JP2008538919A - FcRn抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年4月29日に出願された、米国仮特許出願第60/676,412号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第60/676,412号の明細書は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本明細書中に記載される研究は、その全体または一部が、National Institute of HealthのGrant番号NIH DK 57597によって資金援助されている。米国合衆国政府は、本発明における特定の権利を有する。
抗体は、20世紀以前から、感染性生物に対する免疫防御において重要な役割を果たすことが知られている。抗体を産生する免疫系細胞は、Bリンパ球である。4つの主要なクラス:免疫グロブリンM(IgM)、IgG、IgA、およびIgE、が存在するが、IgGが最も多い抗体であり、成人における全ての抗体の約90%を構成する。抗体の各クラスは、免疫において特異的な役割を有し、この役割としては、一次免疫応答および二次免疫応答、抗原不活性化、ならびにアレルギー反応が挙げられる。IgGは、胎盤関門を通過し得る唯一のクラスであり、それゆえ新生児の免疫系が発達する前の病原体からの防御を提供する。抗体分子は、2つの末端を有する。一方の末端が、抗原特異的レセプターであり、これは、高度に可変であり、特異的な分子の形状に結合する能力を各抗体に生じさせる。他方の末端は、Fcと呼ばれ、クラス内で配列および構造の類似性を有し、免疫細胞上のレセプターに結合する能力を与える。完全に作用している免疫系においては、多様な特異性の抗原特異的レセプターが、宿主に、広範に種々の外来の感染性微生物に結合する能力を有する(その結果、その微生物および免疫性が破壊される)、多様なレパートリーの抗体を生じさせる。
TheofilopolosおよびDixon、Adv.Immunol.、1985年、第37巻、p.296−390 TheofilopolosおよびDixon、Immunol.Rev.、1981年、第55巻、p.179−215 Boumpasら、Ann Int.Med.、1995年、第122巻、p.940
特定の実施形態において、本発明は、ヒトFcRn上のエピトープに結合する単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。FcRn抗体またはその抗原結合部分は、ヒトFcRnのエピトープを結合し、そして上記FcRn抗体またはその抗原結合部分は、IgG抗体のFc部分のヒトFcRnへの結合を選択的に阻害するが、ヒトアルブミンのヒトFcRnへの結合を阻害しない。特定の具体的な実施形態において、上記FcRn抗体は、モノクローナル抗体である。特定の実施形態において、上記FcRn抗体またはその抗原結合部分は、ヒトに投与され得る。特定の場合において、上記FcRn抗体またはその抗原結合部分は、インビボで、ヒトIgGの血清半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの血清半減期を減少させない。他の場合において、上記FcRn抗体またはその抗原結合部分は、人間におけるヒト自己抗体によって誘導される炎症性病変を軽減または阻害する。上記抗体の例としては、本明細書中でDVN21およびDVN24として示されるFcRn抗体が挙げられるが、これらに限定されない。対象のFcRn抗体としては、組換え抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、二重特異的(bispecific)抗体または多重特異的(multispecific)抗体、および単離された抗原結合部分(例えば、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメントおよびFvフラグメントCDR3)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の局面は、少なくとも部分的に、レセプターFcRn(FcRp/Fcgrt1)が正常なタンパク質異化からIgGアイソタイプの抗体をFc依存的様式で選択的に防御するという知見に基づく。FcRnは、変化した免疫学的機能を行なうタンパク質のファミリーの新規メンバーである。上記FcRn分子は、マウスおよびヒトを含む成体動物の血管内皮と共に他の組織において発現される。FcRnは、抗体分子に結合するが、IgGクラス由来の抗体分子だけに結合する。FcRn/IgG複合体の結晶構造は、解明されており(BjorkmanおよびSimister、1992、PNAS 89:638−42;WestおよびBjorkman、2000、Biochemistry 39:9698−9708)、それは、レセプター/リガンドの関係がそれら2つの分子の間に存在することを示す。さらに、FcRnは、β2−ミクログロブリンとヘテロ二量体化し、そしてそのβ2−ミクログロブリン複合体は、FcRnがpH依存的様式でIgGに結合するのに重要である。
本発明は、部分的に、FcRn分子の部分を選択的にターゲッティングするFcRn結合因子(例えば、FcRn抗体、FcRn抗体の抗原結合部分、およびFcRnの非免疫グロブリン結合因子)を提供する。本明細書中に記載されるFcRn結合因子は、種々の障害(特に、FcRn関連性の自己免疫疾患)を処置するために使用され得る。本発明は、FcRn媒介性の機能(例えば、Fc結合活性またはIgG防御活性)をモジュレート(modulate)(阻害または増強)する抗体およびその抗原結合部分を提供する。このような結合因子は、インビトロおよびインビボでFcRn機能をモジュレートするため、そして特に、FcRn関連性の自己免疫疾患を処置するために使用され得る。特定の実施形態において、本発明は、FcRnに対するモノクローナル抗体に関する。
