JP2008528502A - タンパク質合成の調節 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所(the National Institutes of Health)によって授与された補助金番号U19-CA87427およびRO1-CA68262によって部分的に米国政府によって資金援助された。政府は本発明において特定の権利を有する。
翻訳開始のレベルにおけるタンパク質合成の調節は、細胞の成長、増殖、およびアポトーシスの制御において鍵となる役割を果たしている。開始因子eIF4EとeIF4Gとの相互作用はこのプロセスの主要な成分である。eIF4Eは、大部分のメッセンジャーRNAの5'末端において見い出される7-メチルグアノシンキャップ構造に結合する。その結合パートナーeIF4Gは、骨格タンパク質であり、RNAヘリカーゼeIF4Aを含む他の開始因子についてのドッキング部位を提供する。集合的に、eIF4E、eIF4G、およびeIF4Aは、eIF4Fと呼ばれる三成分複合体を形成する。一旦集合すると、この複合体は、eIF3のeIF4Gとの相互作用の結果として、mRNA分子の5'末端に40Sリボソームサブユニットを補充し、続いて、60Sサブユニットと一緒になる開始コドンまで、40Sサブユニットをスキャンする。このプロセスはeIF4Aによって容易にされ、そのヘリカーゼ活性の必要性は、スキャニングが起こるために融解されなければならない5'UTRにおける二次構造の量に直接的に比例する。
本発明は、成長因子およびオンコジーン産物の合成を選択的に抑制する翻訳開始の阻害剤を特徴とする。本発明は、真核生物翻訳開始因子eIF4EとeIF4Gとの間のタンパク質-タンパク質相互作用の多数の小分子阻害剤を含む。阻害化合物の分子量は600ダルトンまたはそれ未満、例えば、500ダルトン、400ダルトン、300ダルトン、200ダルトン、100ダルトンである。好ましくは、阻害剤は、天然でペプチドまたはタンパク質性ではない。
を有し、ここで
-R1は構造
のヒドラゾンチアゾール部分、または構造
のバルビツール酸部分(もしくはその誘導体)であり;
-R2は、それが結合する環上の1つ、2つ、または3つの位置に存在する水素、ヒドロキシル、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、CONH2、CONHRおよびNHCOR、またはニトロ基であり、ここでRは1〜4炭素のアルキルまたはアリールであり;
-R3は、環上の1つ、2つ、または3つの位置に個別に存在する基であり、ここで、この基はハロ、CN、CF3、CO2H、SO3H、PO3H2、SO2R、SO2NHR、SONH2、-N=NR、CONH2、CONHRおよびNHCOR、水素、結合体化されているかもしくは結合体化されていないアリールもしくはヘテロアリール、脂環式、複素環式、もしくは多環式基であってもよく、またはR3は、それが結合される環とともに結合体化環構造、例えば、ナフタレン、ベンゾジオキシン、またはベンゾジオキセピン環を形成し;ここでRは低級アルキル、例えば、C1〜C4またはアリールであり;
-R4は水素、ヒドロキシル、または低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば、
、または酸素(この場合、破線の結合が存在し、すなわち、カルボニル基を形成する);テトラゾール、SO3H、またはPO3H2であり;
-R5はN(この場合、破線の結合が存在する)、NH、またはカルボニルであり;かつ -R6はNHまたはカルボニルである。
の化合物を合成する方法は、チオカルバジドを化学式II:
のα-ブロモケトンと反応させて化学式III:
の化合物を生じる工程;および化学式IIIの化合物を化学式IV:
の化合物と反応させて、化学式Iの化合物を生じる工程を含み、ここで、------は
を形成するための単結合、または
を形成するための二重結合を表し;
R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はメチル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;またはR1およびR2は一緒にフェニル環を形成し;
R3およびR4の少なくとも1つは水素、COOH、COORa、CH2OH、およびCONH2から選択され、R3およびR4の他方はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され、さらにここで、
RaはC1〜C6アルキルであり、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基で置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分である。
の化合物を合成する方法は、
チオセミカルバジドを化学式II:
のα-ブロモケトンと反応させて、化学式III:
の化合物を生じる工程;
化学式IIIの化合物を化学式VI:
の化合物と反応させて、化学式Vの化合物を生じる工程を含み、ここで、
R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はフェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;またはR1およびR2は一緒にフェニル環を形成し;
R3はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され、さらにここで、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基の任意の1つで置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分であり、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
の化合物を合成する方法は、
化学式B1:
の化合物を塩酸と反応させて、化学式B2:
の化合物を形成する工程;化学式B2の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、化学式B3:
の化合物を形成する工程;化学式B3の化合物を化学式B4:
の化合物と反応させて、化学式Bの化合物を形成する工程を含み、ここで、
nは0または1であり、
Xは、nが0の場合にXがSになるように、SまたはCであり;ならびに
RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
の化合物を合成する方法は、2-ブロモ-1-フェニルエタノンを化学式C1:
のカルバモイルカルバメートと反応させて、化学式C2:
の化合物を生じる工程;化学式C2の化合物を塩基と反応させて、化学式C3:
の化合物を生じる工程;化学式C3の化合物を1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩およびフェニルアラニンメチルエステルと反応させて、化学式Cの化合物を生じる工程を含み、ここで、
R1はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はOHおよびORaから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルであり;ならびに
R3はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、およびC1〜C6アルキルから選択され、さらにここで、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基で置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分である。
の化合物を合成する方法は、
化学式:
を有する化合物をエタノール性塩基と反応させて、化学式:
を有する化合物を形成する工程;
化学式:
を有する化合物を、化学式:
を有する化合物および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させて、化学式D1:
の化合物を形成する工程;ならびに
化学式D1の化合物を塩基と反応させて化学式Dの化合物を形成する工程を含み;ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
の化合物を合成する方法は、
化学式:
を有する化合物を、水素化ホウ素ナトリウム中で化学式:
を有する化合物と反応させ、それによって、化学式Eの化合物を生じる工程を含み、ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
の化合物を合成する方法であって、
化学式F1:
の化合物を、N-メチルモルホリンおよびイソブチルクロロホルメートと反応させ、化学式Fの化合物を生じる工程を含み、ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
の化合物を合成する方法であって、
化学式G1:
を有する化合物を塩基と反応させて、化学式G2:
を有する化合物を形成する工程;
化学式G2の化合物を、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、およびN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と反応させて、化学式G3:
の化合物を形成する工程;
化学式G3の化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応させて化合物G4
を形成する工程;
化学式G4の化合物を化学式G5:
の化合物と反応させて化合物G6
を形成する工程;ならびに
化学式G6の化合物を塩基と反応させて化学式Gの化合物を形成する工程を含み;ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである。
多くの型の腫瘍細胞は、異常なタンパク質翻訳開始メカニズム、例えば、特定の翻訳開始因子の会合または結合によって特徴付けられる。例えば、mRNAキャップ、骨格タンパク質eIF4G、および調節性4E-BPとのキャップ結合タンパク質eIF4Eの相互作用は細胞形質転換に関与している。eIF4E/eIF4G相互作用の小分子阻害剤が同定されており、抗腫瘍活性を有することが見い出されている。
本発明者らは、eIF4EとeIF4Gとの間の相互作用を同定することによってeIF4F複合体を選択的に標的とする小分子を同定するためにリバース化学遺伝学スクリーニングを企てた。本発明者らは、eIF4EのY(X)4LΦモチーフを含むフルオレセインタグ化ペプチドの結合を測定するための蛍光偏光(FP)アッセイ法を開発した。eIF4Eを用いるこのペプチドの滴定は、標識の蛍光異方性がほぼ3倍に増加することを引き起こした(図1A)。標識されたペプチド/eIF4E複合体への未標識コンペティターeIF4GIIペプチドの付加は、異方性を遊離の標識されたペプチドのレベルまで減少することを引き起こし(図1B)、阻害剤の同定のための方法としてこのアッセイ法を確証した。本発明者らは、このアッセイ法をマイクロウェルプレート形式に適合させ、16,000個の化合物のChembridge DiverSet Eライブラリーをスクリーニングするためにこれを使用した。このスクリーニングからのヒット化合物(EGI-1と呼ばれる)は、ペプチド結合(図1D)および薬物様構造(図1C)の比較的強力な阻害に基づいてさらなる特徴付けについて選択される。このアッセイ法における競合的平衡を説明する式に異方性データを適合させることによって、eIF4EについてのEGI-1の結合親和性24.5±9.6μMよりも低いと見積もられた。
NMRスペクトル分析が、eIF4EとのEGI-1の相互作用を特徴付けするために利用された。eIF4GペプチドとのマウスeIF4Eの複合体についてのバックボーン化学シフトの割り当てが決定されているが、非結合型のeIF4Eについての割り当てを次に決定した。マウスeIF4Eは、構造的かつ機能的に重要でない位置におけるD174E置換を例外として、その構造化部分におけるヒトタンパク質と同一である。マウスeIF4Eは、三重共鳴NMR実験のために必要とされる濃度レベルにおいて不安定であるので、溶解性増強タグ(SET)である、プロチンGの56残基GB1ドメインをeIL4Eのアミノ末端に融合させることによって、より溶解性型のタンパク質を開発した。この融合タンパク質は、顕著に増強した溶解性を示し、ネイティブタンパク質およびタグ化タンパク質のHSQCスペクトルの分析は、このタグがeIF4Eの構造に対して影響を有さなかったことを確証した。この構築物を使用して、複合体ではないマウスeIF4Eについてのバックボーン化学シフトの割り当ての大部分は、標準的なNMR法を使用して決定した。タンパク質は、EGI-1またはeIF4GIIからの保存性ペプチドを用いて滴定し、生じる15N HSQCスペクトルの変化を分析した。EGI-1を用いるGB1-elF4Eの滴定は、GB1共鳴に対して効果を有さなかったが、HSQCスペクトル中のeIF4Eピークのサブセットの選択的な線幅拡大を引き起こした。このことは、低マイクロモル濃度の親和性で結合するリガンドに典型的である、NMRの時間スケールに対する中間体の化学物質の交換を示す。EGI-1結合によって最も強く影響を受けるピーク(図1F)と、eIF4GIIペプチド結合の際に位置がシフトするピーク(図1E)との間に有意な重複が存在した。このことは、化合物がeIF4Eの同じ表面と相互作用することによってペプチドの結合を阻害することを示す。
哺乳動物翻訳のためのモデル系であるウサギ網状赤血球溶解物中のEGI-1の効果を次に試験した。キャップ依存性翻訳およびキャップ非依存性翻訳に対する化合物の相対的評価を決定するために、本発明者らは、キャップの制御下にあるレニラ(Renilla)ルシフェラーゼについての遺伝子およびコオロギ麻痺ウイルスの制御下にあるホタルルシフェラーゼについてのメッセージを含む二シストロン性mRNA構築物を利用した(図2A)。このIRESによって駆動されるタンパク質の翻訳は開始因子を必要としない。キャップ依存性メッセージのインビボ翻訳はEGI-1によって用量依存的な様式で阻害されるのに対して(図2B)、キャップ非依存性翻訳は阻害されず、実際、有意に増強される(おそらく、キャップ依存性翻訳が中断するにつれて、リボソームの利用可能性の増加に起因する)(図2C)。これが網状赤血球溶解物中のeIF4F複合体の破壊に起因するか否かを決定するために、本発明者らは、m7GTPセファロースプルダウンアッセイを使用して、その結合パートナーとのeIF4Eの会合の状態を測定した(図2D)。これは、4E-BP1の結合の増加を引き起こしながら、EGI-1がeIF4Eからの全長eIF4Gを置き換えることを示す。これらの結果は、4E-BP1が、化合物結合によって破壊されないさらなる分子間接触に起因して、なおeIF4Eに結合可能であり、従って、eIF4E/eIF4G複合体の解離は、4E-BP1/eIF4E複合体の形成の増加を可能にすることを示す。
EGI-1の活性をインビトロで特徴付けしたので、生きている細胞中でのこの化合物の効果を次に試験した。この阻害剤は、ヒトジャーカットT細胞中でeIF4F複合体を破壊する:化合物を用いる処理の6時間後、eIF4GはeIF4Eから置き換えられたのに対し、4E-BP1の結合は増加し、インビトロの効果と類似する(図3A)。eIF4Gまたは4E-BP1の全体のレベルは、化合物処理によって有意に影響されない。EGI-1は、おそらく、高度に構造化された5'UTRを有する弱いmRNAによってコードされるタンパク質の産生を優先的な様式で阻害し(例えば、Bcl-xLおよびc-myc)、一方、β-アクチンなどの強力なmRNAに対してはほとんど効果を有さないか、または全く効果を有さない。化合物を用いて8時間処理したジャーカット細胞からの抽出物の分析は、この事例を示す(図3B)。重要なことには、リアルタイムPCRによる細胞質中のmRNAの豊富さの分析は、EGI-1がこれらのmRNAの転写レベル、輸送、または安定性に影響を与えないことを示し、このことは、これらのタンパク質の産生が翻訳のレベルで阻害されることを示す(図3C)。
ジャーカット細胞中でのEGI-1細胞のさらなる特徴付けは、本発明の化合物がプロ-アポトーシス活性を有することを示した。24時間後、本発明の化合物で処理した細胞は、細胞ATPレベルによって測定されるような、細胞生存度の用量依存的な喪失を示す(図4A)。細胞DNA含量のフローサイトメトリー分析は、G1下画分の大量の増加(断片化DNAに対応する)を引き起こし(図4B)、これは、広いスペクトルのカスパーゼ阻害剤zVAD-FMKとの同時処理によって抑制することができる。さらに、処理した細胞は、アポトーシスの特徴である断片化された核の形態を示す(図4C)。EGI-1はまた、他の癌細胞株に対して活性を示す。本発明の化合物は、SRBアッセイ法によって測定されるように、A549肺癌細胞の増殖を阻害し、およそ6μMのIC50であった(図4D)。加えて、EGI-1は、9μMのIC50でHT29結腸癌細胞の増殖を阻害する。このような結果は、これらの細胞株中でプロ-アポトーシス性および/または抗増殖性活性から生じる可能性がある。
2-チアゾリルヒドラゾンの合成に対する一般的合成アプローチはスキーム1に記載される。置換2-チアゾリルヒドラジン(2)は、室温においてジオキサン中で適切なブロモアセトン(1)を用いるチオセミカルバジドのHantzsch型の環脱水によって調製した。5%酢酸の存在下で適切なケトンまたはα-ケト酸(3)を用いる2-チアゾリルヒドラジン(2)間の縮合反応は、置換2-チアゾリルヒドラゾン(4)を生じた。
段階1
4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン
ジオキサン(20mL)中のチオセミカルバジド(10mmol、0.91g)および3,4-ジクロロフェニルアセチルブロミド(10mmol、2.68g)の溶液を室温で16時間攪拌した。臭化水素酸塩の沈殿物を濾過し、ジオキサン(3×10mL)で洗浄し、2N Na2CO3(20mL)で塩基性化した。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた(2.08g、80%)。この生成物は、一般的には、さらなる反応のために満足なものであった。
