストに対するのと類似した免疫抑制作用を示した。
オピオイド投与の中枢的に媒介される免疫抑制作用は、中脳領域のμ−オピオイドレセプターにマッピングされた(Lysleら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1996)277(3),1533−40;Weberら,Science(1989)245,188−90)。Gomezらは、中枢投与後の免疫機能に影響を及ぼす、モルヒネおよびブプレノルフィンの能力を研究した(Gomezら,(2000),前出)。モルヒネの急性投与は、NK細胞の細胞傷害性活性、種々のマイトジェンに対するTリンパ球増殖応答、およびマクロファージ機能において有意な減少を示し、これらは高い糖質コルチコイドレベルおよび高いカテコールアミンレベルと関連付けられた。しかし、部分的なオピオイドアゴニストであるブプレノルフィンは、免疫機能を変化させず、そしてまた、血漿の糖質コルチコイドおよびカテコールアミンの末梢産生を増加させなかった。モルヒネは、μ2−オピオイドレセプターと相互作用することによって免疫抑制を誘導することが示唆されたが、ブプレノルフィンは、μ−オピオイドレセプターおよびκ−オピオイドレセプターの両方に結合する(Carrら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1993)264(3),1179−86;Kameiら,Life Sci.(1997)60(22)333−7;Pickら,Brain Res.(1997)744(1),41−6)。
オピオイドの免疫学的作用は、中枢により媒介される機構を有することが実証されたが、免疫抑制を媒介する際の協調的な作用に関する証拠が存在する。モルヒネの免疫調節作用の媒介に関与している2つの可能な経路が存在する:視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸および交感神経系。中枢神経系(CNS)から免疫系へのシグナルは、主にHPA軸を通してか、またはリンパ系器官の交感神経支配を介してリレーされる。従って、視床下部の遠心性神経を通したHPA軸におけるオピオイドの作用またはPAGにおける増強されたオピオイド活性が、末梢の交感神経出力の増加を引き起こし、このいずれかが、NK細胞活性に対して効果を有し得る(Blalock J.Immunol.(1984)132(3),1067−70;Felten,J.Immunol.(1985)I35)2補遺),755a−65s)。HPA軸の活性化は、免疫抑制性である糖質コルチコイドの下流での産生を生じさせる(Pruettら,1992;FreierおよびFuchs,1994)。しかし、交感神経系の活性化は、リンパ球に対する直接的な作用および二次的な作用によって免疫系を抑制することが実証されているバイオアミン(bioamine)の放出を誘発する(Fechoら,J.Pharmacol Exp.Ther.(1996a)277(2),633−45)。オピオイドの急性投与は、交感神経系を通して末梢の免疫機能を変化させ得、一方で慢性投与は、HPA軸の活性化により免疫系に影響を及ぼすことが示唆された(Mellonら,Brain Res.(1998)789(1),56−67)。
研究者らは、血液脳関門を横切らないナルトレキソンの四級誘導体(quaternary derivative)であるメチルナルトレキソンを利用して、中枢での作用と末梢での作用とを識別した。メチルナルトレキソンは、脳室内投与された場合に、全身的なモルヒネ注射の大半の免疫系作用をアンタゴナイズすることが示されたが、ラットにおいて皮下投与された場合には、そのようなアンタゴナイズは示されなかった。このことは、中枢のオピオイドレセプターが、モルヒネによる免疫系の改変において重要な役割を果たすことを示唆する(Lysleら,Brain Behav.Immun.(1992)6(2)179−88;Lysleら,Int.J.Immunopharmacol.(1995)17(8),641−7;Fechoら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1996b)276(2),626−36)。
免疫学的機能不全が、免疫細胞上のオピオイドレセプターによって末梢的に媒介されていることを示す矛盾した研究もまた存在する。モルヒネは、濃度依存的な様式でマクロファージの食細胞活性を減少させることが見出され、そしてナルトレキソンは、食細胞機能に影響を及ぼすことなく、インビボおよびインビトロの両方の典型例において、モルヒネの作用を完全にブロックした(Rajavinら,Life Sci.(1993)53,997−1006)。1つのインビトロ研究において、モルヒネのペレットは、骨髄のマクロファージ前駆体が、マクロファージコロニー刺激因子に応答して生存可能なコロニーへと発達する能力を阻害し;そしてこの作用は、ナルトレキソンによって阻害された(Royら,Eur.J.Pharmacol.(1991)195,359−363)。また、マクロファージの前駆細胞に対してモルヒネβエンドルフィンをインビトロで添加することは、類似した作用を有した。このことは、モルヒネが、この前駆細胞に対して直接的に作用したことを示している。しかし、インビトロでの別の研究は、末梢により媒介される免疫抑制が、オピオイドアンタゴニストによって逆転され得るという知見と矛盾した。Bayerらは、モルヒネが、全血および脾リンパ球の両方のコンカナバリンA誘導性増殖を阻害するが、リンパ球増殖に対するこの阻害作用が、ナルトレキソンとの共存培養によって減衰されないことを観察した(Bayerら、Immunopharmacology(1992)23(2),117−24)。
Thomasらは、インビトロでのモルヒネおよびその代謝産物への曝露後に、多数の免疫抑制作用が、実験動物およびヒトの両方から得られた免疫細胞において観察されることを報告した(Thomasら,Pharmacology.(1995)50,51−62)。他者らは、モルヒネおよびκ−アゴニスト(U50,488HおよびU69,593)が、インビトロでマウス脾臓細胞に添加された場合に抗体形成を阻害することを示した。このことは、オピオイドの作用が、免疫細胞に対して直接的に働きかけ得ることを示している(Taubら,Proc.Natl.Acad.Sci.(1991)88,360−4、およびEisensteinら,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1995)275,1484−9)。さらに、脾細胞培養物へのDAMGO、DPDPE、またはU69,593のインビトロ投与は、脾細胞による一酸化窒素の産生を有意には変化させなかった。Guanらは、κ−アゴニストであるU50,488Hが、正常なマウス脾臓のT細胞−およびマクロファージ−富化画分のインビトロ活性を阻害することを見出した(Guanら,Brain Behav Immun.(1994)8,229−40)。さらに、κ−アゴニストの抑制作用は、インビボで与えられようとインビトロで与えられようと、ラットにおけるプラーク形成性細胞抗体応答において観察された(Radulovicら,Neuroimmunol.(1995)57,55−62)。κ−オピオイドレセプターは、末梢により媒介される免疫抑制を担い得るようであるが、末梢のμ−レセプターまたはδ−レセプターからの寄与は、依然として示されていない。
オピオイドは、広範に使用されている;オピオイドは、多くの望ましくない副作用を有するにもかかわらず、種々の医学的適応のために投与され、そして薬物常用者によって乱用されている。その副作用のなかでも、臨床的に重要な副作用は免疫抑制である。オピオイドの使用と、増悪した感染(例えば、AIDS)との間には、密接な関係が存在する。さらに、免疫抑制は、外科手術後にオピオイドを投与された患者において危険な副作用である。オピオイドの免疫抑制効果の作用機構は、依然として議論の余地がある。オピオイドが、免疫系の活性を改変するように中枢神経系において作用するという説得力ある証拠が存在する。しかし、オピオイドが、免疫細胞に対して直接的な阻害効果を有するという証拠もまた存在する。現在のところ、免疫調節に対するオピオイドの作用に関する正確な機構は、完全には理解されていない。
(発明の要旨)
本発明は、末梢性オピオイドアンタゴニストを用いて、オピオイド誘導性の免疫抑制を処置することに関する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を相殺するという驚くべき発見に基づく。オピオイドにより誘導される免疫抑制機構の不確定性および上記のような中枢神経系の役割に関する強力な証拠が理由により、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより引き起こされる免疫抑制を処置するために有効な治療剤であるということは、予測不可能なことであり、そして予想外のことであった。
本発明は、末梢性オピオイドアンタゴニストを用いて、オピオイド誘導性の免疫抑制を処置することに関する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を相殺するという驚くべき発見に基づく。オピオイドにより誘導される免疫抑制機構の不確定性および上記のような中枢神経系の役割に関する強力な証拠が理由により、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより引き起こされる免疫抑制を処置するために有効な治療剤であるということは、予測不可能なことであり、そして予想外のことであった。
本発明の1つの局面では、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供される。この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量で、末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態では、このオピオイドは、μオピオイドアゴニストである。他の実施形態では、このオピオイドは、κオピオイドアゴニストである。他の実施形態では、1つより多いオピオイドアゴニスト(μアゴニストの組み合わせ、κアゴニストの組み合わせ、およびμアゴニストとκアゴニストとの組み合わせを含む)が、患者に投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、μオピオイドアンタゴニストである。他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、κオピオイドアンタゴニストである。さらに他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノロキシモルホン(noroxymorphone)の四級誘導体である。1つの実施形態では、このノロキシモルホンの四級誘導体は、メチルナルトレキソンである。他の実施形態では、この末梢性オピオイドアンタゴニストは、N置換ピペリジンである。本発明はまた、部分的オピオイドアンタゴニストが、測定可能な末梢性の作用を有するという条件下において、その部分的オピオイドアンタゴニストの使用を包含する。本発明はまた、1つより多いオピオイドアンタゴニスト(μアンタゴニストの組み合わせ、κアンタゴニストの組み合わせ、およびμアンタゴニストとκアンタゴニストとの組み合わせ(例えば、ノロキシモルホンの四級誘導体およびN置換ピペリジン)を含む)の投与を包含する。
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドを受容している患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、ここでは、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬学的薬剤とが患者に投与される。適切な薬学的薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤(化学療法剤を含む)、CCR5下方調節剤、および造血刺激薬剤が挙げられる。適切な抗レトロウイルス剤としては、プロテアーゼインヒビター、逆トランスクリプターゼインヒビター(非ヌクレオシドインヒビターを含む)、インテグラーゼインヒビター、ヌクレオシドアナログ、およびヌクレオチドアナログが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の方法により処置可能な患者は、癌患者である。本発明の方法により処置可能な他の患者は、放射線に曝露されている。本発明の方法により処置可能な患者のいくらかは、1つ以上の化学療法剤に曝露された患者である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法により処置可能な患者は、HIVに感染している。これらの実施形態のいくらかにおいて、これらの患者は、AIDSを有する。本発明の方法により処置可能なさらに他の患者は、自己免疫障害を有する患者である。本発明の方法により処置可能な他の免疫抑制された患者としてはまた、二次的な日和見感染を有する患者が挙げられる。
いくつかの実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、患者に対して、オピオイドにより誘導されるその患者のウイルス負荷の増加を阻害するに有効な量で投与される。他の実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、オピオイドにより誘導される患者のCCR5レベルの増加またはCCR5を発現し得る細胞におけるCCR5レセプター発現の増加を阻害するに有効な量で投与される。このような細胞としては、一次T細胞、単球、マクロファージおよびグリア細胞が挙げられる。さらに他の実施形態では、末梢性オピオイドアンタゴニストは、オピオイドにより誘導される、患者のCD4陽性T細胞量の減少を阻害するに有効な量で投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドを受容している患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、ここでは、この患者は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与され、そしてその患者の免疫抑制レベルを示すパラメータがモニターされる。いくつかの実施形態では、この患者のウイルス負荷がモニターされる。他の実施形態では、この患者のCCR5レベルがモニターされる。CCR5レベルは、CCR5を発現し得る患者細胞においてモニターされる。これらの細胞としては、一次T細胞、単球、マクロファージおよびグリア細胞が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、患者のCD4陽性細胞(例えば、単球、マクロファージ、およびT細胞)の量がモニターされる。
本発明のいくつかの実施形態では、慢性的なオピオイド使用者を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、このオピオイドは、メタドン、モルヒネまたはヘロインである。他の実施形態では、このオピオイドは、ブトルファノールのような混合アンタゴニストである。本発明のいくつかの実施形態では、患者は、オピオイド常用者である。他の実施形態では、患者は、1つより多いオピオイド(例えば、モルヒネおよびヘロイン、またはメタドンおよびヘロイン)を投与される。これらの患者としては、オピオイド乱用者であり、そして多くのオピオイドを同時に受容する患者が挙げられる。
本発明のいくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、少なくとも1つのオピオイドアンタゴニストとオピオイドとを含む処方物で投与される。この処方物は、経口処方物、液体処方物、懸濁処方物、または当該分野で公知の他の処方物(例えば、凍結乾燥粉末もしくは持続放出処方物)であり得る。
末梢性オピオイドアンタゴニストは、当業者に公知の任意の従来的な投与様式を使用して投与され得る。オピオイドアンタゴニストは、腸内投与または非経口投与され得る。これらの投与様式としては、静脈内投与、皮下投与、経口投与、経皮投与、経粘膜投与、局所的投与および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、オピオイドアンタゴニストは、腸溶性コーティングされた錠剤またはカプセル剤として投与され得る。いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法(slow infusion method)によってか、または持続放出方法によって投与される。
オピオイドアンタゴニストが、非経口的(例えば、静脈内または皮下的)に投与される場合、その投薬量は、患者の体重1kgあたり0.001〜5mgの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、その投薬量は、患者の体重1kgあたり0.05〜0.5mgの範囲であり得る。皮下投与について、疼痛を回避するために、0.5〜1.5ccの容量を患者に投与することが好ましい。オピオイドアンタゴニストを経口投与する場合、その投薬量は、患者の体重1kgあたり1〜80mgの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、経口用量は、患者の体重1kgあたり2〜20mgの範囲であり得る。投薬量は、使用される処方に依存し、例えば、腸溶性コーティングを有する経口用量は、代表的に、腸溶性コーティングされていない経口用量よりも少ない量で投与される。適切な投薬単位は、当業者により決定され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、患者の末梢性オピオイドアンタゴニストの血漿レベルは、1000ng/mlを超えない。オピオイドアンタゴニストは、患者のオピオイドアンタゴニストの血漿レベルが、750ng/ml、500ng/ml、400ng/ml、300ng/ml、250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml、100ng/ml、50ng/ml、または20ng/mlさえも超えないように、有効な量で投与され得る。患者の薬物血漿レベルは、当業者に公知の慣用的なHPLC方法を使用して測定され得る。
