JP2012527631A - タキサン型化学療法剤用のインジケータとしてのser473でのaktリン酸化反応 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、セリン473部位(pAkt)でのAktリン酸化反応、pAkt-陽性ヒト腫瘍を同定するための方法及びキット、並びにかかる腫瘍を有する患者を治療する方法を改善することに関する。
本願は、2009年5月22日に出願された米国仮出願61/180,558の利益を請求し、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。
補助化学療法は、初期ステージの乳癌における疾患のない全体的な生存を顕著に改善する。"再発及び15年生存に対する初期乳癌のための化学療法及びホルモン療法の効果:ランダム化試験の概要", Lancet 2005; 365(9472): 1687-717。非-アントラサイクリン含有レジメと比べて、アントラサイクリン-含有レジメ(例えば、ドキソルビシン及びその他)は、再発及び死亡率を更に減少させることが分かっている。過去10年において、タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセルはまた、乳癌及びその他の悪性腫瘍のための効果的な化学療法剤として出現している。補助乳癌設定へのタキサンの追加は、疾患なしの生存及び/又は全体的な生存のための顕著な改善をもたらした。De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D,他 「初期乳癌の補助化学療法としてのタキサン型組合せ:ランダム化試験のメタ分析」 J Clin Oncol 2008; 26(1): 44-53。例えば、アメリカ外科補助乳がん結腸直腸がんプロジェクト (NSABP) 由来のB-28ランダム化臨床試験は、腋窩リンパ節陽性乳癌の患者において、パクリタキセルの、ドキソルビシンとシクロホスファミドとのレジメへの連続的な添加によって達成される治療結果と比較し、ドキソルビシンとシクロホスファミドのみと比較した。ドキソルビシンとシクロホスファミド後のパクリタキセルの添加は、生存全体ではなく、疾患のない生存を顕著に改善することが見出された。Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, 他 "リンパ節-陽性乳癌のための補助化学療法としてのドキソルビシン及びシクロホスファミド後のパクリタキセルNSABP B-28からの結果" J Clin Oncol 2005; 23(16): 3686-96。
本願は、pAkt状態がタキサン化学療法での治療のためのバイオマーカー及び兆候として使用できるという重要な発見に由来する。特に、本明細書は、癌を有する対象がタキサン化合物での治療を含む治療レジメからの利益を受ける可能性があるか否かを決定する方法であって、当該対象の癌由来の組織がpAkt陽性であるか否かの決定を得ることを含む、方法を開示する。
−検出は、pAkt-特異的一次抗体、次いで標識された二次抗体での検出を用いて行うことができる;
−標識されたpAkt-特異的一次抗体は、検出のために使用することができる;及び/又は
−Fab又はF(ab')2は検出のために使用することができる。
2つのペプチドを作製し、単離した:配列CSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2を有するリン-Akt (Ser473) ペプチド、及び配列CSERRPHFPQFSYSA-NH2を有する対照ペプチド。第3免疫後に、5匹のBalb/cマウス由来の試験血清は、差異を認識するリン-Akt-Ser473を示した(表1及び表2)。マウス1番及び2番由来のポリクローナル血清のウェスタンブロット分析は、pAktバンドがマウス1番由来の6O kDaにあることを示している。
アメリカ外科補助乳がん結腸直腸がんプロジェクトB-28試験への患者の適格及び登録は、本明細書に参考として組み込まれている、Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B他, "リンパ節-陽性乳癌のための補助化学療法としてのドキソルビシン及びシクロホスファミド後のパクリタキセル:NSABP B-28からの結果" J Clin Oncol 2005; 23(16): 3686-96に記載されている。周辺部及び腋窩リンパ節郭清をしない手術を完了した、リンパ節-陽性乳癌を有する3060人の女性を、補助的なドキソルビシン (60 mg/m2) 及びシクロホスファミド (600 mg/m2) のみの4つのサイクル、又はこれに加えてパクリタキセル (225 mg/m2) 治療を追加した4つのサイクルのいずれかにランダムに割り当てた。適格のある患者は、組織採集、及び連邦及び研究所のガイドラインに適合する採集済み組織の研究的使用を含む承認されたインフォームドコンセントにサインした。この試験では、補助的なドキソルビシン及びシクロホスファミドのみ又はそれに加えてパクリタキセルのいずれかで治療されたリンパ節-陽性乳癌を有する患者における疾患なしの生存及び全体的な生存に関連する、Aktリン酸化の評価のためのバイオマーカープロトコルは、アメリカ国立癌研究所の治験審査委員会 (ベセスダ, MD) 及びアメリカ外科補助乳がん結腸直腸がんプロジェクト (ピッツバーグ, PA) によって承認された。
