JP2009051815A - 血管新生を検出および阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】組織中のα5β1インテグリンを、その組織中で発現されるリガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害する薬剤と接触させることによる方法。薬剤としては、α5β1インテグリンにたいする抗体およびそのフラグメントであるペプチド、および低分子化合物である。また、組織におけるα5β1インテグリン発現に関係する血管新生を低減させまたは阻害する薬剤を同定する方法であって、α5β1インテグリン発現に関係する血管新生を示す組織を薬剤と接触させ、その組織における血管新生の低減または阻害を検出することによる方法。
【選択図】図2
Description
(発明の分野)
本発明は、一般に、望ましくない血管新生を含む状態を検出および治療する方法、より詳細には、リガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害することにより血管新生を検出または阻害する方法に関する。
血管新生は、新血管が形成される過程である。血管新生は新血管新生とも呼ばれ、通常、胚形成中および発達中に起こり、完全に発達した生物では創傷治癒および胎盤発達の過程で起こる。さらに、血管新生は、新血管新生による糖尿病性網膜症および黄斑変性症などの眼疾病、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの組織炎症に関連した病態、および、増殖している腫瘍の血管新生が酸素および栄養を腫瘍細胞に与え、並びに、腫瘍細胞が全身に転移する経路を与えている癌を含む様々な病理状態で起こる。世界中の多数の人々が、これらの疾病に苦しんでいるので、血管新生に関与する機序を解明するために、このような解明によりこのような望ましくない血管新生を検出および阻害する方法の開発が可能となることを願い、相当の努力がなされている。
本発明は、組織の血管に結合したα5β1インテグリンを、組織に発現されたリガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害する物質と接触させ、よって組織の血管新生を低減または阻害することにより、組織の血管新生を低減または阻害する方法を提供する。1つの実施形態において、この物質は、α5β1拮抗剤であり、これはα5β1インテグリン以外のインテグリンのそのリガンドへの特異的結合、例えば、αVβ3インテグリンのビトロネクチンへの結合は実質的に妨害しない。別の実施形態において、α5β1インテグリンリガンドはフィブロネクチンである。
本発明は、組織の血管のリガンドへのα5β1インテグリンの結合を同定することによる、組織の血管新生を検出する方法を提供する。個体の血管新生の存在を診断する方法も提供される。本発明はさらに、組織で発現されたリガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害することによる、組織の血管新生を低減または阻害する方法を提供する。個体における病理状態に関連し得る血管新生を低減または阻害させる方法も提供される。
本実施例は、α5β1が、ヒトおよびハツカネズミの様々な腫瘍で新たに形成された血管に関連して発現するという免疫組織化学的証明を提供するものである。
本実施例は、フィブロネクチンおよびフィブロネクチンレセプターインテグリンα5β1が腫瘍の血管新生、および成長因子刺激血管新生に関係することを示す。
1.細胞接着アッセイ
HT29インテグリンα5β1+細胞、インテグリンα5β1−結腸癌細胞(Varnerら、Mol.Biol.Cell 6:725−740(1995))、およびニワトリ胚線維芽細胞(CEF)を、10%ウシ胎児血清(FBS)およびゲンタマイシンを添加したDMEM高グルコース中に保持した。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、重炭酸ナトリウム、HEPES、ヘパリン、血管内皮細胞増殖補充、20%FBSおよびゲンタマイシン含有のM199培地に保持した。培養培地および試薬は、Irvine Scientific(Irvine,CA)からのものである。