本発明のさらに別の局面では、オピオイドと、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない薬学的薬剤とを含む、処方物が提供される。このオピオイドおよびオピオイドアンタゴニストは、上記の通りである。この薬学的薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤、CCR5下方調節剤、および造血剤が挙げられる。処方物は、当業者に公知の標準的な処方方法を使用して調製され得る。
本発明の別の局面は、少なくとも1つのオピオイドを受容している患者において、マクロファージ向性(macrophage−tropic)HIV−1による細胞感染を予防または阻害する方法であり、この方法は、マクロファージ向性HIV−1による細胞感染を予防または処置するに有効な量の、少なくとも1つの末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。このような処置に対して従いやすい細胞としては、CD4陽性細胞、特に、CCR5を発現するかまたはCCR5を発現し得るCD4陽性細胞が挙げられるが、これに限定されない。
本発明の別の局面において、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法が提供され、この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量のメチルナルトレキソンを患者に投与する工程を包含する。好ましい実施形態を、本明細書中において具体的に述べられているかのごとく上記に記載した。
本発明は、さらに以下を提供する。
(項目1)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、μオピオイドアゴニストである、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、κオピオイドアゴニストである、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、混合オピオイドアゴニストである、方法。
(項目5)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、μオピオイドアンタゴニストである、方法。
(項目6)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、κオピオイドアンタゴニストである、方法。
(項目7)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノルオキシモルフィン(noroxymorphone)の4級誘導体である、方法。
(項目8)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、N置換型ピペリジンである、方法。
(項目9)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目10)
項目1に記載の方法であって、オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目11)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗ウイルス剤である、方法。
(項目12)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、抗レトロウイルス剤である、方法。
(項目13)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、プロテアーゼインヒビターである、方法。
(項目14)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを含む、方法。
(項目15)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗感染剤である、方法。
(項目16)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗癌剤である、方法。
(項目17)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、造血刺激剤である、方法。
(項目18)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、免疫抑制されている、方法。
(項目19)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、HIVに感染している、方法。
(項目20)
項目19に記載の方法であって、前記患者は、AIDSに罹患している、方法。
(項目21)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のウイルス負荷におけるオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目22)
項目19に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目23)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCCR5レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目24)
項目19に記載の方法であって、前記患者のCCR5レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目25)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCD4陽性T細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目26)
項目19に記載の方法であって、前記患者のCD4陽性T細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目27)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
(項目28)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
(項目29)
項目28に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
(項目30)
項目28に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
(項目31)
項目28に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
(項目32)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経腸投与される、方法。
(項目33)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、非経口投与される、方法。
(項目34)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、静脈内投与される、方法。
(項目35)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、皮下投与される、方法。
(項目36)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経口投与される、方法。
(項目37)
項目36に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
(項目38)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経皮的に、経粘膜的に、または直腸的に投与される、方法。
(項目39)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.001〜5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
(項目40)
項目39に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.05〜0.5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
(項目41)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.001〜5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
(項目42)
項目41に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.05〜0.5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
(項目43)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、1〜80mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
(項目44)
項目43に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、2〜20mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
(項目45)
項目43に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
(項目46)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
(項目47)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量のメチルナルトレキソンを投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、メチルナルトレキソンおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目49)
項目47に記載の方法であって、少なくとも1つの薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目50)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、HIVに感染している、方法。
(項目51)
項目50に記載の方法であって、前記患者はAIDSに罹患している、方法。
(項目52)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のウイルス負荷のオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目53)
項目47に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目54)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のCCR5レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目55)
項目47に記載の方法であって、前記患者のCCR5レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目56)
項目47に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCD4陽性T細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目57)
項目47に記載の方法であって、前記患者のCD4陽性T細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目58)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
(項目59)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
(項目60)
項目59に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
(項目61)
項目59に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
(項目62)
項目59に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
(項目63)
項目47に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、1000ng/mlを超えない、方法。
(項目64)
項目63に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、500ng/mlを超えない、方法。
(項目65)
項目64に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、250ng/mlを超えない、方法。
(項目66)
項目65に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、150ng/mlを超えない、方法。
(項目67)
項目66に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、100ng/mlを超えない、方法。
(項目68)
項目66に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、50ng/mlを超えない、方法。
(項目69)
項目67に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
(項目70)
項目69に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目71)
少なくとも1つのオピオイド、少なくとも1つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
(項目72)
項目71に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤、CCR5ダウンレギュレート剤、または造血刺激剤である、薬学的組成物。
(項目73)
項目71に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドアンタゴニストは、メチルナルトレキソンである、薬学的組成物。
(項目74)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤である、薬学的組成物。
(項目75)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗レトロウイルス剤である、薬学的組成物。
(項目76)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗感染剤である、薬学的組成物。
(項目77)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗癌剤である、薬学的組成物。
(項目78)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、CCR5ダウンレギュレート剤である、薬学的組成物。
(項目79)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、造血刺激剤である、薬学的組成物。
(項目80)
少なくとも1つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
(項目81)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該患者のCCR5陽性細胞のマクロファージ向性HIV−1による感染を阻害するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目1)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、μオピオイドアゴニストである、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、κオピオイドアゴニストである、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドは、混合オピオイドアゴニストである、方法。
(項目5)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、μオピオイドアンタゴニストである、方法。
(項目6)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、κオピオイドアンタゴニストである、方法。
