JP2008538215A - サーチュイン活性化剤による眼障害の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
国立眼科学研究所(National Eye Institute)が出資している研究によると、失明は、集団の加齢に伴う主要な公衆健康問題となりつつある。そこでは、40歳以上の3.3百万の米国人が盲目または低視力であることが報告されている。2020年には、この人数が5.5百万人にまで増加すると予想されている。
本発明は、視覚機能障害、特に網膜または視神経の損傷により生じる視覚機能障害を治療する(阻害または軽減を含む)ための保護的薬剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、視覚機能障害を治療するためのサーチュインモジュレーター(たとえば、直接もしくは間接的なサーチュイン活性化剤(STAC)または阻害剤)の使用に関する。本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターの有効性はその抗アポトーシス特性および抗加齢特性によるものである場合があるが、別の機構によるものである可能性もある。
本発明は、視覚機能障害または失明(盲目)をもたらす眼障害を治療するための組成物および方法を開示する。具体的には、本発明は、網膜または視神経の損傷による視覚機能障害の治療方法を開示する。
用語「視覚機能障害」とは減弱した視力をいい、これは多くの場合、治療(たとえば手術)によって部分的にしか復元可能でないまたは復元不可能である。特に重篤な視覚機能障害は「盲目」または「失明」と呼び、これは視力の完全な損失、矯正レンズによって改善することができない20/200未満の視力、または直径20度(半径10度)未満の視野をいう。
サーチュインモジュレーターは、特定の化学療法レジメンに関連する毒性副作用に対抗することを含めた、神経毒性がある(たとえば、視神経または視覚入力を処理する脳の領域に毒性がある)化学薬品から生じる傷害、血管障害(たとえば、動脈硬化症、糖尿病に関連するものなどの血管新生)、眼圧の上昇(たとえば、特定の薬物、手術、緑内障、炎症によって引き起こされる)、遺伝的素因、感染症ならびに/もしくは免疫および自己免疫障害の状況において、または進行性の視覚機能障害を経験している高齢者の生活の質の改善に有用である。本発明は、失明および視覚機能障害のどちらにおいてもこのようなサーチュインモジュレーターの使用を企図する。
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
Mは、O、NR、またはSを表し;
A−Bは、二価アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミン、またはヒドラジン基を表し;
nは、0または1である]。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、およびR”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NR、またはSを表し;
Zは、CR、O、NR、またはSを表し;
Xは、CRまたはNを表し;
Yは、CRまたはNを表す]。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5、およびR”1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NR、またはSを表し;
Zは、C(R)2、O、NR、またはSを表し;
Xは、CRまたはNを表し;
Yは、CRまたはNを表す]。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NR、またはSを表し;
Zは、CR、O、NR、またはSを表し;
Xは、CR”またはNを表し、
R”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルである]。
R1、R2、R3、R4、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
Mは、H2、O、NR、またはSを表し;
Zは、C(R)2、O、NR、またはSを表し;
Yは、CR”またはNを表し、
R”は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表す]。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R’2、R’3、R’4、R’5、およびR’6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し;
A−は、Cl−、Br−、またはI−から選択される陰イオンを表す]。
Mは、存在しないか、Oであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Raは、Hを表すか、2つのRaは単結合を形成し;
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルを表し;
nは、0または1である]。
R2=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R3=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R4=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R5=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R’1=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R’2=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R’3=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R’4=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R’5=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
R”1=H、ハロゲン、NO2、SR(R=H、アルキル、アリール)、OR(R=H、アルキル、アリール)、NRR’(R、R’=アルキル、アリール)、アルキル、アリール、カルボキシ
A−B=エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキルエーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、ヒドラジン
X=CR、N
Y=CR、N
Z=O、S、C(R)2、NR
R=H、アルキル、アリール、アラルキル
R=H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアラルキルであり;
R’=H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、またはカルボキシである]。
R’=H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシであり;
R=H、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアラルキルである]。
Lは、CR2、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す]。
Lは、CR2、O、NR、またはSを表し;
Wは、CRまたはNを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