8μm孔トランスウェルインサート(Costar,Inc.)の下部側を2μg/mlのフィブロネクチン、コラーゲン(Collaborative Biomedical Products; Bedford MA)または非タンパク質で1時間コーティングし、次いで、PBS溶解2%BSA溶液で1時間ブロッキングした。その後、下部チャンバー中の500μl移動緩衝液を含有する24ウェル容器へそのインサートを置いた。移動緩衝液(1%BSA、2mMのMgCl2、2mMのCaCl2、および0.2mMのMnCl2を含有するHEPES緩衝化M199培養培地)50μl中の2万5000のHUVECは、移動緩衝液中に50μg/mlの抗α5β1機能遮断抗体(NKI−SAM−1、JBS5またはIIA1)溶液50μl、50μg/mlの抗α5β1非機能遮断抗体(HA5またはVC5)、または、50μg/mlのLM609(抗αVβ3機能遮断抗体)を含むか、あるいは移動緩衝液のみを含む上部チャンバーの2連のインサートに加えた。
殻下の血管を照らすために10日齢の有胚鶏卵(McIntyre Poultry;Ramona CA)を灯に透かして調べ、極小の小血管が存在する領域を確認した。ミネラル化殻に小さな空孔をあけ、下部の内殻膜に圧力を加えることによって、CAMをこの領域の卵殻から下方に遠ざけた。この方法により、エアポケットを卵の広端部から確認された領域へと移動させ、直径約2cmのCAMの環状領域を殻から取り除いた。卵殻に開口部を開け、1μg/mlのbFGF、VEGF、TNFα、IL−8(Genzyme,Inc.;Cambridge MA)、または生理的食塩水で飽和させた直径5mmのコルチゾン酢酸塩の事前処理フィルターディスクをCAM上に置いた。殻の開口部を接着テープで封じ、その卵を4日間培養した。
ヒト胎盤から精製したインテグリンαVβ3およびα5β1レセプターは、Chemicon Internationalから入手した。血小板インテグリンαIIbβ3は、確立されている方法に従って血小板から精製した。レセプターは、Costar(3590)高キャパシティー結合プレート上で4℃において一晩コーティングした(100μl/ウェル)。コーティング溶液は廃棄し、プレートは、遮断/結合(B/B)緩衝液(50mMトリス HCl、pH7.4、100mMのNaCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、1mMのMnCl2および1%のBSA)で一回洗浄した。
1.フィブロネクチンの細胞結合ドメインに対する特定の抗体は、in vitroにおいてフィブロネクチンに対するα5β1インテグリンを発現する細胞の接着および移動を阻害するとともに、CAMのin vivoにおける血管新生を阻害する。
腫瘍および成長因子処理組織のα5β1−発現血管にフィブロネクチンが局在化したので、血管新生におけるフィブロネクチンの作用、および機能遮断抗フィブロネクチン抗体の作用を評価した。
α5β1インテグリンのペプチドおよび非ペプチド有機低分子拮抗剤の、フィブロネクチンとの細胞相互作用を妨害する能力および成長因子誘発血管新生を妨害する能力も調べた。
この実施例ではα5β1拮抗剤がSCIDマウス中のヒト皮膚における血管新生を阻害することを実証する。
この実施例ではα5β1拮抗剤がCAMモデル系でヒト腫瘍における血管新生を阻害することを実証する。
Claims (79)
- 組織における血管新生を低減させまたは阻害する方法であって、前記組織中のα5β1インテグリンを、前記組織中で発現されるリガンドへの前記α5β1インテグリンの特異的結合を妨害する薬剤と接触させることによって、前記組織における血管新生を低減させまたは阻害することからなる方法。
- 前記薬剤が、α5β1インテグリンのそのリガンドへの特異的結合以外には、インテグリンへのリガンドの特異的結合を実質的に妨害しない請求項1の方法。
- 前記リガンドがフィブロネクチンである請求項1の方法。
- 前記組織が眼組織である請求項1の方法。
- 前記眼組織が網膜、網膜黄斑および角膜からなる群より選択される請求項4の方法。
- 前記組織が皮膚である請求項1の方法。
- 前記組織が滑液膜組織である請求項1の方法。
- 前記組織が骨である請求項1の方法。
- 前記組織が新生物である請求項1の方法。
- 前記新生物が悪性新生物である請求項9の方法。
- 前記悪性新生物が転移性悪性新生物である請求項10の方法。
- 前記悪性新生物が癌腫である請求項10の方法。
- 前記薬剤がペプチドである請求項1の方法。
- 前記ペプチドがCRRETAWAC(配列番号1)というアミノ酸配列である請求項13の方法。
- 前記薬剤が抗α5β1インテグリン抗体または該抗体のα5β1インテグリン結合性フラグメントである請求項1の方法。
- 前記薬剤が非ペプチド有機分子である請求項1の方法。