(項目7)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノルオキシモルフィン(noroxymorphone)の4級誘導体である、方法。
(項目8)
項目1に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、N置換型ピペリジンである、方法。
(項目9)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目10)
項目1に記載の方法であって、オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目11)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗ウイルス剤である、方法。
(項目12)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、抗レトロウイルス剤である、方法。
(項目13)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、プロテアーゼインヒビターである、方法。
(項目14)
項目11に記載の方法であって、前記薬剤は、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを含む、方法。
(項目15)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗感染剤である、方法。
(項目16)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、抗癌剤である、方法。
(項目17)
項目10に記載の方法であって、前記薬剤は、造血刺激剤である、方法。
(項目18)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、免疫抑制されている、方法。
(項目19)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、HIVに感染している、方法。
(項目20)
項目19に記載の方法であって、前記患者は、AIDSに罹患している、方法。
(項目21)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のウイルス負荷におけるオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目22)
項目19に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目23)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCCR5レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目24)
項目19に記載の方法であって、前記患者のCCR5レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目25)
項目19に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCD4陽性T細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目26)
項目19に記載の方法であって、前記患者のCD4陽性T細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目27)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
(項目28)
項目1に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
(項目29)
項目28に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
(項目30)
項目28に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
(項目31)
項目28に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
(項目32)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経腸投与される、方法。
(項目33)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、非経口投与される、方法。
(項目34)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、静脈内投与される、方法。
(項目35)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、皮下投与される、方法。
(項目36)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経口投与される、方法。
(項目37)
項目36に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
(項目38)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、経皮的に、経粘膜的に、または直腸的に投与される、方法。
(項目39)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.001〜5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
(項目40)
項目39に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.05〜0.5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて静脈内投与される、方法。
(項目41)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.001〜5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
(項目42)
項目41に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、0.05〜0.5mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて皮下投与される、方法。
(項目43)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、1〜80mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
(項目44)
項目43に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、2〜20mg/kg患者体重の範囲の投薬量にて経口投与される、方法。
(項目45)
項目43に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、腸溶性錠剤または腸溶性カプセル剤として投与される、方法。
(項目46)
項目1に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
(項目47)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該オピオイド誘導性免疫抑制を処置するに有効な量のメチルナルトレキソンを投与する工程を包含する、方法。
(項目48)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、メチルナルトレキソンおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目49)
項目47に記載の方法であって、少なくとも1つの薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目50)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、HIVに感染している、方法。
(項目51)
項目50に記載の方法であって、前記患者はAIDSに罹患している、方法。
(項目52)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のウイルス負荷のオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目53)
項目47に記載の方法であって、前記患者のウイルス負荷をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目54)
項目47に記載の方法であって、前記メチルナルトレキソンは、前記患者のCCR5レベルのオピオイド誘導性増加を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目55)
項目47に記載の方法であって、前記患者のCCR5レベルをモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目56)
項目47に記載の方法であって、前記末梢性オピオイドアンタゴニストは、前記患者のCD4陽性T細胞の量のオピオイド誘導性減少を阻害するに有効な量にて投与される、方法。
(項目57)
項目47に記載の方法であって、前記患者のCD4陽性T細胞の量をモニターする工程をさらに包含する、方法。
(項目58)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、照射に曝されている、方法。
(項目59)
項目47に記載の方法であって、前記患者は、慢性的なオピオイド使用者である、方法。
(項目60)
項目59に記載の方法であって、前記オピオイドは、メタドンである、方法。
(項目61)
項目59に記載の方法であって、前記オピオイドは、モルヒネである、方法。
(項目62)
項目59に記載の方法であって、前記患者は、オピオイド常習者である、方法。
(項目63)
項目47に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、1000ng/mlを超えない、方法。
(項目64)
項目63に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、500ng/mlを超えない、方法。
(項目65)
項目64に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、250ng/mlを超えない、方法。
(項目66)
項目65に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、150ng/mlを超えない、方法。
(項目67)
項目66に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、100ng/mlを超えない、方法。
(項目68)
項目66に記載の方法であって、前記患者のメチルナルトレキソンの血漿レベルは、50ng/mlを超えない、方法。
(項目69)
項目67に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、緩徐な注入方法により投与される、方法。
(項目70)
項目69に記載の方法であって、前記オピオイドアンタゴニストは、該オピオイドアンタゴニストおよび前記オピオイドを含有する処方物において投与される、方法。
(項目71)
少なくとも1つのオピオイド、少なくとも1つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
(項目72)
項目71に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌剤、CCR5ダウンレギュレート剤、または造血刺激剤である、薬学的組成物。
(項目73)
項目71に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドアンタゴニストは、メチルナルトレキソンである、薬学的組成物。
(項目74)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗ウイルス剤である、薬学的組成物。
(項目75)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗レトロウイルス剤である、薬学的組成物。
(項目76)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗感染剤である、薬学的組成物。
(項目77)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、抗癌剤である、薬学的組成物。
(項目78)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、CCR5ダウンレギュレート剤である、薬学的組成物。
(項目79)
項目73に記載の薬学的組成物であって、前記オピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない薬剤は、造血刺激剤である、薬学的組成物。
(項目80)
少なくとも1つのオピオイドアンタゴニスト、およびオピオイドでもなく、オピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤を含有する、薬学的組成物。
(項目81)
オピオイド誘導性免疫抑制を処置する方法であって、該方法は、該処置が必要な患者に、該患者のCCR5陽性細胞のマクロファージ向性HIV−1による感染を阻害するに有効な量の末梢性オピオイドアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。
(詳細な説明)
本発明は、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法に関する。この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量で1つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するために有用であるという、出願人らによる予測され得なかった発見に基づく。
本発明は、オピオイドを受容している免疫抑制された患者において、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置する方法に関する。この方法は、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するに有効な量で1つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニストを患者に投与する工程を包含する。本発明は部分的に、末梢性オピオイドアンタゴニストが、オピオイドにより誘導される免疫抑制を処置するために有用であるという、出願人らによる予測され得なかった発見に基づく。
本発明の方法により処置可能な患者は、オピオイドを受容している患者またはオピオイドを受容する患者である。免疫無防備状態の患者は、その免疫系を測定可能に弱める1つ以上の事象(例えば、オピオイド投与、ウイルス感染、照射、免疫抑制を引き起こす薬剤(例えば、化学療法剤)の投与など)に曝されている。「免疫抑制(immune suppression)および「免疫抑制(immunosuppression)」は、本明細書中で互換可能に使用される。
本発明の方法により処置可能な患者としては、HIVに感染した患者(そのいくらかは、AIDSを有する)が挙げられる。これらの患者としては、HIV−1に感染した患者が挙げられ、HIV−1としては、HIV−1株(例えば、CCR5陽性宿主細胞中への侵入のためのコレセプターとしてCCR5を利用する、マクロファージ向性HIV−1株)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により処置可能な他の患者としては、他のウイルス感染に罹患した患者(例えば、C型肝炎ウイルス、サイトメガロウイルスに罹患した患者)、腎不全に罹患した患者、肝不全に罹患した患者、栄養失調に罹患した患者、アルコール中毒に罹患した患者、肝炎に罹患した患者、タンパク喪失性腸症に罹患した患者、自己免疫疾患に罹患した患者、二次日和見感染(例えば、Pneumocystis carinii、Toxoplasma、Mycobacterium、Cryptococcus、Candidaの感染)に罹患した患者、癌に罹患した患者、ならびに免疫系の原発性悪性腫瘍(リンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫を包含する)に罹患した患者、脾摘出後の患者、ならびに当業者に公知の他の免疫抑制障害に罹患した患者が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法により処置可能な他の患者は、例えば、抗癌治療の一部としてかまたは受容するX線から、放射線に曝露されているかまたは曝露される。
本発明の方法により処置可能な何人かの患者は、慢性オピオイド使用者である。本明細書中で使用される場合、「慢性オピオイド使用者」は、14日間以上の間オピオイドを投与された患者である。何人かの慢性オピオイド使用者は、オピオイド常用者である。多くの慢性オピオイド使用者は、慢性オピオイド使用者維持プログラムの一部として、メタドンを投与される。他の慢性オピオイド使用者としては、待機療法を包含する疼痛軽減のためにモルヒネを投与される末期的疾患患者が挙げられる。免疫抑制状態である急性オピオイド使用者(すなわち、14日間未満オピオイドを投与されている患者)もまた、本発明の方法により処置可能である。