免疫化する抗原の調製、ならびにポリクローナル抗体産生およびモノクローナル抗体産生は、本明細書中に記載される通りに行われても、他の適切な技術を使用して行なわれてもよい。種々の方法が、記載されている。例えば、Kohlerら、Nature、256:495−497(1975)およびEur.J.Immunol.6:511−519(1976);Milsteinら、Nature 266:550−552(1977);Koprowskiら、米国特許第4,172,124号;Harlow,E.およびD.Lane、1988、Antibodies:A Laboratory Manual、(Cold Spring Harbor Laboratory:Cold Spring Harbor、N.Y.);Current Protocols In Molecular Biology、第2巻(第27補遺、1994年夏)、Ausubel,F.M.ら編、(John Wiley & Sons:New York、N.Y.)、第11章、(1991)を参照のこと。一般に、ハイブリドーマは、適切な不死の細胞株(例えば、SP2/0のような骨髄腫細胞株)を抗体産生細胞と融合することによって産生され得る。上記抗体産生細胞(好ましくは、脾臓またはリンパ節の抗体産生細胞)は、目的の抗原によって免疫化された動物から得られる。融合細胞(ハイブリドーマ)は、選択的培養条件を使用して単離され得、そして限界希釈法によってクローニングされ得る。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、適切なアッセイ(例えば、ELISA)によって選択され得る。
特定の局面において、本発明のFcRn抗体は、例えば、FcRnを発現する内因性細胞(例えば、腸上皮細胞および血管内皮細胞)において、またはFcRnレセプター遺伝子でトランスフェクトされた細胞において、FcRnレセプターの発現を検出もしくは測定するために使用され得る。患者または個体におけるFcRnの検出は、FcRnの関与が何らかの自己免疫疾患プロセスにおいて果たしている程度を決定することにおいて重要であり得る。特定の実施形態において、FcRn抗体は、診断目的もしくは研究目的で、細胞画像化(例えば、フローサイトメトリー、および蛍光活性化セルソーティング)において有用性を有し得る。
特定の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患(または自己免疫障害)を処置するための組成物および方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、個体におけるFcRn媒介性IgG保護を阻害するための方法を提供する。これら方法は、上記の1種以上のFcRn抗体の治療上有効な量をその個体に投与する工程を包含する。これら方法は、動物、より具体的にはヒトの治療的処置および予防的処置を特に目的とする。
特定の実施形態において、本発明の抗体は、薬学的に受容可能なキャリアとともに処方される。このような抗体は、単独で、または薬学的処方物(薬学的組成物)の成分として投与され得る。この化合物は、ヒトまたは獣医学における使用のための任意の好都合な様式において投与するために処方され得る。湿潤剤、乳化剤および滑沢剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、保存剤および抗酸化剤もまた、この組成物中に存在し得る。
本発明はこれまでのところ一般的に記載されているが、本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。以下の実施例は、本発明の特定の局面および実施形態を例示するために含まれているに過ぎず、以下の実施例は、本発明を限定することは意図されるものではない。
(マウス)
FcRntm1Derについてヌル対立遺伝子を保有するマウス(Roopenianら、2003、J Immunol 170:3528〜33)を、C57BL/6J(B6)マウスに対して最低10回戻し交配した。ヒト(h)FcRnトランスジェニック(Tg)株hFcRn276について同系であるマウスであって、異種プロモーター/エンハンサーにより駆動されるヒトFcRn cDNAを保有するマウスを、記載されるように(Chaudhuryら、2003,J Exp Med 197:315〜22;Roopenianら、2003,J Immunol 170:3528〜33)、独立したB6初代始原(founder)動物から確立した。Fcgr2b−/−について欠損性のマウスを、Taconic Farms(Germantown,NY)から取得した。FcRn−/−Fcgr2b−/−hFcRnトランスジェニック株276マウスを、FcRn−/−hFcRnトランスジェニック株276マウスとFcgr2b−/−マウスとの異種交配によって産生した。
100μgのHSA(10:1の重量比にてN−ヒドロキシスクシンイミドビオチンでビオチン化されている;Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)トレーサーおよびヒト化IgG1(抗Her−2 IgG1;G.Meng,Genentech,Inc.から好意により提供された)トレーサーを、記載されるように(Roopenianら、2003、J Immunol 170:3528〜33)、腹腔内注射した。血液を、上記のトレーサー注射の直前、および7日間にわたって24時間ごとに、後眼窩静脈叢(retroorbital plexus)から連続収集した。マウス血清中にある抗Her−2 hIgG1抗体トレーサーを、標準的サンドイッチELISAによって検出した。このELISAにおいて、捕捉抗原はHer−2リガンドであり、検出抗体はヤギ抗hIgGアルカリホスファターゼ(Southern Biotechnology,Birminghan,AL)であった。改変型サンドイッチELISAプロトコルを使用して、マウス血清中のHSA−ビオチンを検出した。この改変型サンドイッチELISAプロトコルでは、希釈緩衝液を、アルブミンを含まないELISA洗浄緩衝液で置換した。ウサギ抗HSA抗体(US Biological,5μg/ml)を使用して、HSA−ビオチンを捕捉した。ストレプトアビジンアルカリホスファターゼ(Southern Biotechnology,1μg/ml)を検出のために使用した。クリアランスは、注射の24時間後に存在するトレーサーの量に対する、保持されたトレーサーの量に基づいた。