組織マイクロアッセイブロックは、2つの治療アーム及び組織の特徴を表し、そしてNSABP B28試験に参加した患者から先を見越して採集された、原発腫瘍ブロックを記録した1982つの事例から構築された。マイクロアレイ部分上のHER2状態は、製造者 (Vysis, Downers Grove, IL) によるFDA承認プロトコルに従って、Path Vision蛍インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)アッセイを用いてNSABP中央病理研究室によって決定された。データは、染色体17セントロメア当たりのHER2数として表された:≧2の比を有する腫瘍はHER2-陽性として分類され、<2の比を有する腫瘍はHER2-陰性として定義された。組織マイクロアッセイ断片のエストロゲン受容体状態はまた、DAKO (PharmDx kit; Carpinteria, CA) によって提供されたFDA承認プロトコルに従って、免疫組織学によってNSABP中央病理研究室によって決定された。ER用の陽性結果(腫瘍細胞核染色)は、≧3の総スコア(0、2〜8の範囲)として定義される。総スコアは、0〜5の比例スコアと0〜3の強度スコアの合計である。
B-28試験組織マイクロアッセイセットのホルマリン固定及びパラフィン包埋原発腫瘍についてのAktリン酸化状態は、pAkt-Ser473に対するウサギポリクローナル抗体を用いる免疫組織学によって試験した (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)。Tan AR他 "エルロチニブ、すなわち上皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤での治療後の転移性乳癌を有する患者の生物学的終点及び薬物動力学の評価" J Clin Oncol 2004; 22(15): 3080-90 (本明細書に参考として組み込まれている) に記載された方法に従ってリン酸化Aktの検出のために、抗原性賦活化方法及び抗体の濃度を最適化した。
pAkt測定を有する患者の下位群と総集団との間の患者分布及び腫瘍特性の相違は、カイ二乗検定を用いて評価した。パクリタキセルで治療した又は治療しなかったpAkt-陽性群及びpAkt-陰性群による、疾患なしの生存及び全体的な生存曲線は、カプラン・マイヤー法で見積もった。ログランク検定は、当該結果のための治療群間の相違を評価するために使用した。疾患なし生存でカウントされた事象は、乳癌再発、第2の原発癌(扁平上皮乳頭腫又は皮膚の基底細胞癌、子宮頸癌の非浸潤性腫瘍、又は乳房の非浸潤性小葉癌を除く)、及び先の再発又は第2の原発癌なしの任意の原因からの死であった。全体的生存に含まれる終点は、任意の原因からの死であった。多変量のコックス比例ハザードモデルを、調整された疾患なし生存及び全体的生存のハザード比を、pAkt及び予後変数のための95パーセントの信頼区間(CI)で計算するために使用した。ワルド統計は、調整されたハザード比及び相互作用項のためのP値を決定するために使用した。予後変数のために調整されたカプラン-マイヤー曲線は、Xie及びLiu("生存データ用の治療重み付けの逆可能性を有する、調整されたカプラン-マイヤー及びログランク検定" Stat Med 2005; 24(20): 3089-110, 本明細書に参考として組み込まれている)に記載の方法によって決定された。調整されたカプラン-マイヤー曲線上に示されたハザード比及びP値は、多変量コックスモデルから得たものであった。
成果、pAkt発現、及びpAkt測定をした患者の特徴
約5年間のフォローアップを行ったB-28治療試験結果を以前に報告した。Mamounas他, 前掲。約10年間のフォローアップ後の、疾患なしの生存及び全体的な生存の結果は同様であった(下記表1)。パクリタキセルのドキソルビシン及びシクロホスファミドへの連続添加を行った、疾患なし生存及び全体的な生存のハザード比は、それぞれ、0.89 (95% CI 0.79〜0.99; P=0.034) 及び0.92 (95% CI 0.81〜1.06; P=0.25) であった。