末梢性オピオイドアンタゴニストは、有効量で投与される。「有効量」は、オピオイド誘導性免疫抑制の発症を遅延するため、オピオイド誘導性免疫抑制の進行を阻害するため、オピオイド誘導性免疫抑制の発症を完全に停止するため、もしくはオピオイド誘導性免疫抑制の進行を完全に停止するために必要な量、または免疫抑制の測定可能な逆転を伴う任意の量を意味する。従って、有効量は、臨床的な効果を必ずしも有さないかもしれない。有効量は、直接的または間接的に決定され得る。
直接的方法は、一般に、患者の免疫抑制の程度を測定することを包含する。免疫抑制の量は、代表的には、免疫系細胞数、免疫系レセプターレベル、免疫系活性化、または当該分野で一般的に公知である他の任意の免疫系指標をモニターすることによって、決定される。これらの指標としては、CCR5レベル、CCR5レセプター発現もしくはCCR5レセプター調節、リンパ球活性化、ウイルス負荷、CD4陽性T細胞数、特異的抗体、ナチュラルキラー細胞数、リンパ球、ヘルパー細胞、およびサイトカイン放出が挙げられるが、これらに限定されない。
有効量を決定する間接的方法は、複数の被験体に投与される複数投薬および投与レジメンに対する治療応答に基づく統計学的分析を利用する。例えば、限定的であることは意図されないが、臨床試験(例えば、実施例に記載される試験)に入れられた試験患者およびコントロール患者における投薬試験値および/または投与試験値の比較である。試験群対コントロール群の応答が、比較され得、そして免疫抑制の可能性の統計学的に有意な減少が決定され得る投薬レジメンおよび/または投与レジメンが、決定され得る。他の直接的方法および間接的方法は、当業者に公知であり、そして有効量を評価するために使用され得る。
CCR5レベル、CCR5レセプター発現、およびCCR5調節は、代表的には、CCR5を発現する細胞の患者サンプルを得ることによってモニターされ、CCR5を発現する細胞としては、FACS分析または当該分野で公知である他のCCR5レセプターアッセイ(例えば、Olson,W.C.ら、J.Virology 73(5)、4145〜4155およびMethods in Molecular Biology 138(Amanda E.I.編)、Proudfoorら、Humana Press,Totowa,NJ,2000に記載されるアッセイ)を使用して細胞表面CCR5発現または細胞表面CCR5調節を測定することにより得られる、初代T細胞、単球、マクロファージ、およびグリア細胞が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアッセイにおいて有用なCCR5に対するモノクローナル抗体は、WO/0035409A2に記載される。別のモノクローナル抗CCR5抗体(Mab 2D7)が、Pharminogen(San Diego,CA)から入手可能である。
リンパ球活性化(例えば、T細胞活性化)は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、マイトジェンアッセイ、抗原特異的リンパ球活性化アッセイ、サイトカインアッセイなど(Current Protocols in Immunology,Vol.1〜4,Wiley)により、測定可能である。
ウイルス負荷は、当業者に公知の方法を使用して測定可能である。市販のアッセイであるAmplicor HIV−1 MonitorTM試験が、Roche Diagnostics Corp.から入手可能である。CD4陽性細胞数は、当業者に公知の方法を使用して測定可能である。同様に、ナチュラルキラー細胞数、リンパ球数、ヘルパー細胞数もまた、当業者に公知の方法を使用して測定可能である(Current Protocols in Immunology,Vol.1〜4,Johm Wiley&Sons,Pulishers)。
感染性疾患を処置することに関する有効量は、その感染の発症を遅延するため、その感染の進行を阻害するため、またはその感染の発症を完全に停止するため、もしくはその感染の進行を完全に停止するために、必要な量である。特定の実施形態において、その感染は、レトロウイルス感染であり、最も特には、HIV感染である。一般的に、有効量は、そのウイルス感染の症状または生理学的(例えば、免疫学的もしくはウイルス的な)特徴を阻害するために必要な量であり、そうでなければ、その特徴のいずれかが、本発明の処置がなければ、ウイルス感染を経験している被験体において生じる。いくつかのパラメーターが、ウイルス感染の減少(阻害されたウイルス複製、CD4(陽性)細胞(例えば、T細胞(CD4+T細胞))数の減弱された減少、CD4+T細胞数の安定化または増加さえしたCD4+T細胞数、および/あるいはウイルス負荷の阻害された増加または減少さえしたウイルス負荷を、例えば、処置前患者パラメーターと比較してか、未処置患者と比較してか、またはカクテルでの処理の場合は、抗ウイルス剤のみで(すなわち、本発明の末梢性オピオイドアンタゴニストを用いずに)処置したウイルス感染を有する患者と比較して、評価するために使用され得る。これらのパラメーターは、標準的診断手順(ELISA、ポリメラーゼ連鎖反応(PCRおよびRT−PCR)およびフローサイトメトリーを包含する)を使用してモニターされ得る。
本発明の1つの実施形態において、末梢性オピオイドアンタゴニストは、CD4+T細胞数を、その患者の処置前のCD4+T細胞数(統計学的方法を使用して直接的または間接的に決定され得る)と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、または少なくとも25%以上も増加させる際に有効である。
本発明において有用なオピオイドアンタゴニストは、末梢作用性である。「末梢」とは、本明細書中で使用される場合、オピオイドの中枢神経効果を阻害するために有効な量で血液脳関門を通ることができない、オピオイドアンタゴニストを指す。末梢性オピオイドアンタゴニストは、末梢に投与された場合に、オピオイドの鎮痛効果を有効には阻害しない。本発明において有用な末梢性オピオイドアンタゴニストは、代表的には、μオピオイドアンタゴニストおよび/またはκオピオイドアンタゴニストである。アンタゴニストは、別のレセプターよりも効果的な大きさで1つのレセプターをアンタゴナイズする能力により分類される。例えば、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンは、すべてのオピオイドレセプターで競合的なアンタゴニストとして作用するが、κレセプターよりもμレセプターで約10倍有効であり、従って、μオピオイドアンタゴニストとして分類される。一般的には、μレセプターは、疼痛軽減、薬物および化学物質の放出、ならびに化学物質依存性(例えば、薬物常習およびアルコール中毒)と関係している。
同様に、本発明の方法は、μオピオイドアゴニストまたはδオピオイドアゴニストを投与される患者を処置することを包含する。オピオイドアゴニストとしては、モルヒネ、メタドン、ヘロイン、コデイン、メペリジン、フェンチジン、フェンタニール、スフェンタニール、アルフェンタニールなどが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイドアゴニストは、1つの型のレセプターを、別の型のレセプターよりも有効な大きさでアゴナイズする能力により分類される。例えば、μレセプターについてのモルヒネの相対的親和性は、κレセプターについてよりも200倍大きく、従って、μオピオイドアゴニストとして分類される。いくつかのオピオイドアゴニストは、1つのレセプターに対してアゴニストとして作用し、別のレセプターに対してアンタゴニストとして作用し、アゴニスト/アンタゴニスト(混合アゴニストまたは部分的アゴニストとしても公知)として分類される。「アゴニスト/アンタゴニスト」、「部分的アゴニスト」、および「混合アゴニスト」は、本明細書中で互換可能に使用される。これらのオピオイドとしては、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナロルフィン、ナルブフィン、ブプレノルフィン、ブレマゾシン、およびベンゾシンが挙げられるが、これらに限定されない。オピオイドのアゴニスト/アンタゴニスト群のほとんどは、κレセプターおよびσレセプターでアゴニストであり、そしてμレセプターでアンタゴニストである。
本発明のいくつかの実施形態において、末梢性オピオイドアンタゴニストは、ノルオキシモルフィンの四級誘導体である。ノルオキシモルフィンの特に好ましい四級誘導体は、米国特許第4,176,186号(本明細書中に参考として援用される)においてGoldbergらにより最初に開示された、メチルナルトレキソンである。メチルナルトレキソンはまた、米国特許第4,719,215号;同第4,861,781号;同第5,102,887号;同第5,972,954号;同第6,274,591号;ならびにPCT公開番号WO99/22737および同WO98/25613(すべて本明細書中に参考として援用される)にも記載される。他の適切な末梢性オピオイドアンタゴニストとしては、N置換ピペリジン(例えば、N−アルキルアミノ−3,4,4置換ピペリジン(例えば、Adolor Corp.,Exton,PAから入手可能な、ADL 8−2698))が挙げられる。適切なN置換ピペリジンは、米国特許第5,270,328号、米国特許公開番号2001/0036951、PCT公開番号WO01/42207、WO01/37785、およびWO01/41705(各々参考として本明細書により援用される)に記載される。
メチルナルトレキソンは、水に自由に溶解する白色結晶粉末として提供される。その融点は、254〜256℃である。提供される化合物は、逆相HPLCにより99.4%純粋であり、そして同じ方法により、0.011%未満の非四級化ナルトレキソンを含む。メチルナルトレキソンはまた、N−メチル−ナルトレキソンブロミド、メチルナルトレキソン、MNTX、SC−37359、MRZ−2663−BR)、およびN−シクロプロピルメチルノルオキシモルフィン−メトブロミドとしても同定される。メチルナルトレキソンは、Mallinckrodt Pharmaceuticals,St.Louis,MOから粉末形態で入手可能である。メチルナルトレキソンは、濃度5mg/mlの滅菌溶液として調製され得る。メチルナルトレキソンはまた、カプセルもしくは錠剤中にある経口剤としてか、または経口溶液状態で、投与され得る。
本発明のいくつかの実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、オピオイドアゴニストとオピオイドとを含む処方物の状態で、投与される。これらの処方物は、非経口処方物または経口処方物(例えば、米国特許第6,277,384号;同第6,261,599号;同第5,958,452号およびPCT公開番号WO98/25613(各々が、参考として本明細書により援用される)に記載される処方物)であり得る。
オピオイド誘導性免疫抑制を処置するための方法はまた、オピオイド誘導性免疫抑制に罹患している患者に、末梢性オピオイドアンタゴニストと、オピオイドでもオピオイドアンタゴニストでもない少なくとも1つの薬剤とを投与する工程を包含し得る。薬剤としては、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗感染剤、抗癌因子、CCR5ダウンレギュレート剤、および造血刺激剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ウイルス剤としては、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、インテグラ−ゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、以下を包含する:アセマンナン(Acemannan);アシクロビル;アシクロビルナトリウム;アデフォビル(adefovir);アロブジン(Alovudine);アルビルセプトスドトックス(Alvircept Sudotox);塩酸アマンタジン;アラノチン(Aranotin);アリルドン(Arildone);アテビルジンメシレート(Atevirdine Mesylate);アブリジン(Avridine);シドフォビル(Cidofovir);シパンフィリン(Cipamfylline);塩酸シタラビン;デラビリジンメシレート(Delavirdine Mesylate);デシクロビル(Desciclovir);ジダノシン;ジソキサリル(Disoxaril);エドクスジン(Edoxudine);エンビラデン(Enviradene);エンビロキシム(Enviroxime);ファムシクロビル(Famciclovir);塩酸ファモチン;フィアシタビン(Fiacitabine);フィアルリジン(Fialuridine);フォサリレート(Fosarilate);ホスカネットナトリウム;フォスフォネット(Fosfonet)ナトリウム;ガンシクロビル;ガンシクロビルナトリウム;イドクスウリジン;インジナビル(Indinavir);ケトキサール(Kethoxal);ラミブジン;ロブカビル(Lobucavir);ロピノビル;塩酸メモチン;メチサゾン;ネルフィナビル(Nelfinavir);ネビラピン(Nevirapine);ペンシクロビル(Penciclovir);ピロダビル(Pirodavir);リバビリン;塩酸リマンタジン;リトナビル(Ritonavir);サキナビル(Saquinavir)メシレート;塩酸ソマンタジン(Somantadine);ソリブジン;スタトロン(Statolon);スタブジン(Stavudine);テノフォビル(Tenofovir);塩酸チロロン;トリフルリジン;塩酸バラシクロビル;ビダラビン;リン酸ビダラビン;リン酸ビダラビンナトリウム;ビロキシム(Viroxime);ザルシタビン;ゼリット(Zerit);ジドブジン(AZT);およびジンビロキシム。
抗感染剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:塩酸ジフロキサシン(Difloxacin);ラウリルイソキノリニウムブロミド;モキサラクタム二ナトリウム;オルニダゾール(Ornidazole);ペンチソミシン(Pentisomicin);塩酸サラフロキサシン(Sarafloxacin);HIVおよび他のレトロウイルスのプロテアーゼインヒビター;HIVおよび他のレトロウイルスのインテグラーゼインヒビター;セファクロール(セクロール(Ceclor));アシクロビル(ゾビラックス(Zovirax));ノルフロキサシン(ノロキシン(Noroxin));セフォキシチン(メフォキシン(Mefoxin));セフロキシムアクセチル(Cefuroxime axetil)(セフチン(Ceftin));シプロフロキサシン(Cipro(シプロ));塩酸アミナクリン;塩化ベンゼトニウム;ビチオノール酸ナトリウム;ブロムクロレノン(Bromchlorenone);カルバミドペルオキシド;塩化セタルコニウム;塩化セチルピリジニウム;塩酸クロルヘキシジン;クリオキノール;臭化ドミフェン;フェンチクロール;塩化フルダゾニウム(Fludazonium);塩基性フクシン;フラゾリドン;ゲンチアンバイオレット;ハルキノール(Halquinols);ヘキサクロロフェン;過酸化水素;イクタモール;ヨウ化イミデシル;ヨウ素;イソプロピルアルコール;酢酸マフェナイド;メラレイン(Meralein)ナトリウム;塩化マーキュフェノール(Mercufenol);アンモニア化水銀;塩化メチルベンゼトニウム;ニトロフラゾン;ニトロメルソール;塩酸オクテニジン(Octenidine);オキシクロロゼン(Oxychlorosene);オキシクロロゼン(Oxychlorosene)ナトリウム;樟脳パラクロロフェノール;過マンガン酸カリウム;ポビドンヨード;塩化セパゾニウム(Sepazonium);窒化銀;スルファジアジン銀;シンクロセン(Symclosene);チメルフォネート(Thimerfonate)ナトリウム;チメロサール;トロクロセン(Troclosene)カリウム。