Arは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す]。
Lは、CR2、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す]。
Lは、CR2、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す]。
Dは、フェニルまたはシクロヘキシル基であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、カルボキシル、アジド、エーテルを表すか;または任意の2つの隣接するRもしくはR’基は、一緒になって縮合ベンゼンもしくはシクロヘキシル基を形成し;
Rは、H、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し;
A−Bは、エチレン、エテニレン、またはイミン基を表し;
ただし、A−Bがエテニレンである場合は、Dはフェニルであり、R’3はHであり:R1、R2、R4、およびR5がHである場合は、R3はOHではなく;R1、R3、およびR5がHである場合は、R2およびR4はOMeではなく;R1、R2、R4、およびR5がHである場合は、R3はOMeではない]。
Rは、H、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1およびR2は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである]。
Rは、H、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり;
R1およびR2は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、S、またはNRである]。
R、R1、およびR2は、H、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜5の整数である]。
Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;
R2は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR、またはSであり;
mは、0〜3の整数であり;
nは、0〜5の整数であり;
oは、0〜2の整数である]。
R、R3、およびR4は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R1およびR2は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
L1は、O、NR1、S、C(R)2、またはSO2であり;
L2およびL3は、O、NR1、S、またはC(R)2である]。
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R1は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
R2およびR3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR1、またはSであり;
nは、0〜4の整数である]。
RおよびR1は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR、またはSである]。
Rは、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル;
L1およびL2は、O、NR、またはSであり;
nは、0〜4の整数である]。
R、R1、R2、R3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R4は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR、またはSであり;
nは、0〜3の整数である]。
R、R1、およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR2、またはSであり;
mおよびnは、0〜8の整数である]。
RおよびR2は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1およびR3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、L3、およびL4は、O、NR1、またはSであり;
mは、0〜6の整数であり;
nは、0〜8の整数である]。
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2およびR3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR2、またはSである]。
Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR、またはSであり;
nは、0〜5の整数である]。
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1およびR2は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR1、またはSであり;
nは、0〜4の整数である]。
R、R1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR4、またはSであり;
R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
oは、0〜4の整数であり;
pは、0〜5の整数である]。
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR4、またはSであり;
R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
mおよびnは、0〜4の整数である]。
R、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR7、またはSであり、
nは、0〜4の整数である]。
R、R1、R2、R3、R4、およびR5は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR6、またはSであり;
R6は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜4の整数である]。
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR3、またはSであり;
R3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜5の整数であり;
mは、0〜4の整数である]。
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜2の整数である]。
Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1およびR6は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
R3、R4、およびR5は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR、またはSであり;
nおよびpは、0〜3の整数であり;
mおよびoは、0〜2の整数である]。
R、R1、R2、R3、R4、およびR5は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、L3、およびL4は、O、NR6、またはSであり;