パクリタキセルを受けた又は受けなかった患者間の疾患なしの生存及び全体的生存は、免疫組織学によって確率されたようにpAkt状態にしたがって分析した(図1)。pAkt-陰性癌を有する975患者中で、疾患なし生存率は、パクリタキセルの添加あり及びなしで治療した患者と同等であった(図1A; ハザード比, 1.08; P=0.44)。しかしながら、pAkt-陽性癌を有する606患者においては、パクリタキセルの連続添加は、ドキソルビシン及びシクロホスファミド治療のみと比較して、疾患なしの生存を顕著に増加させた(図1B; ハザード比, 0.75; P=0.027)。pAkt-陰性癌を有する患者での治療群間での全体的な生存差(ハザード比, 1.04; P=0.74)又はpAkt-陽性癌を有する患者での統計的に有意な差(ハザード比, 0.83; P=0.226)はなかった。
乳癌におけるパクリタキセル化学療法の添加への反応に対するエストロゲン-受容体及びHER2状態の可能な影響を調べるために、我々は、年齢、腫瘍悪性度、腫瘍サイズ、陽性リンパ節の数、及びエストロゲン受容体又はHER2の状態のいずれかを調整するエストロゲン受容体状態又はHER2状態によって階層化された患者下位群についての疾患なし生存の検索的分析を行った。図2は、エストロゲン受容体状態によって階層化されたpAkt-陰性及びpAkt-陽性癌を有する患者における疾患なし生存のための調整されたカプラン-マイヤープロットを与え;図3は、HER2状態によって階層化された調整された疾患なし生存曲線を示す。pAkt-陰性癌を有する患者において、エストロゲン-受容体状態又はHER2状態下位群のいずれかの間にはパクリタキセル効果の示唆はなかった。治療群を比較するハザード比は、エストロゲン-受容体腫瘍を有する患者について1.06 (P=0.64; 図2A); エストロゲン-受容体-陰性腫瘍を有する患者について1.04 (P=0.79; 図2C); HER2-陽性腫瘍について0.96 (P=0.88; 図3A); 及びHER2-陰性腫瘍について1.12 (P=0.36; 図3C) であった。対照的に、pAkt-陽性癌を有する患者において、非-パクリタキセルと比較したパクリタキセルの添加についてのハザード比は、エストロゲン受容体-陰性腫瘍を有する患者について0.66 (P=0.052; 図2D)、HER2-陰性腫瘍を有する患者について0.70であった (P=0.03; 図3D)。エストロゲン受容体-陽性(図2B)を有する患者及びHER2-陽性腫瘍(図3B)を有する患者のプロットはまた、治療曲線間で分離を示したが、統計的に有意でなかった。治療群を比較するハザード比は、エストロゲン受容体-陽性腫瘍 (P=0.24) について0.82、HER2-陽性腫瘍 (P=0.28) について0.72であった。これらの結果は、治療とpAkt状態との相互作用が、エストロゲン受容体状態又はHER2状態で階層化した後の依然として明らかである、ことを示している。
Claims (34)
- 癌を有する対象が、タキサン化合物での処置を含む治療レジメから利益を受けそうであるか否かを決定する方法であって、当該対象の癌由来の細胞がpAkt陽性であるか否かの決定を得ることを含む、方法。
- 前記対象の癌がpAkt陽性であるか否かの前記決定が、前記癌由来のサンプルでpAktに特異的な抗体をインキュベートし、及び結合されたpAkt特異的抗体の存在を検出することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記検出ステップが、デジタル画像の使用を含む、請求項2記載の方法。
- 前記抗体が、Akt配列であるSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成るリン酸化ペプチドに特異的に結合する、請求項2記載の方法。
- 前記リン酸化ペプチドが、配列CSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成る、請求項4記載の方法。
- 前記癌が、タキサンの投与によって治療され得る、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項5記載の方法。
- 前記治療レジメが、アントラサイクリン及びシクロホスファミドでの治療を更に含む、請求項7記載の方法。
- 前記対象がタキサン化合物での治療を含む治療レジメからの利益を受けるか否かの前記決定が、癌のエストロゲン受容体状態及びHER2状態を考慮せずに、pAkt状態を試験することによってなされる、請求項8記載の方法。
- 前記タキサン化合物がパクリタキセルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 対象における癌の治療方法であって、以下:
(a) 前記癌がpAkt陽性であるか否かの決定を行い;
(b) 前記癌がpAkt陽性であると決定した時に、前記対象がタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであることを示すこと、
を含む、方法。 - 前記対象の癌がpAkt陽性であるか否かの前記決定が、前記癌由来のサンプルでpAktに特異的な抗体をインキュベートし、及び結合されたpAkt特異的抗体の存在を検出することを含む、請求項10記載の方法。
- 前記抗体が、Akt配列であるSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成るリン酸化ペプチドに特異的に結合する、請求項11記載の方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項10記載の方法。
- 前記治療が、アントラサイクリン及びシクロホスファミドでの治療を更に含む、請求項10記載の方法。
- 前記タキサン化合物がパクリタキセルである、請求項10〜14のいずれか1項記載の方法。
- 患者がタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであるか否かを決定するためのキットであって、当該キットが前記患者の癌由来の細胞がpAkt陽性であるか否かを決定するための手段を含み、前記細胞がpAkt陽性であるとの決定が、当該患者がタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであることを示す、キット。
- 患者がタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであるか否かを決定するためのキットであって、pAkt特異的抗体を含む、キット。
- 前記対象の癌がpAkt陽性であるか否かの前記決定が、前記癌由来のサンプルでpAktに特異的な抗体をインキュベートし、及び結合されたpAkt特異的抗体の存在を検出することを含む、請求項18記載のキット。
- 前記抗体が、Akt配列であるSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成るリン酸化ペプチドに特異的に結合する、請求項19記載のキット。
- 前記リン酸化ペプチドが、配列CSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成る、請求項4記載のキット。
- 前記組織への前記抗体の結合を検出するために好適な染色を更に含む、請求項18記載のキット。
- 前記患者の癌由来の前記細胞がpAkt陽性であると決定した時に、前記患者がタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであることを示す教示を更に含む、請求項17〜22のいずれか1項記載のキット。
- 前記癌がタキサンの投与によって治療され得る癌である、請求項17〜22のいずれか1項記載のキット。
- 前記癌が乳癌である、請求項24記載のキット。
- 前記教示資料が、前記患者が、アントラサイクリン及びシクロホスファミドでの化学療法に続いてタキサン化合物での治療からの利益を受けそうであることを特定する、請求項25記載のキット。
- 前記タキサン化合物がパクリタキセルである、請求項16〜24のいずれか1項記載のキット。
- アントラサイクリン及びシクロホスファミドでの化学療法の使用、続いてタキサン化合物での治療を含む、患者の癌を治療する方法において、前記癌がpAkt陽性であるか否かの決定を得るステップを含むことを特徴とする、方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項28の方法。
- 前記対象の癌がpAkt陽性であるとの前記決定が、前記癌由来のサンプルでpAktに特異的な抗体をインキュベートし、及び結合されたpAkt特異的抗体の存在を検出することを含む、請求項29記載の方法。
- 前記抗体が、Akt配列であるSERRPHFPQF{pセリン473}YSA-NH2から成るリン酸化ペプチドに特異的に結合する、請求項30記載の方法。
- タキサン化合物での前記治療が、補助化学療法として提供される、請求項1〜16及び28〜31のいずれか1項記載の方法。
- タキサン化合物での前記治療が、術前補助化学療法として提供される、請求項1〜16及び28〜31のいずれか1項記載の方法。
- タキサン化合物での前記治療が、転移癌のための治療として提供される、請求項1〜16及び28〜31のいずれか1項記載の方法。
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