抗癌剤(化学療法剤)としては、抗癌薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤は、周知であり、以下が挙げられる:アシビシン(Acivicin);アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン(Adozelesin);アルデスロイキン(Aldesleukin);アルトレタミン(Altretamine);アンボマイシン(Ambomycin);酢酸アメタントロン(Ametantrone);アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール(Anastrozole);アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン(Asperlin);アザシチジン(Azacitidine);アゼテパ(Azetepa);アゾトマイシン;バチマスタート(Batimastat);ベンゾデパ(Benzodepa);ビカルタミド(Bicalutamide);塩酸ビサントレン(Bisantrene);ビスナフィド(Bisnafide)ジメシレート;ビゼレシン(Bizelesin);硫酸ブレオマイシン;ブレキナール(Brequinar)ナトリウム;ブロピリミン(Bropirimine);ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン(Calusterone);カラセミド(Caracemide);カルベチメール(Carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン(Carubicin);カルゼレシン(Carzelesin);セデフィンゴル(Cedefingol);クロラムブシル(Chlorambucil);シロレマイシン(Cirolemycin);シスプラチン;クラドリビン(Cladribine);クリスナトール(Crisnatol)メシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン(Decitabine);デキソルマプラチン(Dexormaplatin);デザグアニン(Dezaguanine);デザグアニンメシレート;ジアジキューオン(Diaziquone);ドセタキセル(Docetaxel);ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン(Droloxifene);クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン(Duazomycin);エダトレキサート(Edatrexate);塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン(Elsamitrucin);エンロプラチン(Enloplatin);エンプロメート(Enpromate);エピプロピジン(Epipropidine);塩酸エピルビシン;エルブロゾール(Erbulozole);塩酸エソルビシン(Esorubicin);エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール(Etanidazole);エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン(Etoprine);塩酸ファドロゾール(Fadrozole);ファザラビン(Fazarabine);フェンレチニド(Fenretinide);フロクシウリジン;リン酸フルダラビン(Fludarabine);フルオロウラシル;フルオロシタビン(Flurocitabine);フォスキドン(Fosquidone);フォストリシン(Fostriecin)ナトリウム;ゲンシタビン(Gemcitabine);塩酸ゲンシタビン(Gemcitabine);ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン(Idarubicin);イホスファミド;イルモフォシン(Ilmofosine);インターフェロンα−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−Ia;インターフェロンγ−Ib;イプロプラチン(Iproplatin);塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド(Lanreotide);レトロゾール(Letrozole);酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール(Liarozole);ロメトレキソール(Lometrexol)ナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン(Losoxantrone);マソプロコール(Masoprocol);マイタンシン(Maytansine);塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル(Menogaril);メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン(Metoprine);メツレデパ;ミチンドミド(Mitindomide);マイトカルシン(Mitocarcin);マイトクロミン(Mitocromin);マイトジリン(Mitogillin);マイトマルシン(Mitomalcin);マイトマイシン;マイトスパー(Mitosper);ミトーテン;塩酸ミトザントロン;マイコフェノリン酸(Mycophenolic Acid);ノコダゾール(Nocodazole);ノガラマイシン(Nogalamycin);オルマプラチン(Ormaplatin);オキシスラン(Oxisuran);パクリタキセル;ペガスパルガーゼ(Pegaspargase);プリオマイシン(Peliomycin);ペンタムスチン(Pentamustine);硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド(Perfosfamide);ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン(Piroxantrone);プリカマイシン;プロメスタン(Plomestane);ポルフィマー(Porfimer)ナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン(Prednimustine);塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン(Pyrazofurin);リボプリン(Riboprine);ログレチミド(Rogletimide);サフィンゴール(Safingol);塩酸サフィンゴール(Safingol);セムスチン;シムトラゼン(Simtrazene);スパルフォセート(Sparfosate)ナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム(Spirogermanium);スピロムスチン(Spiromustine);スピロプラスチン(Spiroplatin);ストレプトニグリン;スレプトゾシン;スロフェヌル(Sulofenur);タリソマイシン(Talisomycin);テコガラン(Tecogalan)ナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン(Teloxantrone);テモポルフィン(Temoporfin);テニポシド;テロキシロン(Teroxirone);テストラクトン;チアミプリン(Thiamiprine);チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofurin);チラパザミン(Tirapazamine);塩酸トポテカン(Topotecan);クエン酸トレミフェン(Toremifene);酢酸トレストロン(Trestolone);リン酸トリシリビン(Triciribine);トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン(Triptorelin);塩酸ツブロゾール(Tubulozole);ウラシルマスタード;ウレデパ(Uredepa);バプレオチド(Vapreotide);ベルテポルフィン(Verteporfin);硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビンピジン(Vinepidine);硫酸ビングリシネート(Vinglycinate);硫酸ビンロイロシン(Vinleurosine);酒石酸ビンオレルビン(Vinorelbine);硫酸ビンロシジン(Vinrosidine);硫酸ビンゾリジン(Vinzolidine);ボロゾール(Vorozole);ゼニプラチン(Zeniplatin);ジノスタチン;塩酸ゾルビシン。
他の抗癌薬物としては、以下が挙げられる:20−epi−1,25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン(abiraterone);アクラルビシン;アシルフルベン(acylfulvene);アデシペノール(adecypenol);アドゼレシン(adozelesin);アルデスロイキン(aldesleukin);ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン(altretamine);アンバムスチン(ambamustine);アミドックス(amidox);アミフォスチン(amifostine);アミノレブリン酸(aminolevulinic
acid);アムルビシン(amrubicin);アムサクリン;アナグレリド(anagrelide);アナストロゾール(anastrozole);アンドログラフォリド(andrographolide);新脈管形成インヒビター;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アントラレリックス(antarelix);抗背方化形態形成(anti−dorsalizing morphogetic)タンパク質1;抗男性ホルモン,前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン(antineoplaston);アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン(atamestane);アトリムスチン(atrimustine);アキシナスタチン(axinastatin)1;アキシナスタチン(axinastatin)2;アキシナスタチン(axinastatin)3;アザセトロン(azasetron);アザトキシン(azatoxin);アザチロシン(azatyrosine);バッカチン(baccatin)III誘導体;バラノール(balanol);バチマスタート(batimastat);BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorins);ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine);βラクタム誘導体;β−アレシン(alethine);ベタクラマイシン(betaclamycin) B;ベチュリン酸(betulinic acid);bFGF インヒビター;ビカルタミド(bicalutamide);ビサントレン(bisantrene);ビサジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド(bisnafide);ビストラテン(bistratene)A;ビゼレシン(bizelesin);ブレフラート(breflate);ブロピリミン(bropirimine);ブドチタン(budotitane);ブチオニンスルホキシミン(buthionine sulfoximine);カルシポトリオール(calcipotriol);カルフォスチン(calphostin)C;カンプトセシン誘導体;カナリア痘ウイルスIL−2;カペシタビン(capecitabine);カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来インヒビター;カルゼレシン(carzelesin);カゼインキナーゼインヒビター(ICOS);カスタノスペルミン(castanospermine);セクロピン(cecropin) B;セトロレリックス(cetrorelix);クロルルン(chlorlns);クロロキノキサリン(chloroquinoxaline)スルホンアミド;シカプロスト(cicaprost);cis−ポルフィリン;クラドリビン(cladribine);クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;
コリスマイシン(collismycin)B;コンブレスタチン(combretastatin)A4;コンブレスタチン(combretastatin)アナログ;コナゲニン(conagenin);クランベスシジン(crambescidin)816;クリスナトール(crisnatol);クリプトフィシン(cryptophycin)8; クリプトフィシン(cryptophycin)A誘導体;クラシン(curacin)A;シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクフォスフェート(ocfosfate);細胞溶解性因子;シトスタチン(cytostatin);ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン(decitabine);デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン(deslorelin);デキシフォスタミド(dexifosfamide);デキシラゾキサン(dexrazoxane);デキシベラパミル(dexverapamil);ジアジキノン(diaziquone);ジデムニン(didemnin)B;ジドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン(spiromustine);ドコサノール(docosanol);ドラセトロン(dolasetron);ドキシフルリジン;ドロロキシフェン(droloxifene);ドロナビノール;デュオカルマイシン(duocarmycin)SA;エブセレン(ebselen);エコムスチン(ecomustine);エデルフォシン(edelfosine);エドレコロマブ(edrecolomab);エフォルニチン(eflornithine);エレメン(elemene);エミテフル(emitefur);エピルビシン;エプリステリド(epristeride);エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール(etanidazole);リン酸エトポシド;エキセメスタン(exemestane);ファドロゾール(fadrozole);ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド(fenretinide);フィルグラスチム;フィナステリド(finasteride);フラボピリドール(flavopiridol);フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン(fludarabine);塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);フォルフェニメックス(forfenimex);フォルメスタン(formestane);フォストリエシン(fostriecin);フォテムスチン(fotemustine);ガドリニウムテキサフィリン(texaphyrin);硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリックス(ganirelix);ゼラチナーゼインヒビター;ゲムシタビン(gemcitabine);グルタチオンインヒビター;ヘプスルファム(hepsulfam);ヒレグリン(heregulin);ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸(ibandronic acid);イダルビシン(idarubicin);イドキシフェン(idoxifene);イドラマントン(idramantone);イルモフォシン(ilmofosine);イロマスタート(ilomastat);イミダゾアクリドン(imidazoacridones);イミキモド(imiquimod);免疫賦活剤ペプチド;インスリン様増殖因子−lレセプターインヒビター;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール(ipomeanol);イリノテカン(irinotecan);イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン(itasetron);ジャスプラキノリド(jasplakinolide);カハラリド(kahalalide)F;ラメラリン(lamellarin)−Nトリアセテート;ランレオチド(lanreotide);レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール(letrozole);白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン(leuprorelin);レバミソール;リアロゾール(liarozole);直鎖状ポリアミンアナログ;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン(lobaplatin);ロンブリシン;ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン(lonidamine);ロソキサントロン(losoxantrone);ロバスタチン;ロキソリビン(loxoribine);ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチン(mannostatin)A;マリマスタート(marimastat);マソプロコール(masoprocol);マスピン(maspin);マトリリシン(matrilysin)インヒビター;マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター;メノガリル(menogaril);メルバロン(merbarone);メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIFインヒビター;ミフェプリストン;ミルテフォシン(miltefosine);ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン(mitoguazone);ミトラクトール(mitolactol);マイトマイシンアナログ;ミトナフィド(mitonafide);ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子−サポリン(saporin);ミトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチン(molgramostim);モノクローナル抗体;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモル(mopidamol);多剤耐性遺伝子インヒビター;多発性腫瘍サプレッサー1ベースの治療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシド(mycaperoxide) B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン(acetyldinaline);N置換ベンズアミド;ナファレリン(nafarelin);ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム(nartograstim);ネダプラチン(nedaplatin);ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);中性エンドペプチターゼ;ニルタミド(nilutamide);ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素調節因子;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン(ondansetron);オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン(oxaliplatin);オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセルアナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);
パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸(pamidronic acid);パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン(pentostatin);ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン(perflubron);ペルフォスファミド(perfosfamide);ペリリル(perillyl)アルコール;フェナジノマイシン(phenazinomycin);フェニル酢酸;ホスファターゼインヒビター;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム(piritrexim);プラセチン(placetin)A;プラセチン(placetin)B;プラスミノゲン活性化因子インヒビター;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマー(porfimer)ナトリウム;ポルフィロマイシン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソームインヒビター;プロテインAベースの免疫調節因子;プロテインキナーゼCインヒビター;微細藻類プロテインキナーゼCインヒビター;タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター;プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター;プルプリン(purpurins);ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine);ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキシド(raltitrexed);ラモセトロン(ramosetron);rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター;rasインヒビター;ras−GAPインヒビター;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン(rhizoxin);リボザイム;RIIレチナミド(retinamide);ログレチミド(rogletimide);ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス(roquinimex);ルビギノン(rubiginone)Bl;ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール(safingol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム(sargramostim);Sdi 1模倣物;セムスチン;老化(senescene)由来インヒビター1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達インヒビター;シグナル伝達調節因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン(sobuzoxane);ナトリウムボロカプテート(borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォシン酸(sparfosic acid);スピカマイシン(spicamycin)D;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンジスタチン(spongistatin)1;スクアラミン(squalamine);幹細胞インヒビター;幹細胞分裂インヒビター;スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン(stromelysin)インヒビター;スルフィノシン(sulfinosine);過剰活性(superactive)血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン(suramin);スワインソニン(swainsonine);合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン(tazarotene);テコガラン(tecogalan)ナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼインヒビター;テモポルフィン(temoporfin);テモゾロミド(temozolomide);テニポシド(teniposide);テトラクロロデカオキシド;テロラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);サリドマイド;チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン(thymalfasin);サイモポイエチンレセプターアゴニスト;サイモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン(etiopurpurin);チラパザミン(tirapazamine);チタノセン(titanocene)二塩化物;トポテカン(topotecan);トプセンチン(topsentin);トレミフェン(toremifene);全能性幹細胞因子;翻訳インヒビター;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン(triptorelin);トロピセトロン(tropisetron);ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼインヒビター;チルホスチン(tyrphostins);UBCインヒビター;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdins);ベルテポルフィン(verteporfin);ビノレルビン(vinorelbine);ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール(vorozole);ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);ジノスタチンスチマラマー(stimalamer)。
acid);アムルビシン(amrubicin);アムサクリン;アナグレリド(anagrelide);アナストロゾール(anastrozole);アンドログラフォリド(andrographolide);新脈管形成インヒビター;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アントラレリックス(antarelix);抗背方化形態形成(anti−dorsalizing morphogetic)タンパク質1;抗男性ホルモン,前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン(antineoplaston);アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン(asulacrine);アタメスタン(atamestane);アトリムスチン(atrimustine);アキシナスタチン(axinastatin)1;アキシナスタチン(axinastatin)2;アキシナスタチン(axinastatin)3;アザセトロン(azasetron);アザトキシン(azatoxin);アザチロシン(azatyrosine);バッカチン(baccatin)III誘導体;バラノール(balanol);バチマスタート(batimastat);BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorins);ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine);βラクタム誘導体;β−アレシン(alethine);ベタクラマイシン(betaclamycin) B;ベチュリン酸(betulinic acid);bFGF インヒビター;ビカルタミド(bicalutamide);ビサントレン(bisantrene);ビサジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド(bisnafide);ビストラテン(bistratene)A;ビゼレシン(bizelesin);ブレフラート(breflate);ブロピリミン(bropirimine);ブドチタン(budotitane);ブチオニンスルホキシミン(buthionine sulfoximine);カルシポトリオール(calcipotriol);カルフォスチン(calphostin)C;カンプトセシン誘導体;カナリア痘ウイルスIL−2;カペシタビン(capecitabine);カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来インヒビター;カルゼレシン(carzelesin);カゼインキナーゼインヒビター(ICOS);カスタノスペルミン(castanospermine);セクロピン(cecropin) B;セトロレリックス(cetrorelix);クロルルン(chlorlns);クロロキノキサリン(chloroquinoxaline)スルホンアミド;シカプロスト(cicaprost);cis−ポルフィリン;クラドリビン(cladribine);クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシン(collismycin)A;
コリスマイシン(collismycin)B;コンブレスタチン(combretastatin)A4;コンブレスタチン(combretastatin)アナログ;コナゲニン(conagenin);クランベスシジン(crambescidin)816;クリスナトール(crisnatol);クリプトフィシン(cryptophycin)8; クリプトフィシン(cryptophycin)A誘導体;クラシン(curacin)A;シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクフォスフェート(ocfosfate);細胞溶解性因子;シトスタチン(cytostatin);ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン(decitabine);デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン(deslorelin);デキシフォスタミド(dexifosfamide);デキシラゾキサン(dexrazoxane);デキシベラパミル(dexverapamil);ジアジキノン(diaziquone);ジデムニン(didemnin)B;ジドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン(spiromustine);ドコサノール(docosanol);ドラセトロン(dolasetron);ドキシフルリジン;ドロロキシフェン(droloxifene);ドロナビノール;デュオカルマイシン(duocarmycin)SA;エブセレン(ebselen);エコムスチン(ecomustine);エデルフォシン(edelfosine);エドレコロマブ(edrecolomab);エフォルニチン(eflornithine);エレメン(elemene);エミテフル(emitefur);エピルビシン;エプリステリド(epristeride);エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール(etanidazole);リン酸エトポシド;エキセメスタン(exemestane);ファドロゾール(fadrozole);ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド(fenretinide);フィルグラスチム;フィナステリド(finasteride);フラボピリドール(flavopiridol);フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン(fludarabine);塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);フォルフェニメックス(forfenimex);フォルメスタン(formestane);フォストリエシン(fostriecin);フォテムスチン(fotemustine);ガドリニウムテキサフィリン(texaphyrin);硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリックス(ganirelix);ゼラチナーゼインヒビター;ゲムシタビン(gemcitabine);グルタチオンインヒビター;ヘプスルファム(hepsulfam);ヒレグリン(heregulin);ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸(ibandronic acid);イダルビシン(idarubicin);イドキシフェン(idoxifene);イドラマントン(idramantone);イルモフォシン(ilmofosine);イロマスタート(ilomastat);イミダゾアクリドン(imidazoacridones);イミキモド(imiquimod);免疫賦活剤ペプチド;インスリン様増殖因子−lレセプターインヒビター;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール(ipomeanol);イリノテカン(irinotecan);イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン(itasetron);ジャスプラキノリド(jasplakinolide);カハラリド(kahalalide)F;ラメラリン(lamellarin)−Nトリアセテート;ランレオチド(lanreotide);レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール(letrozole);白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン(leuprorelin);レバミソール;リアロゾール(liarozole);直鎖状ポリアミンアナログ;親油性二糖類ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン(lobaplatin);ロンブリシン;ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン(lonidamine);ロソキサントロン(losoxantrone);ロバスタチン;ロキソリビン(loxoribine);ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチン(mannostatin)A;マリマスタート(marimastat);マソプロコール(masoprocol);マスピン(maspin);マトリリシン(matrilysin)インヒビター;マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター;メノガリル(menogaril);メルバロン(merbarone);メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIFインヒビター;ミフェプリストン;ミルテフォシン(miltefosine);ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン(mitoguazone);ミトラクトール(mitolactol);マイトマイシンアナログ;ミトナフィド(mitonafide);ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子−サポリン(saporin);ミトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチン(molgramostim);モノクローナル抗体;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモル(mopidamol);多剤耐性遺伝子インヒビター;多発性腫瘍サプレッサー1ベースの治療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシド(mycaperoxide) B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン(acetyldinaline);N置換ベンズアミド;ナファレリン(nafarelin);ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム(nartograstim);ネダプラチン(nedaplatin);ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);中性エンドペプチターゼ;ニルタミド(nilutamide);ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素調節因子;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン(ondansetron);オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン(oxaliplatin);オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセルアナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);
パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸(pamidronic acid);パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン(pentostatin);ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン(perflubron);ペルフォスファミド(perfosfamide);ペリリル(perillyl)アルコール;フェナジノマイシン(phenazinomycin);フェニル酢酸;ホスファターゼインヒビター;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム(piritrexim);プラセチン(placetin)A;プラセチン(placetin)B;プラスミノゲン活性化因子インヒビター;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマー(porfimer)ナトリウム;ポルフィロマイシン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソームインヒビター;プロテインAベースの免疫調節因子;プロテインキナーゼCインヒビター;微細藻類プロテインキナーゼCインヒビター;タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター;プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター;プルプリン(purpurins);ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine);ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキシド(raltitrexed);ラモセトロン(ramosetron);rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター;rasインヒビター;ras−GAPインヒビター;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン(rhizoxin);リボザイム;RIIレチナミド(retinamide);ログレチミド(rogletimide);ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス(roquinimex);ルビギノン(rubiginone)Bl;ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール(safingol);サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム(sargramostim);Sdi 1模倣物;セムスチン;老化(senescene)由来インヒビター1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達インヒビター;シグナル伝達調節因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン(sobuzoxane);ナトリウムボロカプテート(borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォシン酸(sparfosic acid);スピカマイシン(spicamycin)D;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンジスタチン(spongistatin)1;スクアラミン(squalamine);幹細胞インヒビター;幹細胞分裂インヒビター;スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン(stromelysin)インヒビター;スルフィノシン(sulfinosine);過剰活性(superactive)血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン(suramin);スワインソニン(swainsonine);合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン(tazarotene);テコガラン(tecogalan)ナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼインヒビター;テモポルフィン(temoporfin);テモゾロミド(temozolomide);テニポシド(teniposide);テトラクロロデカオキシド;テロラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);サリドマイド;チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン(thymalfasin);サイモポイエチンレセプターアゴニスト;サイモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン(etiopurpurin);チラパザミン(tirapazamine);チタノセン(titanocene)二塩化物;トポテカン(topotecan);トプセンチン(topsentin);トレミフェン(toremifene);全能性幹細胞因子;翻訳インヒビター;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン(triptorelin);トロピセトロン(tropisetron);ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼインヒビター;チルホスチン(tyrphostins);UBCインヒビター;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdins);ベルテポルフィン(verteporfin);ビノレルビン(vinorelbine);ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール(vorozole);ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);ジノスタチンスチマラマー(stimalamer)。
同様に補助的な増強剤は十分に特徴付けられており、そして以下が挙げられる:三環式抗うつ薬(例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキシエピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン);非三環式抗うつ薬(例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム);Ca2+アンタゴニスト(例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン);カルモジュリンインヒビター(例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン);アンフォテリシンB;トリパラノールアナログ(例えば、タモキシフェン);抗不整脈薬(例えば、キニジン);抗高血圧薬(例えば、レセルピン);チオール枯渇剤(depleter)(例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン)および多剤耐性減少剤(例えば、ベラパミル、シクロスポリンAおよびCremaphor EL)。
造血刺激剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:G−CSF、M−CSF、エリスロポイエチン(EPO)、トロンボポイエチン(TPO)、インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および幹細胞因子ならびに白血病阻害因子(LIF)。
本発明の1つの局面において、1つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニスト、1つ以上の薬学的因子、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物は、このような処置の必要な患者への投与のために調製される。当業者は、患者を処置するために医療分野で使用される種々の薬学的因子に精通している。これらとしては、HIVカクテルに使用される抗ウイルス剤が挙げられるがこれに限定されない。この組成物の1つの実施形態は、末梢性オピオイドアンタゴニストefavirenz(Dupont/Merck)およびAZTの1つ以上を含む。この組成物の別の実施形態において、組成物は、1つ以上の末梢性オピオイドアンタゴニストおよびCOMBIVIR(Lamivuaine and Zidovudine;Glaxo Wellcome)を含む。
種々の投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、もちろん、選択される薬物の特定の組合わせ、処置される免疫抑制の重篤度、または患者の状態、および治療効率に必要とされる投与量に依存する。本発明の方法は、一般にいうと、医学的に受容可能な任意の投与様式(すなわち、医学的に受容し得ない副作用を生じることなく効果的レベルの活性化合物を産生する任意の様式)を使用して行われ得る。このような投与様式としては、以下が挙げられる:経口、直腸、局所、経粘膜、舌下または筋肉内、輸液、静脈内、肺、筋肉内、腔内(intracavity)、エアロゾルとして、耳(例えば、点耳剤)、鼻腔内、吸入、または皮下。直接注射はまた、局所送達に好ましくあり得る。経口投与または皮下投与は、患者および投薬スケジュールの簡便さのために、予防または長期処置に好ましくあり得る。
概して、末梢性オピオイドアンタゴニストの経口用量は、約1〜約80mg/kg体重/日である。2〜20mg/kg体重の範囲の経口用量が所望の結果を与えることが、予期される。概して、静脈内投与および皮下投与を含む投与は、約0.001〜約5mg/kg体重である。0.05〜0.5mg/kg体重の範囲の用量が所望の結果を与えることが、予期される。投薬量は、局所または全身性の投与形態に依存して、所望の薬物レベルに達するように適切に調整され得る。例えば、腸溶性処方物におけるオピオイドアンタゴニストの経口投与のための投薬量は、コートされない経口用量の10〜30%である。患者での応答がこのような用量で不十分な場合、さらに高い用量(または、異なる送達経路もしくはより局所的な送達経路による効果的により高い投与量)は、患者の耐性が許容する程度に使用され得る。化合物の適切な全身性レベルに達する1日当たりの複数用量が企図される。適切な系レベルは、例えば、薬物の患者血漿レベルの測定によって決定され得る。
投与される場合、本発明の処方物は、薬学的に受容可能な量および薬学的に受容可能な組成物中で適用される。このような調製物は、塩、緩衝化剤、保存薬、適合性キャリア、および必要に応じて他の治療成分を慣用的に含む。医薬において使用される場合、塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調整するために慣用的に使用され得、そして本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受容可能な塩としては、以下の酸から調製されるものが挙げられるがこれらに限定されない:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、パム(pamoic)酸、3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩(例えば、ナトリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩)として調製され得る。
適切な緩衝化剤としては、以下が挙げられる:酢酸およびその塩(1〜2%W/V);クエン酸およびその塩(1〜3%W/V);ホウ酸およびその塩(0.5〜2.5%W/V);およびリン酸およびその塩(0.8〜2%W/V)。
適切な保存薬としては、以下が挙げられる:ベンザルコニウムクロリド(0.003〜0.03%W/V);クロロブタノール(0.3〜0.9%W/V);パラベン(0.01〜0.25%W/V)およびチメロサール(0.004〜0.02%W/V)。
組成物は、単位投薬量で簡便に調製され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、本発明の化合物を、1つ以上のアクセサリー成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、組成物は、本発明の化合物を、液体キャリア、微細に分割された固体キャリアまたはこれらの両方との結合に均一かつ完全に合わせ、次いで必要ならば生成物を形状化することによって調製される
他の送達系としては、時間放出、遅延放出または持続放出の送達系が挙げられ得る。このような系は、本発明の組成物の反復投与を避け得、患者および医師に簡便さを増加させる。多くの型の放出送達系が、当業者に公知である。これらとしては、ポリマーベース系(例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトン)、コレステロールのようなステロールを含む脂質である非ポリマー系、リポソーム、リン脂質、ヒドロゲル放出系、シラスチック系、ペプチドベース系、移植片などが挙げられる。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:(a)米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号および同第5,736,152号に見出される侵食性の系(ここで、ポリサッカリドがマトリクス内の形態で含まれる);および(b)米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号および同第5,407,686号に記載されるような拡散性の系(ここで、活性成分は、ポリマーから制御された速度で浸透する)。さらに、ポンプベースの、堅いワイヤの送達系が使用され得、このいくつかは、移植に適合される。あるいは、腸溶性コーティングが使用され得る。適切なコーティングは、PCT公開番号WO98/25613および米国特許第6,274,591号(この両方が、本明細書中に参考として援用される)に記載される。
他の送達系としては、時間放出、遅延放出または持続放出の送達系が挙げられ得る。このような系は、本発明の組成物の反復投与を避け得、患者および医師に簡便さを増加させる。多くの型の放出送達系が、当業者に公知である。これらとしては、ポリマーベース系(例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトン)、コレステロールのようなステロールを含む脂質である非ポリマー系、リポソーム、リン脂質、ヒドロゲル放出系、シラスチック系、ペプチドベース系、移植片などが挙げられる。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:(a)米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号および同第5,736,152号に見出される侵食性の系(ここで、ポリサッカリドがマトリクス内の形態で含まれる);および(b)米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号および同第5,407,686号に記載されるような拡散性の系(ここで、活性成分は、ポリマーから制御された速度で浸透する)。さらに、ポンプベースの、堅いワイヤの送達系が使用され得、このいくつかは、移植に適合される。あるいは、腸溶性コーティングが使用され得る。適切なコーティングは、PCT公開番号WO98/25613および米国特許第6,274,591号(この両方が、本明細書中に参考として援用される)に記載される。
