JP2008536939A - 細胞増殖および血管形成を阻害するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年4月17日に出願された米国特許出願第11/406,467号への優先権を主張する。本出願はまた、米国特許法§119(e)の下、以下の米国仮特許出願への優先権を主張する:2005年4月18日に出願された連続番号60/672,689、2006年1月5日に出願された連続番号60/756,391、および2006年1月31日に出願された連続番号60/764,039。上記の出願の開示は、その全体が参考として援用される。
本発明は概して、HIF−1および血管形成の阻害に関しており、そしてさらに詳細には、HIF−1および血管形成のインヒビターとしての特定の置換された1,3,5(10)−エストラトリエンの使用に関する。本発明はまた、HIF−1または血管形成インヒビターの投与に応答する状態、疾患および障害を処置するための方法および薬学的組成物に関する。
合成が単純であって、合成するのに費用効果が高い。
Zは−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2は独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3は、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6は水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7は、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8は水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9は水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリル(alkaryl)から選択され;そして
R10およびR11は独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される化合物であるか。
他に示さない限り、本発明は、特定の化合物、置換基、薬学的組成物、投与形態などに限定されず、変化してもよい。本明細書において用いられる用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的であり、かつ限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
1実施形態では、本発明の方法において用いられるステロイド抗血管形成および抗HIF−1化合物は式(I)
Zは、−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であって、このqはゼロまたは1であり、Lは単環式アリールであって、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、C1−C6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチル、n−ヘキシルなど)、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノなど)から独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルである。L上の隣接する置換基が結合される場合に形成された環状構造は、例えば、環状エーテル、例えば、[1,4]ジオキサン、[1、3]ジオキソラン、またはテトラヒドロピラニル環であってもよい。qが1であり、その結果Lが存在する場合、好ましい化合物は、L上の任意の置換基がC1−C6アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシなどである化合物である。特に好ましい実施形態では、Lはフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、または2,6−ジメトキシフェニルである。qがゼロであるか1であるかにかかわらず、Zは好ましくはOである。
本明細書において記載される化合物は、血管形成およびHIF−1の阻害、特に多くの有害な生理学的状態に関連するような持続性かつ非制御のHIF−1過剰発現および血管形成の阻害において有用である。第一の実施形態では、血管形成またはHIF−1過剰発現に関連する医学的状態に罹患している患者を処置するための方法が提供される。処置は、式(I)の化合物(好ましい実施形態では)または式(III)の化合物(別の実施形態では)の治療上有効な量を患者に投与する工程を包含する。「患者(patient)」とは、哺乳動物の個体、一般にはヒトを意味する。
本発明の実施は、他に示さない限り、当該分野の技術の範囲内である、合成の有機化学の従来の技術、生物学的試験などを使用する。このような技術は、文献中で詳細に説明される。ステロイド関連の合成手順に関する詳細な情報については、例えば、Fieserら、Steroids(New York:Reinhold,1959)、Djerassi,Steroid Reactions:An Outline for Organic Chemists(San Francisco:Holden−Day,1963)、およびFriedら、Organic Reactions in Steroid Chemistry,第1巻および2巻(New York:Reinhold,1972)を参照のこと。引用文献は、本明細書に記載されかつ特許請求されるような化合物を評価するために有用な生物学的な試験手順の説明については、Littlefieldら、Endocrinology 127:2757〜2762(1990)およびWakelingら、Endocrinology 99:447〜453(1983)を参照すべきかもしれない。
(E)−3−ヒドロキシ−7α−メチル−21−[(2−ジメチルアミノ)エトキシ]−19−ノルプレグナ−1,3,5(10),17(20)−テトラエン(化合物2)の調製:
(ヒト皮膚毛細血管内皮細胞(HDMVEC)の増殖に対する(2)の影響)