2-{[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-(2-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸
5%酢酸(2mL)中の3-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸(1.0mmol、209mg)を、エタノール(4mL)中の4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン(1.0mmol、259mg)の溶液に加えた。この反応混液を90℃で1時間攪拌し、0℃まで冷却した;オレンジ色の固形物を沈殿させ、濾過し、そして水によって洗浄した。MeOH-H2Oからの再結晶は、黄色粉末として最終生成物を与える(600mg、66.7%)。mp;Z/E異性体は、20分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル50%中0.05%HPAc:水50%中0.05%HOAc〜アセトニトリル75%中0.05%HOAc:水25%中0.05%HOAcを使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
Z-異性体:
Z/E異性体は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。勾配溶出溶媒は、30分間のアセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を含んだ。
E異性体を、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。勾配溶出溶媒は以下を含んだ。勾配溶出溶媒は、30分間のアセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を含んだ。
E異性体を、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
E異性体を、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
2-チアゾリルヒドラゾンの合成までの一般的合成アプローチはスキーム3に記載される。置換2-チアゾリルヒドラジン(2)は、室温においてジオキサン中で適切なブロモアセトン(1)を用いるチオセミカルバジドのHantzsch型の環脱水によって調製した。5%酢酸の存在下で適切なケトンまたはα-ケト酸(3)を用いる2-チアゾリルヒドラジン(2)環の縮合反応は、置換2-チアゾリルヒドラゾン(4)を生じた。
スキーム2
高分解能1H NMRスペクトル分析は、E異性体およびZ異性体の混合物としてDMSO-d6中に存在した縮合生成物が炭素-窒素二重結合の立体化学と関連することを明らかにした。大部分の場合において(4m以外)、純粋なE異性体またはZ異性体は、C18逆相カラムを用いる調製用HPLCを使用することによって分離することができる。立体化学の割り当ては、E異性体において、C=Nに結合したNH基およびCH2(Z-4c、δH=3.75ppmが近接しており、Z異性体の化学シフト(E-4c、δH=4.04ppmと比較して高磁場シフトを生じ、このシフトは既知のγ-立体的影響に起因する。この場合(4c)Eは所定の異性体である。異性体の割当量の変動は、異なるサイズのR3基およびR4基に起因する可能性がある。この結果は、DimmockおよびRezessyによる報告と一致している。しかし、彼らはまた両方とも、純粋なE異性体が、溶液中への放置後にEからZへの異性体化を受けたことを報告した。純粋な異性体の安定性をチェックして、生理学的条件下でZ/E混合物への転換が存在するか否かを決定するために、溶液を、重水素で置換したeIF4E緩衝液中で調製し、スペクトルを、純粋な単離した異性体の解離後、ならびに1時間後、1日後、高解像度1H NMRによって記録した。興味深いことに、この試験は、これらが立体配置的に安定であることを明らかにした。
Z/E異性体を、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。E異性体:
Z異性体:
Z/E異性体を、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル中0.05% NH4OAc 50%:水中0.05% NH4OAc 50%〜アセトニトリル中0.05% NH4OAc 75%:水中0.05% NH4OAc 25%を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。E異性体:
Z異性体:
eIF4E、F、またはGが上昇している状態(例えば、腫瘍)を有するか、またはその状態を発症するリスクがあると診断された被験体は、本明細書に記載される化合物を使用して治療される。例示的な状態には、例えば、肺、乳房、頭部(脳および脊髄などの神経組織)、頸部、膀胱、結腸、前立腺、肝臓、肺の腫瘍、リンパ腫、および神経芽細胞腫が含まれる。これらの化合物を用いる治療はまた、他の翻訳開始を過剰発現する他の癌、または血管技術拒絶および再狭窄などの非癌性増殖障害、ならびに非増殖性変性障害、異常なアポトーシスと関連する障害、およびヒトおよび他の哺乳動物におけるウイルスおよび細菌の感染と関連する障害のために有益であり得る。
成長タンパク質および増殖タンパク質の大部分は、長い高度に構造化された5'UTRを含む「弱い」mRNAによってコードされ:静止細胞において、これらは、比較的短くかつ構造化されていない5'UTRを含む「強い」mRNAよりもはるかに低い効率で翻訳される。これらの弱いmRNAの翻訳は、eIF4Fに対してはるかに大きな依存性を有し、eIF4F複合体のレベルがeIF4E過剰発現によって増加されるときに、優先的に増強される。細胞中の利用可能であるeIF4Eのレベルは、4E-BPと呼ばれる小タンパク質のクラスによって制御されている。すべてのeIF4Gタンパク質は配列Y(X)4LΦの保存性モチーフを含み、ここでXは変動性であり、Φは疎水性である。このモチーフは、eIF4Eの背側の疎水性残基の保存性表面に結合するヘリックスを形成する(図5A)。4E-BPもまたこのモチーフを含み、利用可能なeIF4EについてeIF4Gと競合する。4E-BPの階層的なリン酸化がこれらの活性を制御する:低リン酸化型は完全な親和性でeIF4Eに結合するのに対して、過剰リン酸化状態は非常に減少した親和性を有する。従って、このリン酸化のレベルは、栄養および成長因子などの細胞外刺激に応答して、翻訳的に活性なeIF4F複合体を形成するために利用可能なeIF4Eのレベルを増加させるスイッチとして作用する。これらのシグナルは、直接的に、およびおそらく顆粒のmTOR依存性キナーゼの作用を通して間接的にの両方で4E-BPをリン酸化する、キナーゼmTORを活性化するために、PI3K/Akt経路を通して主として伝達される。
eIF4F複合体の上昇レベルによる適切な翻訳調節の破壊は、発癌における重要な因子である。広範な種々の腫瘍が、異常に上昇したeIF4Eレベルを有することが見い出されており、eIF4Gはいくつかの肺癌において増幅される。培養細胞中でのeIF4Eの過剰発現は、悪性に形質転換した表現型:急速な増殖、接触阻害の喪失、および足場非依存性の増殖を示すことを引き起こすことができる。この形質転換は、これらの細胞中の4E-BP1がこれらの悪性特性を部分的に逆転することができるので、eIF4Gを結合するeIF4Eの能力に依存する。上昇したeIF4Eレベルは、乳房、頭部、頸部、膀胱、結腸、前立腺、胃腸管および肺の癌、ホジキンリンパ腫、ならびに神経芽細胞腫において検出される。乳癌患者において、癌の再発および癌関連の死亡のリスクは、eIF4E過剰発現のレベルと相関する。eIF4Fの他の成分は特定の型の癌で:eIF4Gは扁平上皮肺癌で、ならびにeIF4Aは黒色腫および原発性肝細胞癌で過剰発現される。
化学ライブラリー合成および蛍光アッセイ技術は、大量の数の化合物をスクリーニングすることによって、タンパク質-タンパク質相互作用の小分子阻害剤を同定するために使用された。これらの化合物は、「リバース化学遺伝学」のためにツールを提供し、ここでは、タンパク質の活性を選択的に調節する小分子が、生物学的プロセスにおけるその役割を説明する(elucideat)ために使用される。eIF4E/eIF4G相互作用の化学阻害剤はキャップ依存性翻訳を特異的に阻害し、eIF4EまたはeIF4G過剰発現によって特徴付けられる腫瘍型における腫瘍の成長および進行を阻害する。
融合タンパク質GB1-meIF4Eは、BamHI部位およびEcoRI部位を使用して、マウスeIF4Eの全長コード配列をGB1発現ベクターにクローニングすることによって構築した。タグ化したものとネイティブの両方のeIF4Eを、標準的な方法を使用してE. coli中で発現し、m7GDPまたはm7GTPアガロース樹脂上のアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
