JP2008538817A - 化学療法に対する応答者の決定 - Google Patents
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Abstract
Description
EGFR阻害剤治療、特にEGFR阻害剤の化学療法剤との併用治療に対する感受性を決定するための方法を提供する必要性が未だに存在する。
a)複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;
b)試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、
c)試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、試験組成物の選択のための指標である、
を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法が提供される。
a)EGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、
(b)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
(c)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、
(d)観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、候補薬剤の効果の指標である、
を含んで成る、候補薬剤を得る方法が提供される。
(i)対象に対して治療有効量の薬剤を供給するのに十分な量で、段階(c)で同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を合成すること;及び/又は
(ii)段階(c)で同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、
を含んで成る、薬剤を製造するための方法。
当業界の技術の範囲内である分子生物学及び核酸化学の通常の技術は、文献中で説明される。例えば、Sambrook,J.et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,1989;Gait,MJ.(ed.),Oligonucleotide Synthesis−A Practical Approach,IRL Press,1984;Hames,B.D.,and Higgins,SJ.(eds.),Nucleic Acid Hybridisation−A Practical Approach,IRL Press,1985;及び、シリーズ,Methods in Enzymology,Academic Press,Inc.を参照のこと。これらの全ては、引用文献により本明細書中に組み込まれる。上記及び下記の、全ての特許、特許出願、及び本明細書中で言及される刊行物は、引用文献により本明細書中に組み込まれる。
a)生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
b)上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性でないヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
c)段階a)及び段階b)において測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定し、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、
により測定する。
a)生物試料を免疫組織化学的に染色すること、
b)生物試料中の細胞の染色の外観検査により、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルに対して、1、2、3及び4の数から選択されるグレードを割り当て、それにより、発現レベルに対して最も高い検出可能なグレードを割り当てること、
c)免疫組織化学的に染色した生物試料中で、最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージを測定すること、
d)割り当てたグレードに、免疫組織化学的に染色した生物試料中で最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージ、及び100を掛けること、及び
e)段階d)における掛け算の結果が100超である場合に、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること。
a)患者からの試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現レベルを測定すること、
b)上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせから利益を得ない肺癌患者からの試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現レベルを測定すること、
c)段階a)及び段階b)において測定されたリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定すること、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定する。用語「利益を得る」は、上皮成長因子受容体阻害剤単独での処置とは対照的に、上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせの処置から患者が利益を得ないことを意味する。
a)複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;
b)試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、
c)試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、試験組成物の選択のための指標である、
を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法が提供される。
a)EGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、
(b)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
(c)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、
(d)観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、候補薬剤の効果の指標である、
を含んで成る、候補薬剤を得る方法が提供される。
(i)対象に対して治療有効量の薬剤を提供するのに十分な量で、段階(c)で同定された候補薬剤、或いはその類似体又は誘導体を合成すること;及び/又は
(ii)段階(c)で同定された候補薬剤、或いはその類似体又は誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、
を含んで成る薬剤を製造する方法が提供される。
腫瘍組織飼料におけるバイオマーカー試験