hFcRn構築物(CDS、ECTM、およびssECTM)を、pEGFP−C1ベクター骨格(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)中にクローン化した。118bpの5’非コード配列と、ヒトFcRNシグナル配列をコードする最初の23アミノ酸とを、ヒトFcRN cDNA(Ohio State UniversityのClark Andersonから好意的に提供された)からPCR増幅した。このPCR増幅は、プライマーFcRN.SigSeq−F:CCCCCCCCGCTAGCGAAGCCCCTCCTCG GCGTCCTGGT(配列番号2)(NheI部位に下線を付している)およびプライマーFcRN.SigSeq−R:CCCCCCCCACCGGTCCGCCCAGGCTCCCAGGAAGGAGAAA(配列番号3)(AgeI部位に下線を付している)を使用した。余分な塩基をすべてのPCRプライマーの5’末端に含めて、制限エンドヌクレアーゼ活性の効率を増加させた。このPCR産物を、CMV IEプロモーターの下流のNheI制限部位とAgeI制限部位との間において、GFPコード配列の上流でありかつGFPコード配列とインフレームの状態であるように挿入した。この中間体構築物を使用して、下記のN末端GFPタグ化テールレス(tail−less)hFcRn(ssECTM)を作製した。テールレス(tail−less)FcRn(ssECTM)を作製するために、PCRプライマーのCDS−FおよびECTM−R:CCCCCCCCGAATTCttaCCTCATCCTTCTCCACAACAGAGCT(配列番号4)(EcoRI部位に下線を付している;推定停止コドンは小文字である)を使用して、コドン24〜325および推定停止コドンを増幅した。このPCR産物をまた、上記のFcRnシグナル配列とGFPとを含むベクター骨格中に挿入した。最後に、非GFPタグ化テールレス(tail−less)FcRn構築物であるECTMを作製するために、PCRプライマーのFcRn.SigSeq−FとECTM−Rとの産物を、pEGFP−C1ベクターのNheI部位とEcoRI部位との間に挿入して、上記GFPコードフラグメントを排除した。すべてのPCR増幅挿入物は、そのクローニング部位全体にわたって二方向の配列を確認した。
安定なHEK293トランスフェクト体を、選択のためにFCS補充DMEM(800μg/ml G418(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を含み、次いで400μg/ml G418を含む)を使用して、同様に作製した。その後、それらの細胞株を、分析用のhFcRn陽性細胞およびhFcRn陰性細胞の集団とともに、慎重に維持した。
トランスフェクトしていないコンフルエントな接着HEK293細胞、GFP−hFcRnを安定に発現するコンフルエントな接着HEK293細胞(ssECTM)、またはhFcRnを安定に発現するコンフルエントな接着HEK293細胞(ECTM)を、PBSで一回穏やかに洗浄し、PBS中に含まれる0.5%トリプシン/5.3mM EDTAとともに37℃にて5分間インキュベートした。その後、トリプシンの活性を、5% FCSを含むDMEMを添加することによってブロックした。その後、細胞をPBS(pH7.4)中で2回洗浄して血清(およびアルブミン)を除去し、その後、PBS(pH7.4またはpH6)でさらに2回洗浄した。ヒト血清アルブミン(HSA;Sigma−Aldrich,6μg/ml)、ヒトIgG3(Calbiochem)−Alexafluor647(Molecular Probes,Eurogene OR)結合体(hIgG3−AF647)(100μg/ml)、または2%ヒト血清をpH6.0のPBSもしくはpH7.4のPBSの中で使用して、HSA結合またはhIgG結合を決定した。これらの試薬を、50μl体積中の106個の細胞に添加した。HSA結合を、ビオチン化ヤギ抗HSA抗体(GAHSA−ビオチン;Antibodies Incorporated,Davis,CA)(40μg/ml)またはHSA−ビオチンを用いて、検出した。ビオチン化試薬を、2μg/mlのストレプトアビジンアロフィコシアニンまたはストレプトアビジンフィコエリトリン(SA−APCまたはSA−PE;Molecular Probes)を用いて検出した。hIgGを、ヤギ抗ヒトIgGフィコエリトリン(GAH IgG−PE;Southern Biotech)(2μg/ml)を用いて検出した。各試薬を、細胞とともに氷上にて1時間インキュベートし、それらの細胞を、各工程の間で洗浄して、非結合型試薬を除去した。各インキュベーション工程および洗浄は、示したpHのPBSを用いて実施した。ヨウ化プロピジウムを排除した後に、FACSCaliburおよびCellQuestソフトウェア(Becton−Dickinson,Frankin Lakes,NJ)を使用して細胞を得た。