C末端フルオレセイン標識ペプチドは配列KYTYDELFQLK(SEQ ID NO:2)を有し、標準的な方法を使用してResearch Geneticsによって合成された。この配列は、Y(X)4LΦモチーフを含み、溶解性およびeIF4Eへの結合のために最適化された。未標識コンペティターeIF4GIIペプチドは配列KKQYDREFLLDFQFMPA(SEQ ID NO:3)を有し、標準的な方法を使用してTufts University Core Facilityによって合成された。スクリーニングおよび引き続くペプチド結合アッセイ法のために、蛍光偏光の測定は、LJL Analystプレートリーダーを使用して行った。スクリーニングアッセイ法のために、50mMリン酸ナトリウムおよび50mM塩化カリウムから構成されるpH 6.5の緩衝液中に約5μM meIF4E、60μM標識ペプチド、0.05%ウシγ-グロブリン、および2mM DTTを含む溶液を使用した。約17nMフルオレセイン-eIF4Gペプチドをアッセイ法において使用した。曲線フィッティングにおいて使用するための蛍光偏光の測定のために、標識ペプチド濃度は1μMまで増加し、γ-グロブリンは除外した。結合常数の見積もりのための曲線フィッティングは、Roehrl et al.22によって誘導された等式を使用した。蛍光偏光および異方性の測定は、Analystプレートリーダー(LJL Biosystems)を使用して、黒色384ウェルプレート(Corning)中で行った。化合物は、ハーバード大学医学部(Harvard Medical School)の化学および細胞生物学研究所(the Institute for Chemistry and Cell Biology)(ICCB)におけるカスタム製造のSeikoピン移動ロボットを使用するスクリーニングの間にプレートに移した。
NMRのためのすべてのタンパク質試料は、50mMリン酸ナトリウム、50mM塩化カリウム、および2mM DTTから構成されるpH 6.5の緩衝液中であった。高濃度タンパク質試料については、DTT濃度は20mMまで増加した。バックボーン割り当て実験については、15N、13C、および85%または90%の重水素置換GB1-meIF4Eを使用した。標準的な3対の三重共鳴実験:HNCA/HN(CO)CA、HNC0/HN(CA)C0、およびHNCACB/HN(CO)CACBを記録した。HNCA/HN(CO)CAデータセットは、より良好な感度を得るために、より高いタンパク質濃度およびTROSYバージョンの実験を使用して再収集した。加えて、15N-HSQC-NOESY実験、GB1-meIF4Eの特異的15N Lys、Ile、Leu、およびVal標識試料のHSQC、ならびにリバースArg標識試料のHSQCを、バックボーン割り当てを容易にするために記録した。滴定実験のために、300μM GB1-melF4Eを300μM EGI-1と混合し、または100μMタンパク質を70μM eIF4GIIペプチド(FPアッセイ法において使用したものと同じ配列)と混合した。
プログラムTreeDock (Fahmy et al., 2002, J. Am. Chem. Soc. 124(7): p. 1241-50、参照により本明細書に組み入れられる)をコンピュータによるドッキングのために使用した。
5'UTRの後ろにレニラ レニフォルミス(Renilla reniformis)ルシフェラーゼ配列を、続いてCrPV IRESおよびホタルルシフェラーゼ配列を含む二シストロン性レポーター構築物を、レポーター構築物プラスミドを構築するために使用した。レポーター構築物プラスミドは、BamHIで線状化し、mMessage Machine T7 Ultraキット(Ambion)を使用してARCAキャップとともにインビトロで転写した。インビトロ翻訳反応は、Red Nova網状赤血球溶解物(Novagen)を使用して、2mM酢酸マグネシウムおよび153mm酢酸カリウムを用いて実行し、30℃で90分間インキュベートした。レポーター遺伝子の翻訳は、Wallac Victor2プレートリーダー中で、Dual-Gloルシフェラーゼアッセイ法(Promega)を使用して測定した。
接着性のヒト固形腫瘍細胞をプレートし、増加濃度の化合物の存在下で3日間維持し、細胞増殖をalamar Blueアッセイ法によって測定し、ここで、10%の市販の溶液を細胞培地に加え、530nmの励起波長および590nmの発光波長で、96ウェルプレート中で蛍光を測定する。データの計算は以前に記載したように実行した。
アッセイ法のインビトロバージョンのために、翻訳反応におけるものと同じ塩および緩衝液の濃度を有するRed Nova網状赤血球溶解物を、化合物または200μM m7GDPとともに、37℃で1時間インキュベートした。インキュベート後、溶解物はm7GTP-セファロースビーズとともに4℃で1時間インキュベートした。広範な洗浄後、結合タンパクは遊離のm7GTPとともに溶出し、SDS-PAGEによって分離し、ならびに4E-BP1に対するポリクローナル抗体(Cell Signaling Technology)、およびeIF4EおよびeIF4Gに対するモノクローナル抗体(Transduction Laboratories)を使用するウェスタンブロッティングに供した。アッセイ法の細胞ベースバージョンのために、ジャーカット細胞を化合物の存在下で6時間増殖させ、遠心分離によって収集し、および複数の凍結-融解サイクルによって溶解した。この方法によって調製した抽出物は、網状赤血球溶解物を用いるのと同じプルダウンプロトコールを使用して分析した。
細胞のタンパク質およびmRNAのレベルの分析のために、ジャーカット細胞は、化合物の存在下で8時間増殖させた。ウェスタンブロッティングのための抽出物は、複数の凍結-融解サイクルによって細胞の半分から調製した。β-アクチン、Bcl-xL、およびc-mycは、ポリクローナル抗体(Cell Signaling)を使用して検出した。残存している細胞については、PARISキット(Ambion)を使用して、総核および総細胞質のRNA画分を単離した。分画の完全性は、アガロースゲル電気泳動によって(Ambionによって指示されるように)確認した。夾雑DNAはDNA-フリーキット(Ambion)を使用して除去し、cDNAはMMLV逆転写酵素(Promega)を使用して調製した。β-アクチンと比較した、c-mycおよびBcl-xLメッセージの相対的豊富さは、Applied Biosystemsからのサーモサイクラーを使用して、確証したQuantiTecプローブおよびQuantiTec SYBR Greenキット(Qiagen)を用いるリアルタイムPCRによって決定した。
蛍光偏光(FP)アッセイ法は、保存性eIF4E結合モチーフを含むパプチドのeIF4Eへの結合を測定するために開発した。ペプチドは、そのカルボキシ末端においてフルオレセインに結合体化され、精製したeIF4Eを用いて滴定したときに、その蛍光偏光は、結合した標識ペプチドの画分が増加するにつれて、ほぼ3倍増加する。コンペティターの未標識eIF4Gペプチドが標識ペプチドおよびeIF4Eの混合物に加えられるときに、FPは、遊離のペプチドを用いて観察される基礎レベルまで低下する(図5B)。従って、この系は、コンセンサスペプチドと同じ保存性疎水性表面に競合的に結合することによって、eIF4EとeIF4Gとのタンパク質-タンパク質相互作用を破壊することができる小分子を検出するための単純かつ高感度のアッセイ法を提供した。
a)IC50は蛍光偏光アッセイ法によって測定した。値は、ceIF4E/EIF4G相互作用の50%を阻害するために必要とされる平均濃度を示す。実験は3連で行い、SD<±10%であり、陽性対照および陰性対照としてそれぞれeIE4GIIペプチドおよびDMSOを使用した。
b)GI50はスルホローダミンBアッセイ法を使用して測定した。値は、細胞増殖の50%を阻害するために必要とされる平均濃度を示す。実験は3連で行い、SD<±10%であり、陽性対照および陰性対照としてそれぞれCLTおよびDMSOを使用した。
特定のクラスまたは型の腫瘍は、eIF4eの過剰発現またはeIF4Gの過剰発現の過剰発現によって特徴付けられる。キャップ非依存性翻訳と比較して、キャップ依存性翻訳を優先的に翻訳する阻害化合物は、eIF4eまたはeIF4Gが過剰発現されている(同じ組織型の非癌性細胞と比較して)クラスまたは腫瘍型の増殖および進行を阻害するために有用である。
実施例1:NMRから導き出される構造に基づく設計および合成 eIF4E/eIF4G相互作用の阻害剤としての2-チアゾリルヒドラゾン
真核生物開始因子4E(eIF4E)は、高度に保存された25kDaキャップ結合タンパク質である。eIF4Eは、mRNA-キャップのeIF4G両方の5'末端に結合し、それによって、2つの分子を一緒にする1。eIF4Gは大きなマスター骨格タンパク質であり、これは、eIF4E、およびeIF4A、5'非翻訳領域の二次構造を巻き戻すためのヘリカーゼとしても作用するRNA依存性ATPアーゼと直接的に相互作用して、eIF4F複合体を形成する。低リン酸化eIF4E結合タンパク質(4E-BP)は、eIF4Eへの結合についてeIF4Gと競合し、それによって、eIF4F複合体の形成を制限するeIF4E/eIF4G相互作用の生理学的阻害剤として作用する。4E-BPのリン酸化はeIF4Eを遊離させ、翻訳開始の鍵となるレギュレーターであるeIF4F複合体の形成を可能にする。