HDMVEC細胞(Clonetics,San Diego,CA)の増殖に対する(2)の阻害活性を測定するために、2,000個の細胞を、96ウェルプレートの各々のウェル中で、5%ウシ胎仔血清(Sigma)を補充した200μlのEGM培地(Clonetics)中に播種した。このプレートを37℃で組織培養インキュベーター中で24時間インキュベートし、次いでEGMに溶解した種々の濃度の(2)を各々のウェルに5〜10μlのアリコートで添加した。4つのウェルを各々の濃度に用いた。各々のウェルにおける培地を、1日おきに添加した新鮮な試験溶液で更新した。培養の7日後、MTTキット(Promega Corporation, Madison, WI)の試薬を用い、その供給業者によって提供される指示を用いて、生きている細胞を測定した。コントロールウェル中の生存細胞数に対する処置されたウェルにおける生存細胞の数で阻害のパーセンテージを得た。
(ニワトリ絨毛尿膜(CAM)アッセイにおける抗血管形成活性に対する(2)の影響)
CAMアッセイは、以前に記載のとおり行なった(K.Amin,J.Li、およびW−R.Chao、Cancer Biol.Ther.2:173〜178,(2003))。要するに、新鮮な受精卵を、標準的な孵卵器において37℃で3日間インキュベートした。3日目に、卵を無菌条件下で割って、胚を20×100mmの滅菌プラスチックペトリ皿に入れて、底の棚の上に貯水槽を備える胚インキュベーターで37℃で培養した。小型のポンプを用いて貯水槽中に空気を継続的にバブリングし、それによってこのインキュベーター中の湿度を一定に保った。6日目、無菌のシリコン「o(オー)」リングを各々のCAMに置いて、0.5%のメチルセルロースに溶解した試験化合物(2)を、滅菌条件下で各々の「o」リングに送達した。胚をこのインキュベーターに戻した。コントロールの胚には、10μLのビヒクルのみを与えたが、試験胚には12.5μgの(2)を送達した。8日目に、胚をインキュベーターから取り出して、室温で保持し、一方で血管密度は160×の倍率で画像キャプチャリングシステムを用いて各々の「o」リングの下で測定した。その結果、(2)は、ビヒクルコントロールと比較した場合処置の7日後に血管密度を急激に減少させたことが実証された。
(創傷治癒および微小血管密度に対する(2)の影響)
インビボのフィブリン−Zチャンバアッセイ(K.Aminら、Cancer Biol.Ther.2:173〜178,(2003))を行って、創傷治癒および微小血管密度を分析した。プラスミノーゲンフリーのフィブリノーゲンおよびトロンビンを、ポートから滅菌二重多孔性チャンバに添加した。このチャンバをラットに移植するために、動物を35mg/kgのペントバルビタールナトリウムで麻酔した。各々約2cm長の2つの切開を背側に行い、一方は脊椎中央の上であって、もう一方は脊椎下部領域の上であった。端部の丸いハサミを用いて切開側方の皮下筋膜にポケットを作成し、そしてチャンバをそのポケットに深く入れた。この切開創を、オートクリップ・ステープリングデバイスで閉じた。感染を防ぐために切開領域に三種の抗生物質の軟膏を塗布した。移植の24時間後、ラットに(2)の毎日の単回経口用量を0、3、または30mg/kgで12日間与え始めた。12日目の終わりに、動物を屠殺した。このチャンバを回収し、10%のホルマリンで一晩固定し、そして組織学的分析のためにパラフィン中に包埋した。
(種々のタイプのガン細胞株における細胞増殖に対する(2)の影響)
化合物(2)を、いくつかの種々のヒトガン細胞株において、細胞増殖に対するその影響について評価した。用いたヒトガン細胞株(ATCC)は、A549肺癌細胞、U−87脳の癌細胞、SKOV−3卵巣癌細胞、PC−3非アンドロゲン依存性前立腺癌細胞、およびMDA MB−231エストロゲン非依存性乳癌細胞であった。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)およびマウス形質転換線維芽細胞株(L929)も、比較のためのアッセイに含んだ。アッセイは、ヒト皮膚微小血管内皮細胞について実施例3に記載されたのと同じ手順を用いて行った。細胞株(Sigma)を培養するために用いた培地は、A549およびPC−3細胞、U−87およびMDA MB−231細胞、SKOV−3細胞およびL929細胞について、それぞれRPMI−1640、Eagleの最小基本培地、McCoyの5A培地、およびMEM培地であった。HUVEC細胞に用いた培地は、5%ウシ胎仔血清を補充したEGM(Clonetics)であった。全ての他の培地には、10%のウシ胎仔血清を補充した。
(DU−145ヒトアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞におけるアポトーシスに対する(2)の影響)
DU−145細胞(ATCC)を10μMの(2)を用いて24時間処置した。アポトーシスを、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性dUTPニック末端標識(TUNEL)アッセイによって測定した。このアッセイは、Apoptosis Detection Kit(Promega,Madison,WI)を用いて、製造業者によって提供される指示に従って行った。要するに、DU−145細胞は、(2)とともに24時間、48時間または72時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、細胞を、新鮮に調製した4%のメタノールフリーのパラホルムアルデヒド含有PBSで固定し、洗浄し、次いで0.2%のTriton X−100含有PBS中を透過させた。次いで、スライド上の細胞を、Tdt酵素とともに1時間37℃でインキュベートし、ヨウ化プロピジウムで染色し、そして蛍光顕微鏡下で検査した。断片化したDNAを、アポトーシス細胞内の緑色蛍光染色で可視化した。
(細胞周期に対する(2)の影響)
DU−145細胞を、(2)の10μMを用いて、6時間、24時間、48時間、72時間または96時間処置した。各々の期間の終わりに、細胞をDNA染色溶液(0.5mg/mlのヨウ化プロピジウム、0.1%クエン酸ナトリウムおよび0.05%Triton X−100)中で低浸透圧性に溶解した。染色された細胞は、Phoenix Flow Systemによって提供されるソフトウェアを用いてフローサイトメトリー(FACS)によって分析した。