抗hFcRn mAbを作製するために、B6−FcRn−/−マウスを、hFcRnについてトランスジェニックであるB6マウス由来の2×107個の脾臓細胞で免疫した。その後、そのマウスに由来する血清を、その血清がssECTM細胞に特異的に結合する能力についてスクリーニングした。認識可能な抗hFcRn活性を血清が示したマウスを、B6−hFcRnトランスジェニック脾臓細胞で再度チャレンジし、3日間後に、これらのマウスに由来する脾臓細胞を、ハイブリドーマ作製のためにSP2と融合した(CooperおよびPaterson,2004(前出))。融合した細胞を、フラスコ中にある300U/ml IL6を含む20% FBS補充DMEM(DMEM20)中にて1日間培養して、接着性線維芽細胞を除去し、その後、2×ヒポキサンチン/アミノプテリン/チミジン(HAT)と300U/ml IL6とを含有する100μl/ウェルのDMEM20を含む平底96ウェルプレート中に約2×105/100μl/ウェルにてプレートした。個々のウェルからの上清を、細胞ELISAにおいてssECTM細胞に対する特異的結合についてスクリーニングした。ssECTM細胞を、3×105/ウェルにて96ウェル平底プレート中にプレートした。この96ウェルハイブリドーマ培養物からの上清を、培養8日目〜10日目に収集し、上記プレートを遠心分離してデカントした後に上記ssECTM細胞に添加した。30分間の氷上でのインキュベーションの後、遠心分離およびデカントによって、細胞ELISA緩衝液(5% FBSおよび0.05% NaN3を含む、PBS)を用いて、300μl/ウェルで2回洗浄した。ヤギ抗マウスIgG−アルカリホスファターゼ(Southern Biotech,Birmingham,AL)を、細胞ELISA緩衝液中で1:1000希釈し、100μl/ウェルにて添加し、氷上にて30分間インキュベートした。細胞を、細胞ELISA緩衝液を用いて300μl/ウェルで2回洗浄し、抗hFcRn活性を、基質p−ニトロフェニルホスフェート(1mg/mlにて100μl/ウェル;Sigma,St.Louis,MO)を使用して検出した。プレートを、EL212e Microplate Bio−Kinetics Reader(Bio−Tek Instruments,Winooski,VT)において吸光度405nmにて読取った。光学密度(O.D.)0.03よりも高い吸光度を上清が示したハイブリドーマ細胞を、クローン化および再クローン化し、安定に増殖するクローンを、上記細胞ELISAにおいて再試験した。その後、選択した抗hFcRnハイブリドーマクローンからの腹水を、CB−17−scidマウスにおいて生成し、HiTrap Protein Gカラム(Amersham Bisciences,Uppsala,Sweden)にて精製し、その特異性を、ssECTM細胞およびECTM細胞を使用して確認した。各抗体のアリコートをまた、キット(Molecular Probes,Eugene,OR)を使用してAlexafluor647で標識した。
抗hFcRn mAbがどのようにhFcRn結合についてhIgGおよびHSAと競合するかを決定するために、連続用量の非標識抗hFcRn mAbをssECTM細胞に添加した。30分間後、hIgG−Alexafluor647(50μg/ml)またはHSA−ビオチン(250μg/ml)のうちのいずれかを、添加した。60分間後、hIgG−Alexafluor647染色細胞を、洗浄して得た。HSA−ビオチン染色細胞を、2回洗浄し、5μg/mlのSA−PEを用いて染色した。30分間後、HSA−ビオチン染色細胞を洗浄し、フローサイトメトリーデータを得た。すべてのインキュベーションは氷上にて行い、細胞洗浄は、4ml PBS(pH6)を使用して。
統計分析は、非パラメトリック順位和検定または両側スチューデントt検定を使用することによって実施した。差は、p≦0.05である場合に有意であると見なした。すべての値は、平均±平均標準誤差(s.e.m.)として表わした。
本明細書において言及されるすべての刊行物および特許は、各々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参考として援用されると示されたかの如く、本明細書によりその全体が参考として援用される。
Claims (50)
- ヒトFcRnのエピトープに結合する単離された抗体またはその抗原結合部分であって、ここで、該抗体またはその抗原結合部分は、IgG抗体のFc部分のヒトFcRnへの結合を選択的に阻害するが、ヒトアルブミンのヒトFcRnへの結合を阻害しない、抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、ヒトに投与され得る、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、インビボで、ヒトIgGの血清半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの血清半減期を減少させない、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、被験体におけるヒト自己抗体によって誘導される炎症性病変を軽減または阻害する、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体は、本明細書中でDVN21およびDVN24として示される抗体からなる群より選択される、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体は組み換え抗体である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体はヒト化抗体である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体はキメラ抗体である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体はヒト抗体である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体は二重特異的抗体または多重特異的抗体である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記単離された抗原結合部分は、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、およびFvフラグメントCDR3からなる群より選択される、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、FcRnを発現する生細胞へ結合するその