R6は、H、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜5の整数である]。
RおよびR1は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2、R4、およびR5は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R3、R6、およびR7は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR、またはSであり;
nおよびoは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数である]。
R、R1、R4、およびR5は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R2およびR3は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、L3、およびL4は、O、NR、またはSである]。
RおよびR1は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR2、またはSであり;
R2は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜5の整数である]。
R、R1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Aは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり;
nは、0〜8の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
oは、0〜6の整数であり;
pは、0〜4の整数である]。
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、O、NR10、またはSであり;
R10は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
R、R1、R2、およびR3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR、S、またはSeであり;
nおよびmは、0〜5の整数である]。
Rは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1およびR2は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR3、S、またはSO2であり;
R3は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、1〜5の整数である]。
R、R1、R2、およびR3は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
nおよびmは、0〜5の整数である]。
R、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR7、またはSであり;
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
R、R1、およびR2は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1、L2、およびL3は、CH2、O、NR8、またはSであり;
R8は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R1、R2、およびR3は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
L1およびL2は、O、NR、またはSである]。
Mは、存在しないか、Oであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R’1、R’2、R’3、R’4、およびR’5は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、NO2、SR、OR、N(R)2、またはカルボキシルを表し;
Raは、Hを表すか、2つのRaは単結合を形成し;
Rは、H、アルキル、またはアリールを表し;
nは、0または1である]。
Aは、N、CHおよびCRから選択され、Rは、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルおよびアリール、OH、NH2、NHR1、NR1R2ならびにSR3から選択され、R1、R2およびR3は、それぞれ任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり;
Bは、OH、NH2、NHR4、Hおよびハロゲンから選択され、R4は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり;
Dは、OH、NH2、NHR5、H、ハロゲンおよびSCH3から選択され、R5は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり;
XおよびYは、H、OHおよびハロゲンから独立して選択され(ただし、XおよびYの一方がヒドロキシまたはハロゲンである場合は、他方は水素である);
Zは、OHであるか、またはXがヒドロキシである場合は、Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQおよびOQから選択され、Qは、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり;
Wは、OHまたはHである(ただし、WがOHである場合は、AはCRであり、Rは上記定義のとおりである)];
またはその互変異性体;または薬学的に許容されるその塩;もしくはそのエステル;もしくはそのプロドラッグである。
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール
(1S)−1−C−(2−アミノ−4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール
(1R)−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
(1S)−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール
(1R)−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−erthro−ペンチトール
(1S)−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−5−エチルチオ−D−リビトール
(1R)−1−C−(2−アミノ−4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
(1S)−1−C−(2−アミノ−4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1−C−(2−アミノ−4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール
(1R)−1−C−(7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
(1S)−1−C−(7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−5−エチルチオ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(5,7−ジヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール
(1R)−1−C−(5,7−ジヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
(1S)−1−C−(5,7−ジヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(5,7−ジヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール
(1S)−1−C−(5−アミノ−7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール
(1R)−1−C−(S−アミノ−7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,2,4−トリデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
(1S)−1−C−(5−アミノ−7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−イミノ−1,4,5−トリデオキシ−D−リビトール
(1S)−1−C−(5−アミノ−7−ヒドロキシピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−3−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−5−メチルチオ−D−リビトール
(1S)−1−C−(3−アミノ−2−カルボキサミド−4−ピロリル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール 5−ホスフェート
(1S)−1−C−(2−アミノ−4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール 5−ホスフェート
(1S)−1−C−(3−アミノ−2−カルボキサミド−4−ピロリル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトール
さらに他の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式75および76のO−アセチル−ADP−リボース類似化合物、それらの互変異性体および薬学的に許容される塩である。
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R”は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルを表す];
Lは、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し;
aは、1〜7の整数を表し;
bは、1〜4の整数を表す];
Lは、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、またはカルボキシを表し;
aは、1〜7の整数を表し;
bは、1〜4の整数を表す];
Lは、O、NR、またはSを表し;
Rは、H、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し;
R’は、H、ハロゲン、NO2、SR、SO3、OR、NR2、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し;
aは、1〜7の整数を表し;
bは、1〜4の整数を表す];
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
R、R1、R2、およびR3は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである]。
R、R1、R2、R6、およびR7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
R3、R4、およびR5は、H、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;
Lは、O、NR、またはSであり;
mは、0〜4の整数であり;
nおよびoは、0〜6の整数である]。
[式中、
R301およびR302は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、R301およびR302は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し;
R303、R304、R305およびR306は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
R307、R308およびR310は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から独立して選択され;
R309は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R311、R312、R313およびR314は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
RおよびR’は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり;
Xは、OまたはSであり;
nは、1または2である]。
[式中、
R201およびR202は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、R201およびR202は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し;
R203、R204、R205およびR206は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
R207、R208およびR210は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から独立して選択され;
R209は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R211、R212、R213およびR214は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
RおよびR’は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり;
Xは、OまたはS、好ましくはOであり;
nは、1または2である]。
[式中、
R1およびR2は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し(ただし、R1およびR2の一方が−Hである場合は、他方は−C(O)OCH2CH3で置換されたアルキル基ではない);
R3、R4およびR5は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
R6は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R7、R8およびR10は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から独立して選択され;
R9は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R11、R12、R13およびR14は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
RおよびR’は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり;
Xは、OまたはS、好ましくはOであり;