(異種移植片ヌードマウスモデルにおけるインビボ腫瘍増殖に対する(2)の影響)
異種移植片ヌードBalb−C無胸腺マウスモデルを用いて、PC−3ヒト前立腺腫瘍に対するそのインビボ抗腫瘍活性について、化合物(2)を評価した。マウスは、Taconic Laboratoriesから入手した。実験は、BALB−C無胸腺ヌードマウス(Taconic Laboratories)の右脇腹にPC−3細胞を皮下移植すること、続いて腫瘍増殖を毎日観察することによって行った。コントロールおよび各々の処置群に8匹のマウスがあった。腫瘍容積が70〜100mm3に達する場合、薬物送達は、(2)の3用量レベルで示した。この化合物は、以下のとおり経口的に送達された:コントロール群に対して0mg/kg、1処置群に対して10mg/kg、そして第二の処置群に対して30mg/kgで28日間各々毎日1回;そして3番目の処置群に対して100mg/kgを毎週1回。腫瘍容積は、毎週2回、そして体重を毎週1回測定した。
(異種移植片ヌードマウスモデルにおける腫瘍増殖に対するパクリタキセルと組み合わせた(2)の影響)
マウスを実施例7のとおりに処置し、ただし、1群では、腫瘍が70〜100mm3に達した場合経口の(2)ではなく7.5mg/kgのパクリタキセル(Sigma)を腹腔内投与にて与え、別の群では(2)を経口的に10mg/kgでそしてパクリタキセルをi.p.で7.5mg/kgの両方を与えた。
(イシカワ細胞ベースアッセイにおける(2)のエストロゲン活性)
ガン処置薬物によって生じるエストロゲン性活性の非存在は有益である。なぜならエストロゲンは、特定の腫瘍の開始および/または進行に関与しているからである。従って、化合物(2)のエストロゲン効果を、以下のように検討した。
(DU−145前立腺ガン細胞における転写−3のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター(STAT−3)のリン酸化に対する(2)の影響)
Stat−3のリン酸化をブロックすることにより腫瘍細胞のアポトーシスを誘導して、VEGF誘導性HMVEC細胞遊走および管形成を軽減することが実証されている(R.Dhirら,Prostate,51:241〜246,(2002);およびL.B.Moraら、Cancer Res.,62:6659〜6666,(2002))。従って、Stat−3は、抗癌剤を開発するための重要な分子標的である。DU−145細胞を、0(コントロール)、100、または500nMの(2)を用いて48時間処置した。ウエスタンブロット分析は、Cell Signal Technology,Inc.の総抗体およびphospho−Stat−3(pStat−3,Tyr705)抗体を用いて行った。
(ヒト皮膚微小血管内皮細胞(HDMVEC)の増殖に対する本発明の種々の化合物の影響)
実施例3の手順を行って、HDMVEC細胞(Clonetics,San Diego、CA)の増殖に対する本発明の種々の化合物の阻害性効果を評価した。結果は以下の表に示す:
(低酸素(低酸素状態)の実験)
低酸素実験は、2つの方法のいずれかで行った。極めて低雰囲気の酸素濃度(効率的に無酸素)を生じるように、本発明者らは、5%CO2含有空気雰囲気で37℃で一晩細胞をインキュベートし、次いで37℃に維持されたアルミニウムガス交換チャンバに入れるプロトコールを用いた(Laderoute KRら、Mol Cell Biol 22:2515〜2523,(2002);Laderoute KRら、Mol Cell Biol 24:4128〜4137,(2004))。次いで、細胞を含むチャンバを37℃の循環水槽に入れて、もとの大気を、真空ポンプおよびガスシリンダーを装備したマニフォールドを用いて5%CO2−95%N2で繰り返し交換した。0.01%未満の大気の酸素分圧(pO2)値(空気に対して、約21%のpO2で)を、このシステムを用いてチャンバの内側で達成し得る。種々の低酸素曝露後に、このチャンバは嫌気性のグローブ・ボックス(Bactron X,Sheldon Manufacturing Inc.,Cornelius,OR;5%のCO2−95%のN2を含有するシリンダーに結合)を開けて、有意な再酸素化なしに細胞溶解物を調製した。低酸素細胞の全ての操作は嫌気性のグローブ・ボックス内で行った。このチャンバおよびグローブ・ボックスの両方における大気酸素レベルは、ポーラログラフの酸素電極(Oxygen Sensors,Inc.,Norristown,PA)を用いて測定および較正している。1%のpO2に関与する低酸素実験は、対流ファンを用いて37℃に保持する1%O25%CO295%N2の雰囲気でグローブ・ボックスを平衡化することによって行った。細胞は、このグローブ・ボックス中の湿気のある空間内でインキュベートして、細胞上の培地は、ロータリー・シェーカーを用いることによって、穏やかにかつ連続して撹拌した。これらの実験については、本発明者らは、全てATCCから入手可能である、RAW264.7不死化マウスマクロファージを正常なコントロールの細胞として、PC−3前立腺癌細胞、そしてMDA−MB−231乳癌細胞を用いた。
(肺癌の治療のためのSR16388の生物学的プロフィール)
化合物(2)は、エストロゲンレセプターβに対して高い親和性で選択的に結合する。ヒト組み換えエストロゲンレセプターα(ER−α)およびエストロゲンレセプターβ(ER−β)をPan Vera Corporation(Madison,WI)から入手して、結合アッセイを行った。(2)の結合親和性を測定するために、種々の濃度の(2)または17β−エストラジオールを、固定量の3H−17β−エストラジオールの存在下でER−αまたはER−βレセプターのいずれかとともに4℃で一晩インキュベートした。インキュベーションの終わりに、遊離および結合した3H−エストラジオールを、ヒドロキシルアパタイトを用いて製造業者によって与えられる指示に従って分離した。(2)のER−βに対する結合は、ER−αに対してよりもかなり高く、それぞれER−βおよびER−αに対して64および3の結合親和性であった(この結合親和性は、3Hエストラジオールの50%を置き換える非放射性標識エストラジオールの量に対する、3Hエストラジオールの50%を置き換える化合物の量として規定される)ことがこの結果から示された。
