JP2008528974A - 虚血バイオマーカー及び手術による神経学的有害事象を予測するためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年1月25日出願の米国仮出願番号第60/646,762号に基づく米国特許法第119条(e)による優先権の利益を請求する。上記出願の内容は、本明細書に完全に記載されているかのように、参考文献として援用される。
本発明の1つの目的は、一過性脳虚血発作(TIA)、脳卒中及び神経認知障害を含む、計画された手術による神経学的有害事象の危険性を、手術開始前に、ヒト血液又は他の体液中で検出可能なバイオマーカーを用いて正確に予測することである。
患者の血流中のNMDA受容体ペプチド及び抗体の存在及び量に基づいて、手術による神経学的有害事象に患者がかかるリスクを評価するための方法及びキットが提供される。NMDA受容体ペプチド及び抗体についての臨床的な所定のカットオフは、我々が、手術前の成人患者におけるTIA及び脳卒中を含む神経学的有害事象のリスクの評価のための、これらのペプチド及び抗体の試験の高性能特性及び臨床的有用性を実証することを可能とする。術前及び術後のNMDAペプチド及び抗体分布の分析は、これらのマーカーが神経学的合併症について、単独で並びにMMSE(Mini-Mental Status Exam)成分スコアを組み合わせた場合にも高い予測価値を有することを示した。この試験の結果に基づいてかかるリスクを管理しそして減少させるための診断的及び治療的方法も開発されている。
本発明は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによってより容易に理解されることができる。
この明細書及び付随する請求項において使用される単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかにそうでないことを明示しない限り、複数のものを含む。したがって、例えば、「断片」への言及は複数の断片の混合物を含み、「cDNAオリゴヌクレオチド」への言及は1つ以上のオリゴヌクレオチドへの言及を含む。
1つの実施態様において、本発明は、見かけ上健康なヒト対象における脳卒中のリスクを、手術前に評価することを助ける方法であって、以下の:(a)該ヒト対象から試験サンプルを得て;(b)該得られた試験サンプルを、NR2抗原、NR2抗体又はその組み合わせの存在又は量について分析し;そしてステップ(b)の結果を対応するNR2抗原又はNR2抗体の基準量あるいはその組み合わせと比較することを含み、ここで、該対応する基準量が見かけ上健康なヒト対象の集団から得られる、上記方法を提供する。言い換えれば、本発明は、手術による神経学的有害事象を予測する方法であって、以下の:(a)手術を予定しているヒト患者を提供し;(b)循環する脳NMDA受容体ペプチドの初期レベルを該患者の体液から測定し;そして(c)上記レベルを手術による神経学的有害事象にかかるリスクと相互に関連付ける、を含む上記方法を提供する。
好ましいNR2ペプチド試験は、血中のNR2ペプチドの定性的測定のためのラテックス凝集イムノアッセイである。血液サンプルをラテックスビーズに結合させた抗体と混合し、10分以内に凝集を目視により検出する。試験装置のサンプルポートに血液サンプルを添加後、赤血球をフィルターによって血漿から分離する。所定量の血漿が毛管作用によって反応チャンバー中へ移動し、ここでラテックス試薬(抗体でコーティングされたラテックスビーズ)と反応して、目視により検出可能な複合体を形成する。本明細書中に報告した実施例において、試験は、100〜5000pg/mlの標準物質の組、並びに「低」(200pg/ml未満)及び「高」(1000pg/ml)値のNR2ペプチドを含む基準物質を使用する。
NR2抗体アッセイ(CIS-LA抗体試験)の迅速なアッセイは、ラテックス凝集技術に基づく。CIS-LA抗体アッセイは、反応を目視により検出するための拡大装置を組み込んだ、3連の凹面スライドガラスを使用し、即時の「イエス」又は「ノー」という応答を提供する。このアッセイにおいては、血清サンプルを着色したラテックス粒子に結合させたNR2ペプチドと混合し、そして組み込んだ拡大装置を介して凝集を目視により2〜5分以内に検出するか又はネフロメーターを用いて示す。患者サンプル中のIgG濃度は、0〜100ng/mlの標準物質の組による較正曲線及び「低」(2.0ng/ml未満)及び「高」(6ng/ml)値のNR2抗体を含む基準物質によって、ng/mlで表す。
CPB手術を予定している30人の成人患者を、術前及び術後24時間及び術後48時間で、血清中のNR2抗体レベルについて評価し、そして有害事象を記録した。結果を以下の表1に表す。
米国において毎年、32,000人(125〜150人に一人)を越える幼児が先天性心疾患をもって生まれる。JT患者(2004年6月25日生まれ)はCPBを用いて先天性心疾患を修復するための手術を2004年12月7日に受けた。精神的及び運動的能力を評価する神経発達スコア(Mullen Scales of Early Learning, MSEL)で術前に評価し、以下の表2に示す。この幼児は、スコアが低く、そして視覚、言語能力の低下及び運動の欠陥を示した。
表4は、神経学的有害事象の可能性を予測するための術前のNR2抗体レベルの能力を評価するためにCPB患者において行われた試験の結果を表す。結果は、患者血清中のNR2レベルの異なるカットオフについて示し、そして術後の有害事象の存在の有無に基づいてさらに再分割する。CBP手術後28日以内に、9よりも大きなNIHSSスコアに基づいて錯乱、TIA、又は脳卒中が検出された場合、患者は神経学的有害事象にかかったとみなした。いかなる神経学的事象にもかからなかった患者は「神経事象なし」の群に割り当てた。
CPB前のNR2抗体マーカーのTIA/脳卒中についての高い適中率を図2に図示する。有害事象を有さない患者(神経コード0)からの血清サンプル中のNR2抗体濃度は試験中にすべての時点において2.0ng/mlのカットオフ未満にとどまった。対照的に、神経学的有害事象を有する(NIHSSスコアが9超)ほとんどの患者は、術前、手技後24時間及び48時間において、2.0ng/mlのカットオフより高いNR2抗体値を有した。