臨床試験に関する探索腫瘍バイオマーカー試験の目的は、Tarceva(登録商標)処置の陽性又は陰性臨床転帰を最も良く予測するそれらのマーカー又はマーカーの組み合わせの同定であった。試験の臨床結果が、Tarceva(登録商標)による処置からより利益を得る患者集団をどのように選択するかについて仮説を生み出さなかったので、特別な重点が、Tarceva(登録商標)の組み合わせ対化学療法単独の対照治療群において特異的に利益を得る患者(サブグループ)を区別するマーカーの同定に置かれた。更に、Tarceva(登録商標)対化学療法単独の対照治療群との具体的な組み合わせからの有害な作用を有する患者(サブグループ)を区別するマーカーの同定が、調べられた。
臨床試料:
バイオマーカー試験は、141人の患者の試料サブセットについて実施した。このために、最初の診断からのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織ブロックを得た。
1.パラフィン−アレイ−ブロックから約3〜4nmの厚さの切片を切り取る。
2.スライド・グラス上に切片を載せ、それらを一晩乾燥させる。
3.キシレン、その後低下するエタノール系において、スライドを脱パラフィンする:
−キシレン 一晩
−キシレン 2×10分間
−無水エタノール 2×10分間
−96%のエタノール 2×5分間
−80%のエタノール 1×5分間
−70%のエタノール 2×5分間
−PBS緩衝液 10分間(1又は2回緩衝液を交換する)
4.抗原回復/試料前処理
圧力釜 pH6の1×クエン酸緩衝液中で120℃において5分間(Biocyc GmbH、注文番号400300692)。TBS/PBS(1:10)緩衝液中で5分間洗浄する。
5.ペルオキシダーゼブロッキング
−スライドを、3%のH2O2中で10分間インキュベートする。
−TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。
6.抗体インキュベーション
−トリス緩衝液又は他のブロッキング溶液中に希釈した正常血清(1.5%)中にスライドを置く。
−1:150希釈した一次抗体(Zymed ウサギ抗ホスホ−ERK1+2 cat no.36−8800)をスライド上に置き、腐植化(humified)チャンバー中で30℃において2時間それをインキュベートする。
−TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。
−スライド上にEnvision Polymer HRP(Dako)を置き、腐植化チャンバー中で30℃において30分間インキュベートする。
−TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。
7.検出
−pH7.6の0.05Mのトリス緩衝液で20分間スライドを洗浄する
−5分間DAB−Chromogen(Liquid DAB Dako code no.K3467)でスライドをカバーし、それを5〜10分間インキュベートする。
−脱塩水で5分間スライドを洗浄し、呈色反応を止める。
−ヘマトキシリン(Harris Hamatoxylin HTX 31000、Medite GmbH)で対比染色する
−水ですすぐ
−HCL−エタノール中で識別する
−5分間水中で「青」
−漸増するエタノール系
−キシレン
−カバー
以下のことを除いて、pMAPKと同様のプロトコル
−比較4.:pH9のクエン酸緩衝液中での試料の前処理(Dako code no.S2367)
−比較6.:1:450希釈した一次抗体(abcam AKT ホスホ S473)(比較6.)
一人の病理学者が、全ての免疫染色を評価した。核染色強度(pAKT、pMAPK)を、4段階スケール(0、1、2、3)で、外観検査により評価した。核染色強度に加えて、陽性細胞のパーセンテージ、及び分析の失敗の理由(すなわち、組織スポット中の腫瘍細胞の欠如、又はTMAスライド上の組織スポットの欠如)を記録した。
バイオマーカーデータの統計分析は、各マーカーにより別々に及び/又は適切な組み合わせにより、臨床上の利益及び/又は毒性を予測する潜在的能力を調査することを目的とした。
全ての試験集団と比較したTMA試料サブセットの分析
バイオマーカー分析のための試料を用いた患者サブセットを、ベースライン患者特性及び臨床転帰パラメータに関して、全体の試験集団と比較した。概要を、以下の表に示す。
バイオマーカーデータを有する患者サブセットは、BO16411試験集団に関する代表ではない。主な集団とバイオマーカーサブグループの間で、TTDとTTPに関する危険率における差異が存在する。バイオマーカーサブグループのTarceva(登録商標)処置患者は、主な臨床集団と比較して、より悪い予後を有する。いくつかのベースライン共変量は、バイオマーカーサブグループ−及びこのサブグループ内、特にTarceva(登録商標)−関連患者は、主な試験集団と比較して、より病的な場合の混合を示したことを示す。KMプロット(図1〜4)も、考慮されるべきである。
・pMAPK IHCデータは、更なる統計分析にふさわしい十分な分散を示した。
・pMAPK発現及び臨床転帰の間の相互関係を測定するために、記述的統計分析により、カットオフ値を確立した:フランクリン H−スコアを、染色強度と染色腫瘍細胞のパーセンテージを組み合わせることにより決定した(pMAPK_hsco=(pMAPK_核_染色+1)*pMAPK_核_Pos_細胞;範囲:0〜400)。「陽性」pMAPK染色を、H−スコアの=/>100により規定し、さもなければ、染色は「陰性」であった。
・カプラン−マイヤープロットを、図5〜8に示す。
・化学療法/プラセボで処置した患者に関して、「陽性」pMAPK発現は、より悪い予後に関連し(TTD:HR 4.882、p=0.0001)、一方、「陰性」pAKT発現は、より長い生存に関連するようである。
・傾向:「陽性pMAPK」患者は、化学療法/Tarceva(登録商標)の組み合わせから利益を受け得る(HR 0.500、p:0.0516)(−−−−)
・pAKT IHCデータは、更なる統計分析にふさわしい十分な分散を示した。
・pAKT発現及び臨床転帰の間の相互関係を測定するために、記述的統計分析により、カットオフ値を確立した:フランクリン H−スコアを、核染色強度と染色腫瘍細胞のパーセンテージを組み合わせることにより決定した(pAKT_hsco=(pAKT_核_染色+1)*pAKT_核_Pos_細胞;範囲:0〜400)。「陽性」pAKT染色を、H−スコアの=/>300により規定し、さもなければ、染色は「陰性」であった。
・カプラン−マイヤープロットを、図9〜11に示す。
・化学療法/プラセボで処置した患者に関して、「陽性」pAKt発現は、より悪い予後に関連し(TTD:HR 2.258、p=0.0573)、一方、「陰性」pAKT発現は、より長い生存に関連するようである。
・より小さな差異は、化学療法/Tarceva(登録商標)の組み合わせで処置した患者に対して見出された。
Claims (24)
- ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定する方法であって、
リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であることの指標である、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定することを含んで成る前記方法。 - 生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を、