Claims (81)
- 血管形成またはHIF−1過剰発現に関与する医学的状態を有する患者を処置するための方法であって、式(I)の化合物
ここで、
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項1に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが1または2である、請求項1に記載の方法。
- ZがOである、請求項1に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項1に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項1に記載の方法。
- Zが−O−、−S−、または−NR12−であるように、qがゼロである、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物の分子量が多くとも約750であるように、x、y、Z、R1、R2、R3、およびR12が選択される、請求項8に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが2である、請求項8に記載の方法。
- ZがOである、請求項8に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって単環式窒素複素環を形成する、請求項8に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項8に記載の方法。
- 血管形成またはHIF−1過剰発現に関与する医学的状態を有する患者を処置するための方法であって、式(III)の化合物
ここで、
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールから選択され;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項15に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが1または2である、請求項15に記載の方法。
- ZがOである、請求項15に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項15に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項15に記載の方法。
- qが1であり、かつLがフェニルまたはC1−C6アルコキシ置換フェニルである、請求項21に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが2である、請求項22に記載の方法。
- ZがOである、請求項22に記載の方法。
- R1が水素、メチル、またはエチルであり、かつR2がメチルまたはエチルであるか、あるいはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項21に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項21に記載の方法。
- 前記医学的状態がホルモン非依存性のガンである、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医学的状態が肺癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記医学的状態が脳の癌である、請求項28に記載の方法。
- 前記医学的状態が慢性炎症性の疾患である、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医学的状態が慢性関節リウマチである、請求項31に記載の方法。
- 前記医学的状態が乾癬である、請求項31に記載の方法。
- 前記医学的状態が有害な血管新生に関連する、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的組成物中で投与される、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が単位剤形である、請求項35に記載の方法。
- 前記化合物が経口的に、非経口的にまたは経皮的に投与される、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物が経口的に投与される、請求項2または請求項14に記載の方法。
- 前記患者に対して第二の活性な因子を同時投与する工程をさらに包含する、請求項1、7、14、15、21、および27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二の活性因子が抗癌剤であり、かつ前記医学的状態がガンである、請求項39に記載の方法。
- 哺乳動物の組織において血管形成活性またはHIF−1過剰発現を阻害するための方法であって、該組織と、式(I)
ここで、
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項41に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが1または2である、請求項41に記載の方法。
- ZがOである、請求項41に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項41に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項41に記載の方法。
- 哺乳動物の内皮細胞の増殖を阻害するための方法であって、このような細胞と、式(I)の構造:
ここで、
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項48に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが1または2である、請求項48に記載の方法。