- 前記非ペプチド有機分子が一般構造(S)−2−フェニルスルホニルアミノ−3−{{{8−(2−ピリジニルアミノメチル)}−1−オキサ−2−アザスピロ{4,5}デカ−2−エニル}カルボニルアミノ}プロピオン酸を有する複素環である請求項16の方法。
- 前記非ペプチド有機分子が(S)−2−{(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル}アミノ−3−{7−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ピリジニルアミノメチル)−1−オキシ−2,7−ジアザスピロ{4,4}ノン−2−エン−3−イル}カルボニルアミノ}プロピオン酸を含んでなる請求項16の方法。
- 前記薬剤が細胞毒に連結される請求項1の方法。
- 前記細胞毒が癌化学療法薬である請求項19の方法。
- 組織における血管新生の存在を確認する方法であって、
a)前記組織を、α5β1インテグリンを特異的に結合する薬剤と接触させる段階、および
b)前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出することによって、前記組織における血管新生の存在を確認する段階、
である方法。 - 前記薬剤がペプチドである請求項21の方法。
- 前記ペプチドがCRRETAWAC(配列番号1)というアミノ酸配列である請求項21の方法。
- 前記薬剤が抗α5β1インテグリン抗体または該抗体のα5β1インテグリン結合性フラグメントである請求項21の方法。
- 前記薬剤が非ペプチド有機分子である請求項21の方法。
- 前記非ペプチド有機分子が一般構造(S)−2−フェニルスルホニルアミノ−3−{{{8−(2−ピリジニルアミノメチル)}−1−オキサ−2−アザスピロ{4,5}デカ−2−エニル}カルボニルアミノ}プロピオン酸を有する複素環である請求項25の方法。
- 前記非ペプチド有機分子が(S)−2−{(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル}アミノ−3−{7−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ピリジニルアミノメチル)−1−オキシ−2,7−ジアザスピロ{4,4}ノン−2−エン−3−イル}カルボニルアミノ}プロピオン酸である請求項25の方法。
- 前記薬剤が検出可能なラベルをさらに含んでなる請求項21の方法。
- 前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出する操作が、
a)α5β1インテグリンに特異的に結合している前記薬剤を、前記薬剤と特異的に相互作用する試薬と接触させる段階、および
b)前記試薬の相互作用を検出することによって、前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出する段階、
である請求項21の方法。 - 前記組織が胚組織および胎盤組織からなる群より選択される請求項21の方法。
- 前記組織が肉芽組織である請求項21の方法。
- 前記組織が病理学的状態に関与する請求項21の方法。
- 前記病理学的状態が新生物である請求項32の方法。
- 前記組織が眼組織である請求項32の方法。
- 個体中の組織における血管新生を特徴とする病理学的状態の診断方法であって、
a)前記個体から前記組織の試料を採取する段階(ここに前記病理学的状態を持つ個体では、前記組織は血管新生を示す)、
b)前記試料を、α5β1インテグリンを特異的に結合する薬剤と接触させる段階、および、
c)前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出することによって、前記個体中の血管新生を特徴する病理学的状態を診断する段階、
である方法。 - 前記病理学的状態が眼に関わる請求項35の方法。
- 前記病理学的状態が新生血管新生による糖尿病性網膜症および黄斑変性症からなる群より選択される請求項36の方法。
- 前記病理学的状態が皮膚に関わる請求項35の方法。
- 前記病理学的状態が血管腫および乾癬からなる群より選択される請求項38の方法。
- 前記病理学的状態が関節に関わる請求項35の方法。
- 前記病理学的状態が慢性関節リウマチおよび変形性関節症からなる群より選択される請求項40の方法。
- 前記病理学的状態が新生物に関わる請求項33の方法。
- 前記新生物が悪性新生物である請求項42の方法。
- 前記悪性新生物が転移性悪性新生物である請求項43の方法。
- 前記悪性新生物が癌腫である請求項43の方法。
- 前記癌腫が乳癌、結腸癌、卵巣癌および膵臓癌からなる群より7選択される請求項45の方法。