能力について選択される、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記FcRnは標識されている、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、ヒトIgGの血清半減期を減少させるが、ヒトアルブミンの血清半減期を減少させないその能力について、インビボで選択される、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、内在性FcRn遺伝子を欠損しているが、ヒトFcRnをコードするトランスジーンを有するトランスジェニックマウスにおいて選択される、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記抗体またはその抗原結合部分は、ヒトFcRnに、少なくとも約1×10−8Mまたはそれ未満の結合親和性で、特異的に結合する、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合部分は、さらなる機能的部分に共有結合されている、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記さらなる機能的部分が標識である、請求項18に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記標識が検出可能な標識である、請求項19に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記標識が、蛍光標識、放射能標識、および特有の核磁気共鳴シグネチャーからなる群より選択される、請求項20に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記さらなる機能的部分が、前記抗体またはその抗原結合部分に増加した血清半減期を与える、請求項18に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記さらなる機能的部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 前記さらなる機能的部分が、ビオチン部分を含む、請求項22に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項1に記載の抗体を産生する、ハイブリドーマ細胞株。
- 前記ハイブリドーマ細胞株は、本明細書中でDVN21およびDVN24として示される抗体からなる群より選択される、請求項25に記載のハイブリドーマ細胞株。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤とを含む、組成物。
- 免疫刺激剤、免疫調節物質またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記免疫調節物質が、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子α、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記免疫刺激剤が、インターロイキン−2、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項28に記載の組成物。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 個体におけるFcRn媒介性IgG防御を阻害するための方法であって、該方法は、FcRn媒介性IgG防御を阻害する必要がある個体に、ヒトFcRnのヒトIgGへの結合を選択的に阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しないのに十分な量で、請求項1に記載の抗体を投与する工程を包含する、方法。
- 前記個体は自己免疫疾患を有する、請求項32に記載の方法。
- 前記個体は全身性エリテマトーデスを有する、請求項32に記載の方法。
- 患者における自己免疫疾患を予防または処置する方法であって、患者に、該自己免疫疾患を予防または処置するのに十分な量で、請求項1に記載の抗体を投与する工程を包含する、方法。
- 前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、インスリン抵抗性糖尿病、重症筋無力症、多発性動脈炎、自己免疫血小板減少性紫斑病、皮膚血管炎、水疱性類天疱瘡、尋常天疱瘡、落葉状天疱瘡、グッドパスチャー症候群、慢性関節リウマチ、川崎病、およびシェーグレン症候群からなる群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記単離された抗体またはその抗原結合部分は、全身投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記単離された抗体は、局所投与される、請求項35に記載の方法。
- 患者に免疫調節物質を投与する工程をさらに包含する、請求項35に記載の方法。
- ヒトFcRnのヒトIgGへの結合を選択的に阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しないインヒビターを同定するインビトロ法であって、該方法は、以下:
a)候補インヒビターと、ヒトFcRnおよびヒトIgGとを、該ヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合に適切な条件下で接触させる工程;
b)候補インヒビターの非存在下でのヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合と比較して、該候補インヒビターの存在下でのヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合についてアッセイする工程;