nは、1または2であり、
ただし、R1〜R14はそれぞれ−Hではなく、R10が−C(O)C6H5である場合は、R1〜R9およびR11〜R14はそれぞれ−Hではない。
[式中、
R101およびR102は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、R101およびR102は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し;
R103、R104、R105およびR106は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
R107およびR108は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から選択され、R107およびR108のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORまたは−C(O)SRであり;
R109は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R110は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から選択され(ただし、R110は−C(O)C6H5ではない);
R111、R112、R113およびR114は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
RおよびR’は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり;
Xは、OまたはSであり;
nは、1または2である]。
[式中、
R101およびR102は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換の置換アリール基であるか、あるいは、R101およびR102は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し;
R103、R104、R105およびR106は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
R107およびR108は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から選択され、R107およびR108のうちの少なくとも1つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORまたは−C(O)SRであり;
R109は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−OR、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−SR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’および−NRC(O)R’からなる群から選択され;
R110は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−C(S)R、−C(S)ORおよび−C(O)SRからなる群から選択され(ただし、R110は−C(O)C6H5ではない);
R111、R112、R113およびR114は、−H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−CN、−CO2R、−OCOR、−OCO2R、−C(O)NRR’、−OC(O)NRR’、−C(O)R、−COR、−OSO3H、−S(O)nR、−S(O)nOR、−S(O)nNRR’、−NRR’、−NRC(O)OR’、−NO2および−NRC(O)R’からなる群から独立して選択され;
RおよびR’は、独立して、−H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり;
Xは、OまたはSであり;
nは、1または2である]。
a.本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターの任意のものの調製物を製造すること;および
b.視覚機能障害の治療において調製物またはキットを使用することの利点を医療提供者に売り込む
ことを含む、製薬事業を行う方法である。
a.前記調製物を販売するための流通ネットワークを提供すること;および
b.視覚機能障害を治療する調製物またはキットを使用するために、患者または医師に指示書を提供すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
a.視覚機能障害を治療するためのサーチュインモジュレーターの適切な配合および用量を決定すること;
b.動物における有効性および毒性についてステップ(a)で同定した配合物の治療プロファイリングを行うこと;ならびに
c.ステップ(b)で許容される治療プロフィールを有すると同定した調製物を販売するための流通ネットワークを提供すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
a.視覚機能障害の治療において投与するサーチュインモジュレーターの適切な配合および用量を決定すること;ならびに
b.第3者に配合物のさらなる開発および販売の権利を認可すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
別の態様では、本発明は薬剤組成物を提供する。本方法で用いるための組成物は、水、緩衝生理食塩水(たとえばリン酸緩衝生理食塩水)、ポリオール(たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)または適切なそれらの混合物などの、生物学的に許容される媒体と共に投与するために好都合に配合し得る。選択した媒体中の活性成分(または複数の活性成分)の最適濃度は、医薬品化学者に周知の手順に従って経験的に決定することができる。本明細書中で使用する「生物学的に許容される媒体」には、薬剤調製物の所望の投与経路に適切であり得る溶媒、分散媒などが含まれる。任意の慣用の媒体または薬剤が治療する視覚機能障害に不適合である場合以外は、本発明の薬剤調製物におけるその使用が企図される。適切なビヒクルおよび他のタンパク質を含めたその配合物は、たとえば、著書「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(Remington’s Pharmaceutical Sciences。Mack Publishing Company、米国ペンシルバニア州Easton、1985年)に記載されている。これらのビヒクルには、注射用の「デポジット配合物」が含まれる。
(1)ポリビニルピロリドン、好ましくは前記溶液の約0.1〜5重量%の量;
(2)塩化ベンザルコニウム、好ましくは約0.01%〜約0.10重量%の量;
(3)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは前記溶液の約0.2%〜約1.5重量%の量;
(4)グリセリン、好ましくは前記溶液の約0.2%〜約1.0重量%の量であり、組成物は等張特性を有する水溶液である。
1.攪拌しながら治療剤または診断剤を塩基性水溶液に溶かすステップと、
2.攪拌しながら上記配合物#1を界面活性剤(または表面改質剤)の溶液に加えて透明な溶液を形成するステップと、
3.攪拌しながら適切な酸溶液を用いて上記配合物#2を中和するステップ。
4.透析またはダイアフィルトレーションによって形成された塩を除去するステップと
5.慣用手段によって分散液を濃縮するステップ。
1.サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含むナノ粒子を含む組成物。