化合物1
eIF4Eに対するリード化合物1の結合部位を、小分子阻害剤の非存在下および存在下で、eIF4Eの15N-1H HSQC分析を使用する化学シフトマッピングから同定した。そのシグナルが大部分シフトした残基I81、S82およびS83を、阻害剤とeIF4Eタンパク質の間の主要な相互作用部位を含むとして同定した。これらの残基は、eIF4G誘導ペプチドを結合する推定のホットスポットに隣接している。この情報は、eIF4E/阻害剤複合体の構造のコンピュータによるモデル化における制限として使用した。TreeDockソフトウェアをドッキング実験のために使用した。このプログラムは、タンパク質表面における阻害剤および相互作用部位のすべての可能なドッキングコンホメーションを徹底的に検索し、Lennard-Jonesおよび水素結合ポテンシャルに基づいて結合エネルギーを評価し、および最もエネルギー的に好ましく、かつ化学シフトマッピングデータと一致する配置を同定した。結果は、阻害剤1が、eIF4Gについての結合部位と部分的に重複することを示す(図33A)。eIF4Eにおける阻害剤と特定のアミノ酸残基の間のシミュレートした相互作用は図33Bに示す。このモデルは、eIF4Eに対する阻害剤の結合方向が、阻害剤のカルボキシル部分とH78のイミダゾールNHの間の塩橋形成(4.3Å)、およびD77との水素結合を通して決定されることを示唆する。3,4-ジクロロフェニル環は、eIF4E/eIF4G結合相互作用のために必須であると報告されている推定のホットスポットの中心に位置しているW73残基のインドール部分とのπ-π相互作用を形成するように配置される。
蛍光偏光(FP)アッセイ法は、保存性eIF4E結合モチーフ(KRYDREFLLGF)を含む蛍光発生性eIF4G誘導ペプチドと競合することによって、eIF4Eへの結合を測定するために使用することができる。競合リガンドによる、Nα-フルオレセインタグ化eIF4G誘導ペプチドの置き換えは、蛍光偏光の大きな減少を引き起こす。同じeIF4G誘導ペプチドの非タグ化バージョンおよびDMSOは、陽性対照および陰性対照としてそれぞれ使用した。結果を、IC50(2-チアゾリルヒドラゾン)/IC50(非タグ化ペプチド、IC50=75μM)の比率として提示する。
段階1
4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン
ジオキサン(20mL)中のチオセミカルバジド(10mmol、0.91g)および3,4-ジクロロフェニルアセチルブロミド(10mmol、2.68g)の溶液を室温で16時間攪拌した。臭化水素酸塩の沈殿を濾過し、ジオキサン(3×10mL)で洗浄し、2N Na2CO3(20mL)で塩基性化した。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた(2.08g、80%)。この生成物は、さらなる精製なしで引き続く段階において使用することができた。
2-{[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ヒドラゾノ}-3-(2-ニトロフェニル)-プロピオン酸
5%酢酸(2mL)中の3-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-プロピオン酸(1.0mmol、209mg)を、エタノール(4mL)中の4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン(1.0mmol、259mg)の溶液に加えた。この反応混液を90℃で1時間攪拌し、0℃まで冷却した;オレンジ色の沈殿を濾過し、そして水によって洗浄した。MeOH-H2Oからの再結晶は、黄色粉末として最終生成物を与えた(600mg、66.7%)。mp 184〜186℃;生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
TreeDockモジュールは、単一のSGI R10kワークステーション上でC-プログラムとして実行した。TreeDockへの入力は分子についてのPDBファイルからなり、本発明者らが溶媒接近可能表面を同定したPDBファイル中の各原子の座標を利用する。TreeDockの出力は2つのファイルに保存される:1つは複合体の座標を含み、もう1つ(任意)は接近可能表面におけるすべての化学部分のLennard-Jonesエネルギー寄与を記録する。Lennard-JonesポテンシャルについてのパラメーターはX-PLORプログラムから得られた。
生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
生成物は、水中0.05% HOAcにおけるアセトニトリル50%中0.05% HOAcの50〜75%の30分間の直線状勾配を使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
RNAヘリカーゼeIF4A、ドッキングタンパク質eIF4G、およびキャップ結合タンパク質eIF4Eからなる翻訳開始複合体eIF4Fの形成は、eIF4Eの極度に低い豊富さのため、真核生物における開始プロセスの律速段階である。eIF4Fの一部として、eIF4Eは、eIF4E結合タンパク質(eIF4E-PB)による調節のための主要な標的である。eIF4Eは、インスリンおよび成長因子による刺激に応答して、低リン酸化の際に、4E-BPとの翻訳的に不活性な複合体から遊離される。eIF4E-BPは、eIF4Eとの複合体から解離し、これが活性翻訳開始複合体eIF4Fを形成することを可能にする。成長促進タンパク質およびオンコジーン生成物のmRNAは、しばしば、長い5'UTRを有し、それらの翻訳は、キャップ依存性様式でのeIF4E/eIF4Gの相互作用に決定的に依存する。他方、多くのハウスキーピングタンパク質およびプロアポトーシスタンパク質は、2aキャップ非依存性様式で、内部リボソームエントリー部位を通して(IRES依存的な様式で)翻訳される。eIF4E/eIF4G相互作用の阻害剤は、eIF4F複合体の形成を妨害し、腫瘍の増殖および生存に関与するmRNAの翻訳を優先的に阻害し、ならびに抗腫瘍活性を有する。
2-チアゾリルヒドラゾンの合成に対する一般的合成アプローチは、スキーム1として以下に示されるスキームに記載される。置換2-チアゾリルヒドラジン(2)は、室温においてジオキサン中で適切なブロモアセトン(1)を用いるチオセミカルバジドのHantzsch型の環脱水によって調製した。5%酢酸の存在下で適切なケトンまたはα-ケト酸(3)を用いる2-チアゾリルヒドラジン(2)間の縮合反応は、置換2-チアゾリルヒドラゾン(4)を生じた。
高分解能1H NMRスペクトル分析は、E異性体およびZ異性体の混合物としてDMSO-d6中に存在した縮合生成物が炭素-窒素二重結合の立体化学と関連することを明らかにした。大部分の場合において(4m以外)、純粋なE異性体またはZ異性体は、C18逆相カラムを用いる調製用HPLCを使用することによって分離することができる。立体化学の割り当ては、E異性体において、C=Nに結合したNH基およびCH2(Z-4c、δH=3.75ppm、δc=31.6ppm)が近接しており、Z異性体の化学シフト(E-4c、δH=4.04ppm、δc=35.6ppm)と比較して高磁場シフトを生じ、このシフトは既知のγ-立体的影響に起因する。この場合(4c)Eは所定の異性体である。異性体の割当量の変動は、異なるサイズのR3基およびR4基に起因する可能性がある。この結果は、DimmockおよびRezessyによる報告と一致している。しかし、彼らはまた両方とも、純粋なE異性体が、溶液中への放置後にEからZへの異性体化を受けたことを報告した。純粋な異性体の安定性をチェックして、生理学的条件下でZ/E混合物への転換が存在するか否かを決定するために、溶液を、重水素で置換したeIF4E緩衝液中で調製し、スペクトルを、純粋な単離した異性体の解離後、ならびに1時間後、1日後、高解像度1H NMRによって記録した。興味深いことに、この試験は、これらが立体配置的に安定であることを明らかにした。
a)IC50は蛍光偏光アッセイ法によって測定した。値は、ceIF4E/EIF4G相互作用の50%を阻害するために必要とされる平均濃度を示す。実験は3連で行い、SD<±10%であり、陽性対照および陰性対照としてそれぞれeIE4GIIペプチドおよびDMSOを使用した。
b)GI50はスルホローダミンBアッセイ法を使用して測定した。値は、細胞増殖の50%を阻害するために必要とされる平均濃度を示す。実験は3連で行い、SD<±10%であり、陽性対照および陰性対照としてそれぞれCLTおよびDMSOを使用した。
4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン(1a、3a、14a)