a)生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
b)上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性でないヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
c)段階a)及び段階b)において測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定し、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、
により測定する、請求項1に記載の方法。 - 段階a)及び段階b)において測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異が、少なくとも10%である、請求項2に記載の方法。
- 段階a)及び段階b)において測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異が、少なくとも25%である、請求項2〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 生物試料が、原発肺腫瘍又は転移である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 化学療法剤が、ゲムシタビン又はシスプラチンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、リン酸化タンパク質に特異的に結合する試薬を用いて測定される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体、抗体誘導体、又は抗体フラグメントが、リン酸化AKTタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に特異的に結合する、請求項8に記載の方法。
- リン酸化AKTタンパク質が、Akt1タンパク質のアミノ酸位置473に対応するアミノ酸位置でリン酸化され、或いはMAPKタンパク質が、MAPK1のアミノ酸位置202及び204に対応するアミノ酸位置でリン酸化される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- MAPKタンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列の配列番号1又は2であり、AKTタンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列の配列番号6、7又は8である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 発現レベルが、プロテオミクス、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、免疫組織化学及び酵素結合免疫測定法から成る群から選択される方法を用いて測定される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を、
a)生物試料を免疫組織化学的に染色すること、
b)生物試料中の細胞の染色の外観検査により、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルに対して、1、2、3及び4の数から選択されるグレードを割り当て、それにより、発現レベルに対して最も高い検出可能なグレードを割り当てること、
c)免疫組織化学的に染色した生物試料中で、最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージを測定すること、
d)割り当てたグレードに、免疫組織化学的に染色した生物試料中で最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージ、及び100を掛けること、及び
e)段階d)における掛け算の結果が100超である場合に、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、
により測定する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が、上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定するための、リン酸化AKTタンパク質に結合する抗体又はリン酸化MAPKタンパク質に結合する抗体の使用。
- a)複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;
b)試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、
c)試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、試験組成物の選択のための指標である、
を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法。 - a)EGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、
b)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、
c)候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、
d)観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10%の差異が、候補薬剤の効果の指標である、
を含んで成る、候補薬剤を得る方法。 - 候補薬剤が候補阻害剤である、請求項16に記載の方法。
- 候補薬剤が候補増強剤である、請求項16に記載の方法。
- 請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法により得られる候補薬剤。
- 請求項19に記載の薬剤を含んで成る、医薬調製物。
- 肺癌の進行の阻害のための組成物の調製のための、請求項19に記載の薬剤の使用。
- 請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法の段階;及び
i)対象に対して治療有効量の薬剤を供給するのに十分な量で、段階(c)で同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を合成すること;及び/又は
ii)段階(c)で同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、
を含んで成る、薬剤を製造する方法。 - 患者における肺癌の進行を阻害するための候補薬剤を得るための又は組成物を選択するための、Aktタンパク質、MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質、リン酸化MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に選択的に結合する抗体の使用。
- リン酸化MAPK及び/又はリン酸化Aktタンパク質に対する抗体を含んで成るキット。
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