c)候補インヒビターと、ヒトFcRnおよびヒトアルブミンとを、該ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合に適切な条件下で接触させる工程;ならびに
d)候補インヒビターの非存在下でのヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合と比較して、該候補インヒビターの存在下でのヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合についてアッセイする工程;
を包含し、
ここで、該候補インヒビターがFcRnの該ヒトIgGへの結合を阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しない場合、該候補インヒビターは、ヒトFcRnのヒトIgGへの結合を選択的に阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しないインヒビターである、方法。 - ヒトFcRnのヒトIgGへの結合を選択的に阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しないインヒビターを同定するインビトロ法であって、該方法は、以下:
a)候補インヒビターと、ヒトFcRn、ヒトIgGおよびヒトアルブミンとを接触させる工程;
b)該候補インヒビターの非存在下でのヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合と比較して、該候補インヒビターの存在下でのヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合についてアッセイする工程;ならびに
c)候補インヒビターの非存在下でのヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合と比較して、該候補インヒビターの存在下でのヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合についてアッセイする工程;
を包含し、
ここで、該候補インヒビターがヒトFcRnの該ヒトIgGへの結合を阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しない場合、該候補インヒビターは、ヒトFcRnのヒトIgGへの結合を選択的に阻害するが、ヒトFcRnのヒトアルブミンへの結合を阻害しないインヒビターである、方法。 - ヒトIgGの半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの半減期を減少させない因子を同定するインビボ法であって、該方法は、以下:
a)候補因子およびトレーサーヒトIgGを、FcRn−/−/huFcRn+トランスジェニックマウスに投与する工程;
b)候補因子の非存在下での該トレーサーヒトIgGの半減期と比較して、該候補因子の存在下での該マウスにおける該トレーサーヒトIgGの半減期を決定する工程;
c)該候補因子およびトレーサーヒトアルブミンを、該FcRn−/−/huFcRn+トランスジェニックマウスに投与する工程;ならびに
d)候補因子の非存在下での該トレーサーヒトアルブミンの半減期と比較して、該候補因子の存在下での該マウスにおける該トレーサーヒトアルブミンの半減期を決定する工程;
を包含し、
ここで、該候補因子が該トレーサーヒトIgGの半減期を減少させるが、該トレーサーヒトアルブミンの半減期を減少させない場合、該候補因子は、ヒトIgGの半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの半減期を減少させない因子である、方法。 - ヒトIgGの半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの半減期を減少させない因子を同定するインビボ法であって、該方法は、以下:
a)候補因子、トレーサーヒトIgG、およびトレーサーヒトアルブミンを、FcRn−/−/huFcRn+トランスジェニックマウスに投与する工程;
b)候補因子の非存在下での該トレーサーヒトIgGの半減期と比較して、該候補因子の存在下での該マウスにおける該トレーサーヒトIgGの半減期を決定する工程;ならびに
c)候補因子の非存在下での該トレーサーヒトアルブミンの半減期と比較して、該候補因子の存在下での該マウスにおけるトレーサーヒトアルブミンの半減期を決定する工程;
を包含し、
ここで、該候補因子が、該トレーサーヒトIgGの半減期を減少させるが、該トレーサーヒトアルブミンの半減期を減少させない場合、該候補因子は、ヒトIgGの半減期を選択的に減少させるが、ヒトアルブミンの半減期を減少させない因子である、方法。 - 前記因子は、抗体、ポリペプチド、合成ペプチド、ペプチド模倣物、および低分子からなる群より選択される、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記因子は、IgGポリペプチドのFc部分を含む融合タンパク質である、請求項44に記載の方法。
- 前記因子は、IgGポリペプチドのFc部分である、請求項44に記載の方法。
- 自己免疫疾患を処置するための薬学的調製物を製造するための、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分の、使用。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項47に記載の使用。
- 癌の画像化または処置のために使用された放射性抗体または抗体結合体化毒素のクリアランスを促進するための、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分の、使用。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項49に記載の使用。
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