ジオキサン(20mL)中のチオセミカルバジド(10mmol、0.91g)および3,4-ジクロロフェニルアセチルブロミド(10mmol、2.68g)の溶液を室温で16時間攪拌した。臭化水素酸塩の沈殿物を濾過し、ジオキサン(3×10mL)で洗浄し、次いで2N Na2CO3(20mL)で塩基性化した。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた(2.08g、80%)。この生成物は、一般的には、さらなる反応のために満足なものであった。
5%酢酸(2mL)中の3-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸(1.0mmol、209mg)を、エタノール(4mL)中の4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-ヒドラジン(1.0mmol、259mg)の溶液に加えた。この反応混液を90℃で1時間攪拌し、0℃まで冷却した;オレンジ色の固形物を沈殿させ、濾過し、そして水によって洗浄した。MeOH-H2Oからの再結晶は、黄色粉末として最終生成物を与える(600mg、66.7%)。mp;Z/E異性体は、20分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル50%中0.05%HOAc:水50%中0.05%HOAc〜アセトニトリル75%中0.05%HOAc:水25%中0.05%HOAcを使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
E-異性体:
Z-異性体:
Z/E異性体は、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル50%中0.05% NH4OAc:水50%中0.05% NH4OAc〜アセトニトリル75%中0.05% NH4OAc:水25%中0.05% NH4OAcを使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
E-異性体:
Z-異性体:
Z/E異性体は、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル50%中0.05% NH4OAc:水50%中0.05% NH4OAc〜アセトニトリル75%中0.05% NH4OAc:水25%中0.05% NH4OAcを使用して、HPLC-MSによってさらに分離した。
E-異性体:
Z-異性体:
25℃のDMF(4 mL)中の(5-フェニル-チアゾール-2-イル)-ヒドラジン(96mg、0.5mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.44mmol)懸濁液に、フェニル酢酸(55mg、0.4mmol)を加え、得られる混液を25℃で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、5% NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥しそして、真空中で濃縮した。残渣をHPLCで精製した。生成物を白色結晶として155mg(51%)得た。
MeOH(2mL)中の4b(0.1mmol、34mg)の懸濁液に、チオニルクロライド(22μL、0.3mmol)を-30℃で滴下して加えた。次いで、この溶液を室温まで温めた。この反応混液を加熱して還流し、所望の生成物を与えるまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 10/1)によって精製し、黄色固体として純粋な化合物を得た(11mg、32%)。
E-異性体:
Z-異性体:
THF(2ml)中の1b(90mg、0.2 mmol)の溶液に、THF(2mmol、lO当量)中のBH3.SMe2 1Mを加えた。この溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、水で反応をクエンチし、AcOEtで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して7bおよび8bの混合物を得る。各生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/MeOH 10/1)、純粋な化合物14d(27mg、31%)および14e(11mg、13%)を得た。
出発物質として4b(200mg、0.6mmol)を用いる、上記と同じ実験条件;純粋な生成物が精製後に25%の収率(47mg)で得られる。
Z-異性体:
15℃の濃HCl(3mL)および氷酢酸(15mL)中の2-アミノチアジアゾール(885mg、5mmol)および銅の削りくず(4重量の0.1倍)の攪拌懸濁液に、水(1mL)中の亜硝酸ナトリウム(380mg、5.5 mmol)を、30分間にわたって滴下して加えた。この温度でさらに4時間攪拌した後、この混合物を水に注いだ。生成物をCHCl3に抽出した。有機相を分離し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そしてエバポレートして対応する2-クロロ-5-フェニル-[l,3,4]チアジアゾールを得た(729mg、68%)。
iPrOH(10mL)中の2-クロロ-5-フェニル-[l,3,4]チアジアゾール(2mmol)およびヒドラジン水和物(6mmol、3当量)の溶液を還流で一晩加熱した。溶媒をエバポレートし、水を加え、そして生成物を濾過によって単離した(110mg、57%)。
5%酢酸中の2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸(1.0mmol、164mg)を、エタノール(4mL)中の2-フェニル-5-ヒドラジノ-1,3,4-チアジアゾール(1.0mmol、192mg)(2mL)の溶液に加えた。この反応溶液を90℃で2時間攪拌し、0℃まで冷却した;固形物を沈殿させ、濾過し、そして水で洗浄した。MeOH-H2Oからの再結晶は、粉末として最終生成物を与えた(278mg、82%)。
E-異性体:
Z-異性体:
ジオキサン(10 ml)中の2-ブロモ-1-フェニル-エタノン(597mg、3.0mmol)および2-チオ-オキサミド酸エチルエステル(399mg、3.0mmol)の溶液を、還流下で1.5時間加熱した。反応混液から溶媒をエバポレートした後、残渣を水で処理し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ(pH=8)にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を蒸留した。残渣を展開溶媒(n-ヘキサン:酢酸エチル=8.2)に溶解し、シリカゲルカラムに適用した。最初の画分(不純物)を廃棄し、次の画分(無色溶液)をプールし、濃縮して粘性の生成物を得、これをn-ヘキサンを加えることによって結晶化した。この結晶を吸引を用いて濾過し、白色固体として、328mg(収率47%)の4-フェニル-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
メタノール(10ml)に溶解した4-フェニル-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル(282mg、1.21mmol)の溶液に1N-KOH(3.63ml、3.63mmol)を加え、この混液を60℃で15分間反応させた。反応混液から溶媒をエバポレートした後、氷冷下で、水を加えることおよび2N-HClを用いて酸性化する(pH=2)ことによって残渣を溶解した。生じた沈殿を吸引を用いて濾過し、水で洗浄し、そしてメタノール-水から再結晶化して、白色固体として190mg(収率72%)の所望の4-フェニル-チアゾール-2-カルボン酸を得た。
25℃のDMF(4mL)中の4-フェニル-チアゾール-2-カルボン酸(100mg、0.4mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.44mmol)の懸濁液に、フェニルアラニンメチルエステル(72mg、0.4mmol)を加え、得られる混液を25℃で一晩攪拌し、真空中で乾燥させ、残渣をCH2Cl2(20 mL)に溶解し、5% NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。生成物は、白色沈殿として92mg(61%)得た。
エタノール(4 mL)に溶解した3-フェニル-2-[(4-フェニル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル(74mg、0.2mmol)の溶液に、1N-KOH(0.5mL、0.5mmol)を加え、この混液を室温で2時間攪拌した。溶媒を反応混液からエバポレートした後、氷冷下で、水を加えることおよび2N-HClを用いて酸性化する(pH=2)ことによって残渣を溶解した。生じた沈殿を吸引を用いて濾過し、水で洗浄して、白色固体として59mg(収率80%)の所望の3-フェニル-2-[(4-フェニル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸を得た。