2.ナノ粒子の平均直径が50nm〜500nmである、実施形態1に記載の組成物。
3.ナノ粒子の平均直径が100nm〜200nmである、実施形態2に記載の組成物。
4.サーチュインモジュレーターがサーチュイン活性化剤である、実施形態1に記載の組成物。
5.サーチュイン活性化剤がレスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態4に記載の組成物。
6.サーチュイン活性化剤がニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態4に記載の組成物。
7.患者に、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体のナノ粒子を含む組成物を治療用量で投与することによる、視覚機能障害の治療方法。
8.シクロデキストリンおよびサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む組成物。
9.シクロデキストリンが置換シクロデキストリンである、実施形態8に記載の組成物。
10.シクロデキストリンがグリコピラノース部分の2−、3−または6−ヒドロキシル基で置換されている、実施形態8に記載の組成物。
11.シクロデキストリンが非晶質である、実施形態8に記載の組成物。
12.シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、実施形態8に記載の組成物。
13.サーチュインモジュレーターがサーチュイン活性化剤である、実施形態8に記載の組成物。
14.サーチュイン活性化剤がレスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態13に記載の組成物。
15.サーチュイン活性化剤がニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態13に記載の組成物。
16.組成物が液体である、実施形態8に記載の組成物。
17.組成物が凍結乾燥粉末である、実施形態8に記載の組成物。
18.患者に、シクロデキストリンおよびサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む組成物を治療用量で投与することによる、視覚機能障害の治療方法。
19.サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む即溶錠剤。
20.錠剤の口内溶解時間が1分未満である、実施形態19に記載の即溶錠剤。
21.錠剤の口内溶解時間が30秒未満である、実施形態20に記載の即溶錠剤。
22.錠剤の堅度が2〜6ストロング−コブ単位である、実施形態19に記載の即溶錠剤。
23.サーチュインモジュレーターがサーチュイン活性化剤である、実施形態19に記載の即溶錠剤。
24.サーチュイン活性化剤がレスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態23に記載の即溶錠剤。
25.サーチュイン活性化剤がニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態23に記載の即溶錠剤。
26.患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む即溶錠剤を治療用量で投与することによる、視覚機能障害の治療方法。
27.サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含むインプラント型装置。
28.装置が眼内へのインプラントに適している、実施形態27に記載の装置。
29.装置が生分解性である、実施形態27に記載の装置。
30.装置がサーチュインモジュレーターを少なくとも1カ月放出する、実施形態27に記載の装置。
31.装置がサーチュインモジュレーターを少なくとも1年間放出する、実施形態30に記載の装置。
32.装置がサーチュインモジュレーターを6カ月〜2年間放出する、実施形態30に記載の装置。
33.サーチュインモジュレーターがサーチュイン活性化剤である、実施形態27に記載の装置。
34.サーチュイン活性化剤がレスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態33に記載の装置。
35.サーチュイン活性化剤がニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドのプロドラッグもしくはそのアナログである、実施形態33に記載の装置。
レスベラトロール−シクロデキストリン配合物の調製
100ミリグラムのレスベラトロールを秤量し、5mLのシンチレーションチューブに入れた。1.5mLの無水エタノールをチューブに加え、レスベラトロールが完全に溶解するまで振盪した。5グラムのパイロジェンフリーヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Sigma−Aldrich,Inc.、米国モンタナ州St.Louisが販売)を化学天秤で秤量し、メスシリンダーに入れた。体積が90mlになるまで、振盪しながら水を加えた。レスベラトロールの上記エタノール溶液を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む水溶液に攪拌しながら加えた。水を透明な溶液に加えて、合計体積を100mLとした。0.22ミクロンのフィルターを通して溶液を滅菌濾過した。懸濁液を−40℃未満で凍結し、凍結乾燥した。さらに使用する前に、凍結乾燥したケークを滅菌注射用水で再構成した。
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体の経口および坐薬配合物
100mgのレスベラトロールを秤量し、滅菌試験管に入れた。レスベラトロールを2〜3mLの精製無水エタノールに加えた。50mlのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの9.8%溶液を150mLの滅菌ビーカー中で調製し、ホットプレート上で攪拌しながら溶液を70〜80℃まで加熱した。レスベラトロールのエタノール溶液を、攪拌しながらビーカーにゆっくりと加えた。0.22μmのフィルターを通して溶液を滅菌濾過した。溶液を−40℃未満で凍結し、凍結乾燥した。凍結乾燥したケークを粉末にして錠剤、カプセルおよびコーティングした丸薬配合物に用い、凍結乾燥粉末はレスベラトロール−シクロデキストリン複合体と表す。
錠剤の調製
錠剤組成物は以下の成分から化合した:レスベラトロール−シクロデキストリン複合体6.25部;ラクトース79.75部;ジャガイモデンプン30.00部;ゼラチン3.00部;ステアリン酸マグネシウム1.00部;合計120.0部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とその重量の10倍のラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物を残りの量のラクトースおよびジャガイモデンプンと混合した。生じた混合物をゼラチンの10%水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュスクリーンを通して湿った塊を形成し、生じた顆粒を40℃で乾燥させた。乾顆粒を再度1mmのメッシュスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用の錠剤製造機で組成物を120mgの錠剤へと圧縮した。それぞれの錠剤は0.125mgのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
コーティングした丸薬の調製