この出願全体を通じて、さまざまな刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体として、本発明が属する分野の水準をより完全に記述するために本出願中に参考文献として援用される。当業者には、本発明の精神の範囲を離れることなくさまざまな改変及び変更が本発明においてなされうることが明らかとなるであろう。本発明の他の実施態様は、明細書及び本明細書に開示された発明の実施を考慮することによって明らかとなるであろう。以下の請求項によって示される本発明の真の範囲及び精神とともに、明細書及び実施例は例示のみとして考慮されることを目的とする。
Claims (19)
- 手術前の見かけ上健康なヒト対象における脳卒中のリスクの評価を支援するための方法であって、以下の:
(a)前記ヒト対象から試験サンプルを得て;
(b)NMDA受容体ペプチドまたは抗体あるいはその組み合わせの存在又は初期レベルについて前記得られた試験サンプルを分析し;
(c)ステップ(b)の結果を、対応するNMDA受容体ペプチドまたは抗体あるいはその組み合わせの基準量と比較し、ここで、該対応する基準量は、見かけ上健康なヒト対象集団に由来する、
を含む、前記方法。 - さらに、以下の:
a)神経学的有害事象についての1つ以上のさらなるリスクファクターの存在の有無について前記患者を評価し;そして
b)前記1つ以上のさらなるリスクファクターの存在の有無を、手術による神経学的有害事象に罹る前記リスクと相互に関連付ける;
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記患者が手術による神経学的有害事象にかかるリスクを有する場合、さらに、以下の:
i)前記患者に神経保護療法を投与するか、又は
ii)神経学的有害事象のリスク又は発生をモニタリングするためのモニタリングプログラムを実施する、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記患者が手術による神経学的有害事象にかかるリスクがある場合、さらに、
前記患者をMRIによって定義される新たな梗塞域について分析し、そして該患者に神経外科手術を実施する、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記神経学的有害事象が、限局性の虚血性神経学的事象である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経学的有害事象が、錯乱、TIA又は虚血性脳卒中に特徴を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記神経学的有害事象が、前記手術の間、又は手術の72時間以内に発生する、請求項1に記載の方法。
- 前記NMDA受容体ペプチドが、脳NMDA受容体のNR2サブユニットの断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記NMDA受容体ペプチドが、脳NMDA受容体のNR2Aサブユニットの断片、脳NMDA受容体のNR2Bサブユニットの断片、又はその組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記NMDA受容体ペプチドが、脳NMDA受容体のNR2AサブユニットのN−末端ドメイン又はその断片、脳NMDA受容体のNR2BサブユニットのN−末端ドメイン又はその断片、或いはその組み合わせを含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、ここで、
a)前記体液が血清であり;
b)2.0、1.8、1.5又は1.0ng/ml超の、前記体液中のNR2A/B N-末端ドメイン抗体に相当する抗体の初期レベル、又は200、100、又は50pg/ml超のNR2A/B N-末端ドメイン循環ペプチドに相当するNMDAペプチドのレベルが、前記神経学的事象にかかるリスクと相関し;そして
c)2.0、1.8、1.5又は1.0ng/ml未満の、前記体液中のNR2A/B N-末端ドメイン抗体に相当する抗体の初期レベル、又は200、100、又は50pg/ml未満のNR2A/B N-末端ドメイン循環ペプチドに相当するNMDAペプチドのレベルが、前記神経学的事象にかかるリスクと相関しない、
前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、さらに、以下の:
a)前記手術後に前記患者におけるNMDA受容体ペプチド又は抗体のその後のレベルを測定し;
b)前記初期レベル及びその後のレベルの間に重要な相違があるか否かを決定し;
c)前記初期レベルとその後のレベルの間の重要な相違を、神経学的有害事象と相互に関連付け;そして
d)前記初期レベルとその後のレベルの間の重要な相違のないことを、神経学的有害事象のないことと相互に関連付ける、
を含む、前記方法。 - 前記手術が麻酔を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記手術が心肺バイパスを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が神経学的続発症のリスクを有する新生児又は幼児である、請求項1に記載の方法。
- 前記試験の前に、前記ヒト患者が糖尿病、動脈硬化、又は以前の脳卒中若しくはTIAの疑いと診断される、請求項1に記載の方法。
- 前記体液が、血液、尿、血漿、血清、脳脊髄液、唾液、汗又は脳組織を含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、以下の:
a)前記体液中のNMDA受容体抗体レベルが診断キットを用いて測定され;
b)前記診断キットが、結合したNMDA受容体ペプチドを含み;そして
c)前記キットが、ヒト血液から精製されたイムノグロブリンG分画を含む抗体標準品に対して製造される、
を含む、前記方法。 - 直接的又は間接的なELISA、RIA、イムノドット、イムノブロット、ラテックス凝集、側方流動、蛍光偏光法、又はマイクロアレイによって実施される、請求項1に記載の方法。
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