EtOH(10mL)中の2-ベンジルマロン酸ジエチルエステル2.5g(10mmol)の溶液に、EtOH(8.5mL)中の1N KOHを加えた。この溶液を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られる液体を5% NaHCO3(30mL)に溶解し、EtOAc(3×10mL)で洗浄し、そして5% NaHCO3(50mL)で逆抽出した。合わせたNaHCO3溶液を、1N HClを用いてpH=3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、最終生成物をオイル、1.4g(74%)として得た。
25℃のDMF(4 mL)中の2-ベンジル-マロン酸モノエチルエステル(150mg、0.67mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.74mmol)の懸濁液に、4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン(119mg、0.67mmol)を加え、得られる混液を25℃で一晩攪拌し、真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)に溶解し、5% NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。生成物を白色沈殿として170 mg(67%)得た。
エタノール(4 mL)中に溶解した3-フェニル-2-[(4-フェニル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(74mg、0.2mmol)の溶液に、1N-KOH(0.5mL、0.5mmol)を加え、この混液を室温で2時間攪拌した。反応混液から溶媒をエバポレートした後、氷冷下で、水を加えることおよび2N-HClを用いて酸性化する(pH=2)ことによって残渣を溶解した。生じた沈殿を吸引を用いて濾過し、水で洗浄して、白色固体として59mg(収率80%)の所望の3-フェニル-2-[(4-フェニル-チアゾール-2-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸を得た。
MeOH(4mL)中の2-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸(1.6mmol、264mg)および(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-メチルアミン(1.0mmol、190mg)の溶液に、NaBH3CN(2.0mmol、THF中1N)を加えた。次いで、1M HCl水溶液を用いてpHを6に調整した。この混液を室温で3日間攪拌した。生成物をHPLCによって精製して、純粋な生成物(210mg、62%)を得た。
-15℃のDME(5 mL)中の3-フェニル-2-[(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-ヒドラゾノ]-プロピオン酸(4b)(1.0 mmol、337mg)の溶液に、NMM(1.1mmol、121μL)を加え、次いでIBCF(1.1mmol、147μL)を加えた。次いで、濃NH4OH溶液を加え、この混液を20分間攪拌した。5mLの水を加え、沈殿物を濾過し、H2Oおよびヘキサンで洗浄して、所望の生成物を得た。
E-異性体:
DCM中の2-ベンジル-マロン酸モノエチルエステル(19n)(5mmol、1.11g)の溶液に、pyBOP(5.5mmol、2.86g)、DIEA(15mmol、2.7ml)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.5mmol、536mg)を加え、反応物を2時間攪拌した。有機層を、NaHCO3の飽和溶液、1N KHSO4溶液、ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。これを真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン:3/7)によって精製して、白色固体(950 mg、72%)を得た。
NMRなし。
2-ベンジル-N-メトキシ-N-メチル-マロン酸エチルエステル(22q)(1mmol、265mg)を0℃で無水THFに溶解した。 LiAlH4(0.5mmol、19mg)を加え、反応物を15分間攪拌した。次いで、この混液を1N KHSO4溶液で加水分解し、化合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を、NaHCO3の飽和溶液、ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。これを真空中で濃縮し、オイルを得た。
精製なし。
無水CH2Cl2(3ml)中の 2-アミノ-4-フェニルチアゾール(0.55mmol、97mg)および2-ベンジル-3-オキソ-プロピオンエチルエステル(0.5mmol、103mg)の攪拌溶液に、TiCl(OiPr)3(1.1mmol、262μl)を加えた。この溶液を5分間攪拌し、その後、新鮮に粉末化したNaBH(OAc)3(2.5mmol、525mg)および3滴のAcOHの添加を行った。この反応混液を一晩攪拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空中で濃縮した。
EtOH(2mL)および水(200μL)中の2-ベンジル-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-プロピオンエチルエステル(22r)(0.028mmol、10mg)の溶液に、KOH 1N溶液(224μL、8当量)を加える。5時間後、この溶液をKHSO4 1N溶液で中和し、精製の前に凍結乾燥する。
生成物は、30分間の勾配溶出溶媒:アセトニトリル30%中0.1% AcOH:水70%中0.1% AcOH〜アセトニトリル60%中0.1% AcOH:水40%中0.1% AcOHを使用して、C18カラムを用いて、HPLC-MSによって精製した。
Claims (59)
- キャップ非依存性翻訳と比較してキャップ依存性翻訳を選択的に阻害する一定量のタンパク質翻訳阻害剤を含む薬学的組成物であって、該阻害剤は化学式
を含み、式中、
-R1は構造
のヒドラゾンチアゾール部分、または
構造
のバルビツール酸部分(またはその誘導体)であり
-R2は、それが結合する環上の1つ、2つ、または3つの位置に存在する水素、ヒドロキシル基、またはニトロ基であり;
-R3は、環上の1つ、2つ、または3つの位置に個別に存在する基であり、ここで該基はハロ、水素、結合体化されているかもしくは結合体化されていないアリールもしくはヘテロアリール、脂環式もしくは多環式基であってよく、またはR3はそれが結合する基と一緒になって、結合体化環構造、例えば、ナフタレン環を形成し;
-R4は、水素、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば、
またはカルボニル(この場合、点線の結合が存在する)であり;
-R5はN(この場合、点線の結合が存在する)、NH、またはカルボニルであり;および
-R6はNHまたはカルボニルである、
薬学的組成物。 - 化合物6006288を含む、請求項1記載の組成物。
- 表1に列挙された化合物を含む、請求項1記載の組成物。
- 細胞を請求項1記載の化合物と接触させる工程を含む、細胞中で選択的にキャップ依存性タンパク質合成を阻害する方法。
- 化合物が、天然に存在する4E-BP由来ポリペプチド、またはeIF4G由来ポリペプチド、またはコンセンサスYxxxxLΦモチーフを含むペプチドに置き換わり、Φが疎水性残基を表し、xが任意のアミノ酸である、請求項5記載の方法。
- 化合物がeIF4Eと全長eIF4Gとの間の結合を阻害する、請求項5記載の方法。
- 化合物がeIF4EのV69、W73、Y76、Ser82、Ser83、L131、L135、またはI138において、またはそれに隣接して結合する、請求項5記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物をその必要がある患者に投与する工程を含む、腫瘍細胞または非癌性異常増殖細胞の増殖を阻害する方法。
- 患者が、正常非腫瘍細胞中のレベルと比較して増加したレベルのキャップ依存性翻訳因子を含む腫瘍細胞または非癌性異常増殖細胞を有すると同定されている、請求項10記載の方法。
- 患者が、正常非腫瘍細胞中のレベルと比較して増加した量のキャップ依存性翻訳因子によって特徴付けられる腫瘍細胞または非癌性異常増殖細胞を有すると診断されている、請求項12記載の方法。
- 翻訳因子がeIF4Eである、請求項13記載の方法。
- 患者が腫瘍を有するか、または腫瘍を有するリスクがあると同定されている、請求項10記載の方法。
- 腫瘍が、肺、乳房、皮膚、骨、頭部、頸部、膀胱、結腸、前立腺、卵巣、子宮、子宮頸部、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、腎臓、気管支、肝臓、または胃腸管の腫瘍である、請求項15記載の方法。