- 個体中の組織における血管新生を特徴とする病理学的状態の診断方法であって、
a)前記病理学的状態を持つと疑われる個体に、α5β1インテグリンを特異的に結合する薬剤を投与する段階、および
b)前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出することによって、前記個体における血管新生を特徴とする病理学的状態を診断する段階、
である方法。 - 前記薬剤が検出可能に標識される請求項47の方法。
- 前記薬剤の特異的結合の検出がin vivoイメージング法を用いて行なわれる請求項48の方法。
- 検出可能に標識された薬剤が、放射性核種、常磁性物質およびX線減衰物質からなる群より選択されるラベルに連結された薬剤である請求項48の方法。
- 前記in vivoイメージング法が放射性核種イメージング、陽電子放出断層撮影法、コンピュータ体軸断層撮影法および磁気共鳴画像法からなる群より選択される請求項49の方法。
- 前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出する操作が、
a)前記個体から前記組織の試料を採取する段階、および
b)前記試料における前記試薬の特異的結合を検出する段階、
である請求項48の方法。 - 前記組織中の血管に関係するα5β1インテグリンへの前記薬剤の特異的結合を検出する操作が、
a)前記個体から前記組織の試料を採取する段階、
b)α5β1インテグリンに特異的に結合している前記薬剤を、前記薬剤と特異的に相互作用する試薬と接触させる段階、および
c)前記試薬と前記薬剤の間の相互作用を検出することによって、前記個体中の血管新生を特徴とする病理学的状態を診断する段階、
である請求項47の方法。 - 前記個体がヒトである請求項47の方法。
- 個体中の組織における血管新生を低減させまたは阻害する方法であって、前記組織中で発現されるリガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害する薬剤を前記個体に投与することにより、前記個体中の前記組織における血管新生を低減させまたは阻害することからなる方法。
- 前記個体がヒトである請求項55の方法。
- 個体における血管新生に関係する病理学的状態の重症度を軽減する方法であって、前記病理学的状態に関係する組織中のリガンドへのα5β1インテグリンの特異的結合を妨害する薬剤を前記個体に投与することによって、前記組織中の血管新生を低減させまたは阻害し、前記病理学的状態の重症度を軽減することからなる方法。
- 前記病理学的状態が新生物である請求項57の方法。
- 前記新生物が悪性新生物である請求項58の方法。
- 前記悪性新生物が転移性悪性新生物である請求項59の方法。
- 前記悪性新生物が癌腫である請求項59の方法。
- 前記癌腫が乳癌、結腸癌、卵巣癌および膵臓癌からなる群より選択される請求項61の方法。
- 前記悪性新生物が肉腫、中皮腫、奇形癌、星状細胞腫および膠芽細胞腫からなる群より選択される請求項59の方法。
- 前記個体がヒトである請求項57の方法。
- 前記薬剤が静脈内投与される請求項57の方法。
- 前記薬剤が経口投与される請求項57の方法。
- 前記薬剤が新生物中に投与される請求項58の方法。
- 前記病理学的状態が眼に関係する請求項57の方法。
- 前記病理学的状態が新生血管新生による糖尿病性網膜症および黄斑変性症からなる群より選択される請求項68の方法。
- 前記薬剤が点眼剤の形で投与される請求項68の方法。
- 前記薬剤が静脈内投与される請求項68の方法。
- 前記薬剤が経口投与される請求項68の方法。
- 前記病理学的状態が関節に関係する請求項57の方法。
- 前記薬剤が滑液包内に投与される請求項73の方法。
- 前記薬剤が0.0001〜100mg/kg−体重の用量で投与される請求項57の方法。
- 組織中のα5β1インテグリン発現に関係する血管新生を低減させまたは阻害する薬剤を同定する方法であって、
a)α5β1インテグリン発現に関係する血管新生を示す組織を薬剤と接触させる段階、および
b)前記組織における血管新生の低減または阻害を検出することによって、組織中のα5β1インテグリン発現に関係する血管新生を低減させまたは阻害する薬剤を同定する段階、
である方法。 - 前記組織を接触させる操作がin vivoで行なわれる請求項76の方法。
- 前記組織を接触させる操作がex vivoで行なわれる請求項76の方法。
- 前記組織が悪性新生物組織である請求項76の方法。
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