- ZがOである、請求項48に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項48に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項48に記載の方法。
- 単独療法レジメンにおいて最小有効用量未満に抗癌剤の有効量を低下させるための方法であって、式(I)
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記化合物が経口的に投与される、請求項56に記載の方法。
- 前記抗癌剤がタキサンである、請求項57に記載の方法。
- 前記タキサンがパクリタキセルである、請求項58に記載の方法。
- 前立腺癌を有する患者を処置するための方法であって、式(I)
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、L、q、およびR1〜R13が選択される、請求項60に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが1または2である、請求項60に記載の方法。
- ZがOである、請求項60に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項60に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項60に記載の方法。
- Zが−O−、−S−、または−NR12であるように、qがゼロである、請求項66に記載の方法。
- 前記化合物の分子量が多くとも約750であるようにx、y、Z、R1、R2、R3およびR12が選択される、請求項67に記載の方法。
- xが1または2であり、かつyが2である、請求項67に記載の方法。
- ZがOである、請求項67に記載の方法。
- R1が水素、メチルもしくはエチルであり、かつR2がメチルもしくはエチルであるか、またはR1およびR2が一緒になって、単環式窒素複素環を形成する、請求項67に記載の方法。
- R3が水素またはメチルである、請求項67に記載の方法。
- 前記前立腺癌が非アンドロゲン依存性である、請求項60に記載の方法。
- G1期においてガン細胞の細胞周期停止を達成するための方法であって、このような細胞と、式(I)
ここで:
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 非アンドロゲン依存性ガン細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、このような細胞と、式(I)
ここで:
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、方法。 - 経口的に投与可能な薬学的組成物であって、経口の剤形に適切なキャリアと、式(I)
ここで:
Zが−O−(L)q−、−S−(L)q−、または−NR12−(L)q−であり、qがゼロまたは1であり、Lが単環式アリールであり、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、ハロ、アミノ、およびC1−C6アルキル置換アミノから独立して選択される最大4個の置換基で必要に応じて置換され、L上の任意の2つの隣接する置換基は、一緒になって、必要に応じて置換される環状構造を形成し得、かつR12は水素またはC1−C6アルキルであり;
xが包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
qがゼロである場合、yは包括的に2〜約6の範囲の整数であり、そしてqが1である場合、yは包括的に1〜約6までの範囲の整数であり;
R1およびR2が独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択されるか、または一緒になって0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む必要に応じて置換された窒素複素環を形成し得;
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、単環式アリール、および単環式アリール置換C1−C3アルキルから選択され;
R4が、水素またはC1−C6アルキルであり;
R5が、水素、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、およびC2−C6アルケニルから選択され;
R6が水素、C1−C6アルキル、C2−C12アシル、および−SO2NH2から選択され;
R7が、水素、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−OR13および−SR13から選択され、R13はC1−C6アルキル、C2−C6アシル、またはアリールであり;
R8が水素、C1−C6アルコキシ、またはヒドロキシルであり;
R9が水素、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリール、およびアルカリルから選択され;そして
R10およびR11が独立して、水素、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルから選択される、組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018508474A (ja) * | 2014-12-30 | 2018-03-29 | クラディス ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 血管新生阻害用c−19ステロイド |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007022412A2 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | The General Hospital Corporation | Combination therapy for preventing angiogenesis comprising a inhibitor ofhif-1 and a further anti-angiogenic agent |