長期徐放性移植片の使用は、慢性状態の処置に特に適切である。本明細書中で使用される場合、「長期」放出は、少なくとも7日間、好ましくは、30〜60日間にわたって治療レベルの活性成分が送達されるように移植片が構築されかつ配置されることを意味する。好ましくは、移植片は、傷害部位で位置付けられ得る。長期徐放性移植片は、当業者に周知であり、そして上記の放出系のいくつかを含む。
(実施例)
以下の実施例は、本発明の局面を例証することが意図され、そしてその限定として解釈されるべきではない。本実施例は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するために末梢性オピオイドアンタゴニストの安全性および効力を研究するための臨床試験を記載する。より特定には、好ましくは、この試験は、メタドン維持プログラムに登録されたHIVポジティブ患者の標的集団に複数回皮下投薬されたメチルナルトレキソンを評価する。皮下メチルナルトレキソンの薬物動態学データがまた、得られる。
以下の実施例は、本発明の局面を例証することが意図され、そしてその限定として解釈されるべきではない。本実施例は、オピオイド誘導性免疫抑制を処置するために末梢性オピオイドアンタゴニストの安全性および効力を研究するための臨床試験を記載する。より特定には、好ましくは、この試験は、メタドン維持プログラムに登録されたHIVポジティブ患者の標的集団に複数回皮下投薬されたメチルナルトレキソンを評価する。皮下メチルナルトレキソンの薬物動態学データがまた、得られる。
(実施例1:メチルナルトレキソン用量)
メタドンの用量は、2日連続で8時間毎に30〜200mg/日であり、メチルナルトレキソンの用量は約0.01〜0.3mg/kg(70kgの被験体において0.7〜21mg以下)である。各被験体についての用量を、試験開始時の被験体の体重に基づいて算出する。薬物投与を、研究者の監視下で行う。
メタドンの用量は、2日連続で8時間毎に30〜200mg/日であり、メチルナルトレキソンの用量は約0.01〜0.3mg/kg(70kgの被験体において0.7〜21mg以下)である。各被験体についての用量を、試験開始時の被験体の体重に基づいて算出する。薬物投与を、研究者の監視下で行う。
以前の制御されたボランティア研究(Yuanら、Clin.Pharmacol.Ther.(1996)59,496−475)において、静脈内メチルナルトレキソン0.45mg/kgは、明らかな副作用のいずれにも関連しなかった。慢性オピオイド使用者は、メチルナルトレキソンに対する増強された感受性を有するので、メチルナルトレキソンの治療用量は0.3mg/kgを上回らないと考えられていた。静脈内の化合物の半減期は2時間未満であるので、この研究における薬物蓄積は最低限であるべきである(Yuanら、(1996)上述)。安定状態での薬物蓄積の程度を、研究の間に採取した血漿サンプルの薬物動態学分析によって決定する。
(実施例2:研究被験体)
被験体を、以下の基準を用いて選択する。包括的基準は、以下のとおりである:第1に、被験体は、男性ボランティアまたは妊娠していない女性ボランティアでなければならない。第2に、被験体は、年齢18〜65歳(両端を含む)でなければならない。第3に、被験体は、(以下に記載するような)有意に活性な疾患状態を有してはならない。
被験体を、以下の基準を用いて選択する。包括的基準は、以下のとおりである:第1に、被験体は、男性ボランティアまたは妊娠していない女性ボランティアでなければならない。第2に、被験体は、年齢18〜65歳(両端を含む)でなければならない。第3に、被験体は、(以下に記載するような)有意に活性な疾患状態を有してはならない。
排他的基準は、以下のとおりである:心血管疾患、呼吸器疾患、内分泌疾患、腎疾患、肝疾患、血液学的疾患または精神医学的疾患の病歴を有する患者または有意な(通常の実験制限外)の現在の痕跡を有する患者を除く。現在OTC(処方箋なし(over the counter))の医薬品または処方箋医薬品を現在使用する被験体、あるいは研究開始前7日以内にメチルナルトレキソンの研究を混乱させ得る医薬品(例えば、オピオイド、緩下薬)を使用した被験体を除く。通常の制限外である任意の研究知見またはメチルナルトレキソンの研究を混乱させ得る異常な身体的実験知見を有する被験体を除く。ナルトレキソンもしくはモルヒネに対する公知の過敏症を有する被験体、またはラクツロース、ガラクトースもしくはラクトースの不耐を有する被験体を除く。違法な薬物使用者、30日以内に任意の新たな治験薬に関与した被験体、および関与に対する同意を得られなかった被験体もしくは同意書に署名しなかった被験体もまた除く。
本研究の薬物に関連しない何らかの理由で研究を完了しない被験体を、代替のボランティアと置き換える。被験体を、以下の理由のいずれかのために中止させる:(1)被験体が中止を求める;(2)研究者が、その薬物に関連しない理由のためにその被験体の中止を求める;(3)医療実験値の有意な有害事象または変更が、研究者の意見において中止を必要とする。この研究を中止する被験体に、安全な通院(safety visit)に戻るように指示する。この被験体がなお薬物効果の徴候を示す場合、この被験体を、さらなる観察のためにClinical Research Center(CRC)内にとどめる。全ての被験体からのデータを、最終研究分析に含める。
被験体は、選抜時またはこの研究投薬を受ける少なくとも1週間前に、投薬を中止することに同意しなければならない。被験体は、研究期間の続行中に他のいずれの投薬も受けてはならない。被験体は、研究期間の間アルコールの使用を控えなければならない。上記の基準を満たす12人の被験体を、本研究に登録する。
(実施例3:研究プロトコル)
本研究を、正常ボランティアにおけるメチルナルトレキソンの安全性および効果を評価するために設計する。当業者は、本研究が、健康なボランティア(コントロールとして)およびオピオイド使用者(例えば、メタゾン維持プログラムに登録された被験体)におけるメチルナルトレキソンの効果を評価するために設計され得ることを、認識する。血行力学パラメータを収集する。各被験体は、約48時間の研究期間内に複数の静脈内用量のメチルナルトレキソンを受ける。選抜および安全な通院を含む研究の持続期間は、約2週間である。
本研究を、正常ボランティアにおけるメチルナルトレキソンの安全性および効果を評価するために設計する。当業者は、本研究が、健康なボランティア(コントロールとして)およびオピオイド使用者(例えば、メタゾン維持プログラムに登録された被験体)におけるメチルナルトレキソンの効果を評価するために設計され得ることを、認識する。血行力学パラメータを収集する。各被験体は、約48時間の研究期間内に複数の静脈内用量のメチルナルトレキソンを受ける。選抜および安全な通院を含む研究の持続期間は、約2週間である。
各被験体は、2日連続で8時間毎に、0.05〜0.15mg/kgの用量範囲で静脈内メチルナルトレキソンを受ける。10ccの全血を5回収集し、そしてこの血液サンプル中の細胞上にCCR5レセプターが発現することを確認する。被験体を、Clinical Research Centerに約56時間収容する。この期間の間、被験体を、メチルナルトレキソンの潜在的副作用(中止の可能性を含む)、完全な問診表(subjective questionnaire)についてモニタリングし、そしてこの研究薬物に対する薬理学的応答についてモニタリングする。有害な反応を記録し、重篤度および成果について追跡する。
(実施例4:研究手順)
被験体候補者を、以下のように選抜する:候補者は、重大な医療問題を網羅する健康問診表を受け取る。ボランティアが最初にこの基準を満たす場合、本研究を、ボランティアに説明し、そして署名した同意書を得る。病歴および身体についての慎重な試験の後、生命徴候を記録する。12本のリードで仰臥位の休止状態での心電図を得る。血液学(分化したCBCおよび血小板の数)、包括的パネル(ナトリウム、カリウム、クロリド、BUN、クレアチニン、グルコース、カルシウム、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、SGOTおよび総ビリルビン)、尿(uine)分析、違法薬物の使用についての試験を含む実験室研究を、選抜時に得る。子供を宿している可能性のある女性は、薬物投与の前に妊娠検査を必要とする。被験体に、炊いたコメまたは白パン、ステーキまたはハンバーガーパティまたはチキン、および水から構成される標準的な食事を、この薬物試験の前日の8PMまでに適宜採るように指示する。被験体を、深夜からの断食の後、本研究の朝に収容する。
被験体候補者を、以下のように選抜する:候補者は、重大な医療問題を網羅する健康問診表を受け取る。ボランティアが最初にこの基準を満たす場合、本研究を、ボランティアに説明し、そして署名した同意書を得る。病歴および身体についての慎重な試験の後、生命徴候を記録する。12本のリードで仰臥位の休止状態での心電図を得る。血液学(分化したCBCおよび血小板の数)、包括的パネル(ナトリウム、カリウム、クロリド、BUN、クレアチニン、グルコース、カルシウム、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、SGOTおよび総ビリルビン)、尿(uine)分析、違法薬物の使用についての試験を含む実験室研究を、選抜時に得る。子供を宿している可能性のある女性は、薬物投与の前に妊娠検査を必要とする。被験体に、炊いたコメまたは白パン、ステーキまたはハンバーガーパティまたはチキン、および水から構成される標準的な食事を、この薬物試験の前日の8PMまでに適宜採るように指示する。被験体を、深夜からの断食の後、本研究の朝に収容する。
尿サンプルを、薬物投与前に得る。被験体の体重を記録する。心拍数(HR)および血圧(BP)を、平静な休息の10分後に得る。薬物血液取り出しのための静脈内カテーテルを、被験体内に配置する。必要な場合、正常生理食塩水の輸液を与える。約10mlの血液を、選抜時に採取する。この被験体は、書面の問診表を完成する。
本研究の薬物の1回目、3回目および最後の投薬(dose)の0分後および15分後に、さらなる10ccの血液を、カテーテルから採取する。連続する48時間にわたって8時間毎(6用量)に、被験体に、メチルナルトレキソン0.15mg/kgを静脈内で与える(0時点)。0時点から開始して76時間の間、以下をモニタリングする:(1)1回目および最後のメチルナルトレキソン投与について、5分時、15分時、30分時、45分時、60分時、ならびに2時間時、3時間時、4時間時および6時間時の生命徴候(BP、HR);(2)1回目、3回目および最終のメチルナルトレキソン投与の0分後および15分後の時点での静脈血サンプル(各10ml)を、血漿薬物レベルの測定のために採取する;(3)残りのメチルナルトレキソン投与について、生命徴候および静脈血サンプル(5ml)を薬物投与の直前および投与5分後に処理する;(4)全ての副作用を、開始時に作製した特記、分解、重篤度、およびこの薬物に対する有害な体験に関係する研究者の意見とともに、事例記録形態に記録する。独立した群が、このような事象の全てを概説する;(5)1回目、3回目および最後のメチルナルトレキソン投薬(dose)の直前に、オピオイド投薬効果を反映する改変した付加的チェックリスト(Yuanら、1998d)を使用して、オピオイドの主観的な効果を得る。このリストは、12項目からなる:「フラッシング(flushing)」、「刺激(stimulated)」、「麻痺(numb)」、「酔い(drunken)」、「集中困難性(difficulty in concentrating)」、「眠気(drowsy(sleepy))」、「蛇行(coasting)またはぼんやりした(spaced out)」、「胃の旋回(turning of stomach)」、「皮膚のかゆみ(skin itch)」、「乾燥した口(dry mouth)」、「めまい(dizzy)」および「吐き気(nauseous)」。0(「何もない」)〜4(「極度」)の5段階(point scale)で、これらの項目の各々を評価するために、被験体に指示する。各試験後に、12人の個体の項目についての評価を、主観的症状の総スコアを得るために合計する。
(実施例5:薬物動態学分析のためのサンプルの操作)
メチルナルトレキソン注射のために使用した腕カテーテルから、試験番号、被験体の番号およびイニシャル、投薬番号、日付、(上記で示した時点での)サンプリングの時間を予めラベルしたEDTA Vacutainerに、血液を採取する。サンプルを遠心分離し、−80℃で凍結する。各被験体についての全てのサンプルを、消去不可能なクロマトグラフィーマーカーで試験情報をラベルした封着可能なポリエチレンバッグ中にまとめて保存する。
メチルナルトレキソン注射のために使用した腕カテーテルから、試験番号、被験体の番号およびイニシャル、投薬番号、日付、(上記で示した時点での)サンプリングの時間を予めラベルしたEDTA Vacutainerに、血液を採取する。サンプルを遠心分離し、−80℃で凍結する。各被験体についての全てのサンプルを、消去不可能なクロマトグラフィーマーカーで試験情報をラベルした封着可能なポリエチレンバッグ中にまとめて保存する。
薬物動態学パラメータ(Cmax、ピークのない血漿濃度;Tmax、ピーク血漿濃度の時間;AUC、0〜6時間時の血漿濃度−時間曲線の下の面積;Vdβ、β相の間の見かけの分布容積;t1/2、β半減期;CL、身体の総クリアランス;Fu、尿中の変化しない排泄された用量のパーセント)を、表にする。メチルナルトレキソンについての薬物動態学分析を、2つの区画についてのSAAM II数値(numerical)モデル(Yuanら(1996)、上述)または等価なモデルを用いて得る。
(実施例6:CCR5発現分析)
CCR5に対するモノクローナル抗体(例えば、Mab2D7)を用いるフローサイトメトリーを使用して、CCR5タンパク質発現を検出する。末梢血単核細胞(PBMC)からのCD4+リンパ球を単離し、0.1%アジ化ナトリウムを含むDulbeccoのPBS中にて、5μg/mlの抗体とともに4℃で20分間インキュベートする。この細胞をスピンし、洗浄し、そして1:100希釈したフィコエリトリン(PE)−標識ヤギ抗マウスIgG(Caltag,Burlingame,CA)とともに、第1の抗体インキュベーションと同一条件下でインキュベートする。CCR5発現を、フローサイトメトリーによって測定する(Olson,W.C.ら、J.Virology 73,4145−4155)。
CCR5に対するモノクローナル抗体(例えば、Mab2D7)を用いるフローサイトメトリーを使用して、CCR5タンパク質発現を検出する。末梢血単核細胞(PBMC)からのCD4+リンパ球を単離し、0.1%アジ化ナトリウムを含むDulbeccoのPBS中にて、5μg/mlの抗体とともに4℃で20分間インキュベートする。この細胞をスピンし、洗浄し、そして1:100希釈したフィコエリトリン(PE)−標識ヤギ抗マウスIgG(Caltag,Burlingame,CA)とともに、第1の抗体インキュベーションと同一条件下でインキュベートする。CCR5発現を、フローサイトメトリーによって測定する(Olson,W.C.ら、J.Virology 73,4145−4155)。
リンパ球上のCCR5結合部位の数を、各患者自身のコントロールとして働く患者を用いて算出する。最初の評価は、一対t検定およびウィルコクソン符号付き順位検定による。全ての場合において、P<0.05が有意であるとみなされる。
(実施例7:動物研究)
3つの群のマウス(1群当たり10匹のマウス)を使用して、オピオイド誘導性免疫系変化に対する末梢性オピオイドアンタゴニストの効果、を調査した。第1群を、2回のプラセボで処理し、第2群を、プラセボおよびモルフィリンで処理し、そして第3群を、メチルナルトレキソンおよびモルフィリンで処理した。処置後に存在するナチュラルキラー細胞の数を、アッセイした。第1群は、コントロール群として働いた。第2群は、第1群と比較してナチュラルキラー細胞の数の有意な減少を示した。第3群は、第1群に匹敵するナチュラルキラー細胞の数を示した。このことは、メチルナルトレキソンによる、モルフィリンの免疫抑制効果の阻害を実証する。
3つの群のマウス(1群当たり10匹のマウス)を使用して、オピオイド誘導性免疫系変化に対する末梢性オピオイドアンタゴニストの効果、を調査した。第1群を、2回のプラセボで処理し、第2群を、プラセボおよびモルフィリンで処理し、そして第3群を、メチルナルトレキソンおよびモルフィリンで処理した。処置後に存在するナチュラルキラー細胞の数を、アッセイした。第1群は、コントロール群として働いた。第2群は、第1群と比較してナチュラルキラー細胞の数の有意な減少を示した。第3群は、第1群に匹敵するナチュラルキラー細胞の数を示した。このことは、メチルナルトレキソンによる、モルフィリンの免疫抑制効果の阻害を実証する。
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- 本明細書中に記載のオピオイド誘導性免疫抑制を処置するための方法。
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