丸薬コア組成物は以下の成分から化合した:レスベラトロール−シクロデキストリン複合体6.25部;ラクトース26.25部;コーンスターチ15.00部;ポリビニルピロリドン2.00部;ステアリン酸マグネシウム0.50部;合計50.0部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物をコーンスターチと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの15%水溶液で湿らせ、1mmのメッシュスクリーンを強制的に通して湿った塊を形成し、生じた顆粒を40℃で乾燥させ、再度スクリーンに通した。乾顆粒をマグネシウムステアルテと混合し、生じた組成物を50mgの丸薬コアへと圧縮し、続いてこれを、糖およびタルカムの混合物から本質的になる薄いシェルを用いて、慣用の様式でコーティングし、最後に蜜蝋で磨いた。それぞれのコーティングした丸薬は、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンと複合した0.125mgのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
滴剤溶液の調製
溶液は以下の成分から化合した:レスベラトロール−シクロデキストリン複合体0.625部;サッカリンナトリウム0.3部;ソルビン酸0.1部;エタノール30.0部;調味料1.0部;蒸留水q.s.ad100.0部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体および調味料をエタノールに溶かし、ソルビン酸およびサッカリンナトリウムを蒸留水に溶かした。2つの溶液を互いに均一に混合し、懸濁物がなくなるまで混合溶液を濾過した。1mlの濾液は0.125mgのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
坐薬の調製
坐薬組成物は以下の成分から化合した:レスベラトロール−シクロデキストリン複合体6.25部;ラクトース4.75部;坐剤基剤(たとえばカカオ脂)1689.0部;合計1700.0部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体およびラクトースを混合し、混合物のミルを行った。液浸ホモジナイザーを用いて、ミルを行った混合物を、事前に融解して40℃まで冷却した坐剤基剤中に均一に攪拌した。生じた組成物を37℃で冷却し、その1700mgずつを冷却した坐薬鋳型に注ぎ、そこで硬化させた。それぞれの坐薬は0.125mgのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する直腸単位用量組成物である。
カプセルの調製
カプセル組成物は以下の成分から化合した:レスベラトロール−シクロデキストリン複合体6.25部;ラクトース94.75部、微粒子β−(1,3/16)グルカン200.00部;(パン酵母)R−αリポ酸100.00部;合計400.0部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とその重量の10倍のラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物を残りの量のラクトース、微粒子β−グルカンおよびR−αリポ酸と混合した。混合粉末のミルを再度行い、慣用のカプセル製造機を用いて組成物を400mgのカプセルに充填した。それぞれのカプセルは0.125mgのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
ニコチンアミドリボシドは急性視神経炎中に網膜神経節細胞の神経保護を行う
背景
視神経炎とは、中枢神経系の自己免疫に媒介される脱髄性疾患の多発性硬化症(MS)に一般的に関連している視神経の炎症性障害である。視神経炎に罹患している患者は、典型的には、1〜2週間かけて進行性の視力喪失を患い、その後、数週間かけて視力のほとんどまたは全部を回復する。40%を超える患者がある程度の持続的な視力変化をもち(鋭敏さ、色覚、コントラスト感度または視野の低下)、視神経炎のエピソードを繰り返しもつ患者は、永久的な視力喪失の可能性が高い。最近の研究により、MSおよび視神経炎の病変における神経損傷が永久的な機能不全の原因であることが示唆されている。
RGCの標識および視神経炎の組織学的決定を行うための技術は、プロテオリピドタンパク質ペプチド(PLP)によって誘発させたEAEに罹患しているSJL/Jマウスで用いるために洗練されている。視神経炎におけるRGC損失の経時変化の詳細な評価が行われており、以下に記載する。
レスベラトロールは急性視神経炎中に網膜神経節細胞(RGC)の神経保護を行う
第2のサーチュイン活性化剤であるレスベラトロールを、前の実施例と同じ実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)視神経炎モデルで試験した。実験設計の図を図21に示す。6〜8週齢のSJL/Jマウスを、上丘内に注射した2.5μlの1.25%fluorogold(FG)溶液で標識した。EAEを誘発させるために、7日後にマウスを完全Freundアジュバント(CFA)中に乳化させた300μgのプロテオリピドタンパク質(PLP)で免疫化し、対照マウス(EAEなし)をCFA中のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で偽免疫化した。すべてのマウスに、免疫化の日(0日目)および再度3日目に200ngの腹腔内百日咳毒素(PT)を与えた。
5μlの770nMのレスベラトロール配合物を495μlのビヒクルに溶かし、7.7mMのレスベラトロールの最終濃度(ストック溶液)とした。3つの試験用量を希釈した:
1)600μMのレスベラトロール=10μlのストック溶液+118μlのビヒクル;
2)77μMのレスベラトロール=10μlのストック溶液+990μlのビヒクル;
3)38μMのレスベラトロール=200μlの77μMのレスベラトロール+200μlのビヒクル。
0.8μl/注射の体積の、レスベラトロールまたはPBS対照の硝子体内注射(iv)によって眼を治療した。38μM、77μMまたは600μMのレスベラトロールおよびPBSを用いた治療を、0、3、7、および11日目に与えた。
臨床的EAEについてマウスのスコア付けを5点スケールで毎日行った:疾患なし=0;部分的な尾部の麻痺=0.5;尾部の麻痺または動揺性歩行=1.0;部分的な尾部の麻痺および動揺性歩行=1.5;尾部の麻痺および動揺性歩行=2.0;部分的な肢の麻痺=2.5;単肢の麻痺=3.0;単肢の麻痺および別の肢の部分的な麻痺=3.5;二肢の麻痺=4.0;瀕死状態=4.5;死亡=5.0。個々のマウスの臨床的EAEスコアを表Iに示す。
レスベラトロールの神経保護効果を、MSの動物モデルであるEAEにおける視神経炎中に検査した。上丘内に注射することによってRGCをFGで逆行性標識した。SJL/JマウスをPLPで免疫化することによってEAEを誘発させた。0(免疫化の日)、3、7および11日目にPBS、38μM、77μMまたは600μMのレスベラトロールを硝子体内注射することによって眼を治療した。マウスを14日目に屠殺した。視神経炎を視神経の炎症細胞の浸潤によって検出し、蛍光標識されたRGCを計数した。レスベラトールで治療した対照の眼および非EAEの眼の間ではRGC数に差異が存在しなかった。視神経炎を有するPBS治療したEAEの眼(385±117個のRGC)では、対照(686±113個;p<0.01)に対して有意なRGC損失が起こった。RGC損失は38μMのレスベラトロール治療によって有意に予防されなかった(452±136個;p=0.2098)。RGC損失は77μMのレスベラトロール治療によって有意に軽減され(585±198個;p=0.0028)、600μMのレスベラトロール治療によって完全に遮断された(644±148個;p=0.0001)。視神経炎および臨床的EAEの発生率は、レスベラトロール治療したマウスおよび対照の間で差異が存在しなかった。統計的解析はANOVAを用いて行った。結果は、レスベラトロールがEAEにおける急性視神経炎中に用量依存的な様式でRGCの神経保護を行うことを実証している。レスベラトロールはRGCに対して毒性がなく、炎症細胞の浸潤を予防しない。