WO2011133475A2 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Sri International | Compositions and method for the treatment of multiple myeloma |
WO2013071214A1 (en) * | 2011-11-10 | 2013-05-16 | Sri International | Synergistic anti-cancer activity of sr16388 with anti-mitotic drugs |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999033858A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
WO1999033859A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
JP2000026300A (ja) * | 1998-07-02 | 2000-01-25 | Pola Chem Ind Inc | 血管内皮細胞保護医薬組成物 |
WO2001013933A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Gmp Companies, Inc. | Agents for the enhanced oxygen delivery in mammals |
WO2002088370A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Autogene nucleic acids encoding a secretable rna polymerase |
US20050014737A1 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-20 | Agoston Gregory E. | Antiangiogenic agents |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998057654A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Johns Hopkins University | Methods for treatment of ocular neovascularization |
HUP0002852A3 (en) * | 1997-08-15 | 2001-11-28 | Univ Durham | A method of preventing or treating estrogen-dependent diseases and disorders using triphenil-ethylene derivatives |
US6548491B2 (en) * | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US6503896B1 (en) * | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
EP1626712A4 (en) * | 2003-05-08 | 2009-04-01 | Univ Mississippi | SAURURUS CERNUUS COMPOUNDS FOR INHIBITING CELLULAR REACTION ON HYPOXIA |
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2006
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2012
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999033858A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
WO1999033859A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
JP2000026300A (ja) * | 1998-07-02 | 2000-01-25 | Pola Chem Ind Inc | 血管内皮細胞保護医薬組成物 |
WO2001013933A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Gmp Companies, Inc. | Agents for the enhanced oxygen delivery in mammals |
WO2002088370A2 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Autogene nucleic acids encoding a secretable rna polymerase |
US20050014737A1 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-20 | Agoston Gregory E. | Antiangiogenic agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018508474A (ja) * | 2014-12-30 | 2018-03-29 | クラディス ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 血管新生阻害用c−19ステロイド |
Also Published As
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