JP2008545703A - 幹細胞を用いた虚血の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
多くの米国特許、例えば、米国特許第5,486,359号(特許文献1);同第5,591,625号(特許文献2);同第5,736,396号(特許文献3);同第5,811,094号(特許文献4);同第5,827,740号(特許文献5);同第5,837,539号(特許文献6);同第5,908,782号(特許文献7);同第5,908,784号(特許文献8);同第5,942,225号(特許文献9);同第5,965,436号(特許文献10);同第6,010,696号(特許文献11);同第6,022,540号(特許文献12);同第6,087,113号(特許文献13);同第5,858,390号(特許文献14);同第5,804,446号(特許文献15);同第5,846,796号(特許文献16);同第5,654,186号(特許文献17);同第6,054,121号(特許文献18);同第5,827,735号(特許文献19);同第5,906,934号(特許文献20)は、いくつかの前駆細胞、例えば、筋肉前駆細胞、結合組織細胞前駆体または卵巣細胞に分化し得る間葉幹細胞(MSC)を開示する。筋肉前駆細胞はさらに、心筋細胞、骨格筋細胞および平滑筋細胞に分化し、結合組織細胞前駆体は骨に分化し得る。
本発明者らは、USSCが血流を再構成することにより虚血を処置および予防する能力を有することを発見した。
推定オリゴヌクレオチドプライマーならびにUSSC由来のmRNAおよび骨、軟骨、脳または臍帯血単核球等の他の組織由来の陽性対照のmRNAを用いて得たRT-PCRの結果
一つの保存されたサンプル中のUSSC数が不十分な場合、そのようなサンプルがいくつか組み合わされ、必要数の細胞が提供され得る。あるいは、保存サンプル中のUSSC数が十分以上の場合、そのサンプルはアリコートに分割され、一つ以上のアリコートが患者に投与され得る。USSCは患者への注入により、例えば、冠動脈内注入、逆行性静脈注入(例えば、Perin and Silva, Curr. Opin. Hematol. 11 :399-403, 2004を参照のこと)、心室内注入、脳室内注入、脳脊髄注入、および頭蓋内注入によって投与され得る。
USSCの別の可能な投与経路は、直接的な外科的注射(例えば、心筋内注射もしくは経心内膜注射、頭蓋内注射、脳内注射、または槽内注射、筋内注射、肝臓内注射、および膵臓内注射)を介して処置すべき身体組織または領域(例えば、脳、筋肉、心臓、肝臓、膵臓、および脈管系)へと投与するものである。この投与方法はまた複数回の注射を必要とし得、その処置中断期間は2週〜6月にまたがるものであるかまたはそれ以外では担当医により決定された期間である。
USSCはまた、患者の虚血性疾患もしくは損傷の部位、または、虚血性疾患もしくは損傷の処置を促進し得る部位に移植により投与され得る。
USSCは、線維芽細胞様の細胞形状を有し、かつトリプシンEDTA処理および適当な培養条件下での再接種後に2つまたは3つの核小体が得られる付着性細胞である。この細胞は急速に拡大培養されコンフルエントになって長く伸長した形態を示す。この細胞を低密度でプレーティングすると、USSCの線維芽細胞様形態を実現する。これらの細胞は容易に14回以上継代培養できる。ほぼコンフルエントなUSSC細胞層は、細胞の平行配向性(parallel orientation)を示す。形態学的には、USSCはMSCよりもおよそ30%大きい。
病院の産科部門における臍帯血の回収は、その母親に対するインフォームドコンセントの下で行った。まだ胎内にある胎盤と共に胎児を娩出した後、臍帯を二重に固定し、臍から7〜10cm先を切除した。帯の消毒後、臍静脈に穴を開け、CBを、抗凝固剤としてクエン酸リン酸デキストロース(CPD)を含む回収袋に回収した。
臍帯血を注意深くFicoll溶液に充填し(密度1.077g/cm3)、密度勾配遠心分離を行った(450g、室温、25分)。中間相の単核球(MNC)を回収し、リン酸緩衝生理食塩水、pH7.3(PBS)で二回洗浄した。
単核球は、T25培養フラスコ(Nunclon)に約5×103細胞/cm2の密度でプレーティングした[A.)B.)C.)]。4つの異なる培養方法を用いて付着性幹細胞の培養を開始した。
A.)CD由来のMNCを、最初に、10-7 Mデキサメタゾンを含有するMyelocult H5100培地(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)中で培養した。
B.)CB由来のMNCを、最初に、10-7 Mデキサメタゾンを含有するMesencult(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)中で培養した。
C.)CB由来のMNCを、10mlのMyelocult H5100培地(StemCell Technologies, Vancouver, Canada)中に5×106/mlの密度で、デキサメタゾンを含まない50ml培養フラスコ(Nunclon)にプレーティングした。
USSCは、10ng/ml IFG I(インスリン増殖因子-I)、10ng/ml PDGF-BB(血小板由来増殖因子-BB)、および10ng/ml rh-ヒトEGF(組み換えヒト上皮増殖因子)(PEI培地)を含有するH5100培地において、1×104〜1×105細胞/mlの範囲の密度で拡大培養できる。あるいは、USSC調製物は、最初の培養培地で拡大培養することができる。
USSCの免疫表現型を決定するために、FITC結合抗CD45(Becton Dickinson, Coulter)、PE結合抗CD14(PharMingen, Coulter)、ヤギF(ab’)2抗マウスIgG+IgM(H+L)-FITC(Coulter)で標識した抗SSEA-4(MC-813-70)、抗CD10-PE(CALLA, PharMingen)、ヤギF(ab’)2抗マウスIgG+IgM(H+L)-FITCで標識した抗HLA-クラスI(Coulter)、抗CD13-PE(Becton Dickinson, Coulter);抗CD29(Coulter)、抗CD44(Coulter)、抗CD49e(Coulter)、抗CD90(Coulter)、抗HLA-クラスII-FITC(Coulter)で細胞を染色した。細胞は、EPICS XL(Coulter)またはFACS分析機(Becton Dickinson)を用いて分析した。
Claims (15)
- 組織を有する哺乳動物における虚血を処置または予防する方法であって、虚血または虚血のリスクが該組織への血流障害に関連し、虚血処置数または虚血予防数の非限局的体性幹細胞(USSC)を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- USSCが哺乳動物に全身投与される、請求項1記載の方法。
- USSCが静脈内投与される、請求項2記載の方法。
- 前記組織が体肢組織であり、該体肢組織が該体肢への血流障害により虚血性となっている、請求項1記載の方法。
- 前記組織が内蔵器官の組織である、請求項1記載の方法。
- 前記組織に血液を供給する血管の数が増加するよう該組織にUSSCを移植することによって虚血が処置または予防される、請求項1記載の方法。
- 血管数の増加により前記組織における壊死が減少する、請求項6記載の方法。
- 前記組織が筋肉であり、血管数の増加が萎縮筋の量を減少させる、請求項7記載の方法。
- 前記筋肉が骨格筋である、請求項8記載の方法。
- 前記筋肉が体肢筋である、請求項9記載の方法。
- 前記筋肉が心筋である、請求項8記載の方法。
- 前記筋肉が平滑筋である、請求項8記載の方法。
- USSCが臍帯血由来である、請求項1記載の方法。
- USSCが局所投与される、請求項1記載の方法。
- USSCが筋内投与される、請求項14記載の方法。
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