網膜神経節細胞傷害モデルにおけるニコチンアミドリボシドおよびニコチンアミドモノヌクレオチドの神経保護効果の試験
要約:
以下の実施例は、硝子体内へのNMDA注射後の、スイスホワイトマウスの網膜における神経節細胞の生存に対するレスベラトロール、NMNおよびニコチンアミドリボシドの硬化を実証している。
投与用のストック溶液はニコチンアミドリボシド(水中に125mM)およびNMN(水中に125mM)である。
エンドポイント
RGC密度は、brn−3標識した網膜神経節細胞(RGC)を用いた免疫組織化学によって決定した。RGCは平スライド1個あたり12個の標準網膜位置で計数した。
試験物質の投与
0、2および4日目に、2μlの試験物質またはビヒクル(2%のHPMC、0.2%のDOSS)を、すべての3カ月齢の成体スイスホワイトマウス(1回の治療あたり25〜30g、n=12)の右眼、麻酔した動物(腹腔内ケタミン、キシラジン)の硝子体腔内に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて注射した。
ビヒクル(2μl、n=12)を、すべてのマウスの右眼に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて0、2および4日目に注射した。ニコチンアミドリボシドおよびNMNの対照として役割を果たすために、水(n=4)を、0、2および4日目にすべてのマウスの右眼に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて注射した。
硝子体内NMDA注射(2μl中に100nM)を、すべてのマウスの右眼(試験物質または偽注射を行った動物)に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて投与した。この注射により再現性のあるRGCアポトーシスが誘発され、このピークは注射後12〜24時間である。
これは、NMDA注射の6日後に作製した網膜の平スライドから定量した。RGCは抗brn−3染色3によって同定した。RGC密度は、平スライド1個あたり12個の網膜位置(視神経乳頭から一定距離に設定した四分円あたり3個ずつ)について決定した。平スライドを作製するために、マウスを4%のパラホルムアルデヒドで灌流固定し、眼を摘出し、4%のパラホルムアルデヒドで終夜固定した。その後、網膜を採取し、ゼラチンを下塗りしたスライド上に置き、標識し、計数した。
注射は右目でのみ行った(眼および視力の研究における動物の使用のARVOステートメントに従った)。
参照による組込み
以下に記載のものを含めた本明細書中で言及するすべての出版物および特許は、それぞれの個別の出版物または特許を参考として組み込むと具体的かつ個別に指定した場合と同様に、全体で本明細書中に参考として組み込まれている。矛盾する場合は、本明細書中の任意の定義を含めた本出願が支配する。
Claims (31)
- 患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を治療用量で投与することによる、視覚機能障害の治療方法。
- 前記視覚機能障害が、視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記視神経または中枢神経系の損傷が、高い眼内圧によって引き起こされる、請求項2に記載の方法。
- 前記視神経の損傷が神経の腫脹によって引き起こされる、請求項2に記載の方法。
- 前記視神経の損傷が虚血によって引き起こされる、請求項2に記載の方法。
- 前記視覚機能障害が網膜損傷によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記網膜損傷が網膜への血流の乱れによって引き起こされる、請求項6に記載の方法。
- 前記網膜損傷が黄斑の破裂によって引き起こされる、請求項6に記載の方法。
- 眼内圧を上昇させる薬物を同時投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記薬物がステロイドである、請求項9に記載の方法。
- 眼内圧を下降させる薬物を同時投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターがサーチュイン活性化剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記サーチュイン活性化剤が、レスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールのプロドラッグもしくはそのアナログである、請求項12に記載の方法。
- 前記サーチュイン活性化剤が、ニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドのプロドラッグもしくはそのアナログである、請求項12に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターは眼に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターは液体、クリームまたはゲルとして投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターは眼に局所投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターは眼内注射によって投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記サーチュインモジュレーターは、眼球インプラントからの放出によって投与される、請求項15に記載の方法。
- 眼球インプラントがインプラント型レンズである、請求項19に記載の方法。
- 視覚機能障害が白内障、網膜症、網膜色素変性症、眼球神経炎または眼の毛細血管床の血管疾患の1つまたは複数によって引き起こされるものではない、請求項1に記載の方法。
- 患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を治療用量で投与することによる、緑内障の治療方法。
- 緑内障を治療するための追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を治療用量で投与することによる、視神経炎の治療方法。
- 視神経炎を治療するための追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を治療用量で投与することによる、黄斑変性症の治療方法。
- 黄斑変性症を治療するための追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 患者にサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を治療用量で投与することによる、前部虚血性視神経症の治療方法。
- 前部虚血性視神経症を治療するための追加の薬物を投与することをさらに含む、請求項28に記載の方法。
- 前記視覚機能障害が加齢性である、請求項1に記載の方法。
- 前記視覚機能障害がストレス、化学傷害または放射線によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
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