- 患者がリンパ腫または神経芽細胞腫を有するか、またはそれを有するリスクがあると同定されている、請求項10記載の方法。
- 患者が細菌感染またはウイルス感染を有するか、またはそれを有するリスクがあると同定されている、請求項10記載の方法。
- eIF4Eポリペプチドを候補化合物およびeIF4Gポリペプチドと接触させる工程、ならびに該化合物の非存在下と比較して該化合物の存在下でのeIF4E/eIF4g相互作用のレベルの減少を検出し、該eIF4E/eIF4g相互作用の減少は該化合物がタンパク質合成を減少することを示す工程を含む、タンパク質合成を減少する組成物を同定する方法。
- eIF4EポリペプチドがSEQ ID NO:1の残基68〜84を含む、請求項19記載の方法。
- eIF4EポリペプチドがSEQ ID NO:1の残基120〜140を含む、請求項19記載の方法。
- eIF4EポリペプチドがSEQ ID NO:1の残基37〜39を含む、請求項19記載の方法。
- eIF4EポリペプチドがSEQ ID NO:1の残基37〜39、68〜84および120〜140を含む、請求項19記載の方法。
- eIF4EポリペプチドがSEQ ID NO:1の少なくとも6個の連続する残基を含み、該ポリペプチドがSEQ ID NO:1の残基37、38、39、69、72、73、76、81、82、83、127、131、135および138からなる群より選択される少なくとも1つの残基を含む、請求項19記載の方法。
- eIF4Eポリペプチドがマウスまたはヒトである、請求項19記載の方法。
- eIF4EポリペプチドがY(X)4LΦモチーフを含み、ここでXが任意のアミノ酸であり、Φが疎水性アミノ酸である、請求項19記載の方法。
- 細胞を請求項1記載の化合物と接触させる工程を含み、該化合物の存在下での非腫瘍細胞と比較して該化合物の存在下での腫瘍細胞の増殖のレベルの減少を検出することは、該化合物が腫瘍細胞増殖を選択的に阻害することを示す、腫瘍細胞増殖を選択的に阻害する組成物を同定する方法。
- 腫瘍細胞増殖が非腫瘍細胞と比較して少なくとも10%多い、請求項27記載の方法。
- 化合物が2-チアゾリルヒドラゾンである、請求項27記載の方法。
- 化学式I:
の化合物を合成する方法であって、
チオセミカルバジドを化学式II:
のα-ブロモケトンと反応させて、化学式III:
の化合物を生じる工程;
化学式IIIの化合物を化学式IV:
の化合物と反応させて、化学式Iの化合物を生じる工程を含み、ここで、------は
を形成するための単結合、または
を形成するための二重結合を表し;
R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はメチル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;またはR1およびR2は一緒にフェニル環を形成し;
R3およびR4の少なくとも1つは水素、COOH、COORa、CH2OH、およびCONH2から選択され、R3およびR4の他方はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され、さらにここで、
RaはC1〜C6アルキルであり、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基で置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分である、方法。 - ------が二重結合を表す、請求項30記載の方法。
- R1が水素である、請求項30記載の方法。
- R2がフェニルまたは置換フェニルである、請求項30記載の方法。
- R3またはR4の1つがCOOHである、請求項30記載の方法。
- R3またはR4の1つがCH2OHである、請求項30記載の方法。
- R4がベンジルである、請求項30記載の方法。
- COOHを反応させてCOOCH3を生じる、請求項34記載の方法。
- COOHを反応させてCH2OHを生じる、請求項34記載の方法。
- 化学式V:
の化合物を合成する方法であって、
チオセミカルバジドを化学式II:
のα-ブロモケトンと反応させて、化学式III:
の化合物を生じる工程;
化学式IIIの化合物を化学式VI:
の化合物と反応させて、化学式Vの化合物を生じる工程を含み、ここで、
R1は水素、C1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はフェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;またはR1およびR2は一緒にフェニル環を形成し;
R3はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され、さらにここで、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基で置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分であり、ここでRaはC1〜C6アルキルである、方法。 - R3がベンジルである、請求項39記載の方法。
- R2がフェニルである、請求項39記載の方法。
- 化学式B:
の化合物を合成する方法であって、
化学式B1:
の化合物を塩酸と反応させて、化学式B2:
の化合物を形成する工程;
化学式B2の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、化学式B3:
の化合物を形成する工程;
化学式B3の化合物を化学式B4:
の化合物と反応させて、化学式Bの化合物を形成する工程を含み、ここで、
nは0または1であり、
Xは、nが0の場合にXがSになるように、SまたはCであり;かつ
RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである、方法。 - nが0であり、XがSである、請求項42記載の方法。
- nが1であり、XがCである、請求項42記載の方法。
- RbおよびRcが各々Hである、請求項42記載の方法。
- 化学式C:
の化合物を合成する方法であって、
2-ブロモ-1-フェニルエタノンを化学式C1:
のカルバモイルカルバメートと反応させて、化学式C2:
の化合物を生じる工程;
化学式C2の化合物を塩基と反応させて、化学式C3:
の化合物を生じる工程;
化学式C3の化合物を1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩およびフェニルアラニンメチルエステルと反応させて、化学式Cの化合物を生じる工程を含み、ここで、
R1はC1〜C6アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、および置換ベンジルから選択され;
R2はOHおよびORaから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルであり;かつ
R3はフェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、およびC1〜C6アルキルから選択され、さらにここで、
置換ベンジルおよび置換フェニルは、少なくとも1つの水素がF、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択される置換基で置き換えられている、それぞれベンジル部分およびフェニル部分である、方法。 - R2がOHである、請求項46記載の方法。
- R2がORaである、請求項46記載の方法。
- Raがメチルである、請求項46記載の方法。
- R3がベンジルである、請求項46記載の方法。
- R1がエチルである、請求項46記載の方法。
- 化学式D:
の化合物を合成する方法であって、
化学式:
を有する化合物をエタノール性塩基と反応させて、化学式:
を有する化合物を形成する工程;
化学式:
を有する化合物を、化学式:
を有する化合物および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と反応させて、化学式D1:
の化合物を形成する工程;ならびに
化学式D1の化合物を塩基と反応させて化学式Dの化合物を形成する工程を含み;ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである、方法。 - RbおよびRcが各々Hである、請求項52記載の方法。
- RbおよびRcが各々Hである、請求項54記載の方法。
- RbおよびRcが各々Hである、請求項56記載の方法。
- 化学式G:
の化合物を合成する方法であって、
化学式G1:
を有する化合物を塩基と反応させて、化学式G2:
を有する化合物を形成する工程;
化学式G2の化合物を、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、化学式G3:
の化合物を形成する工程;
化学式G3の化合物を水素化アルミニウムリチウムと反応させて化合物G4
を形成する工程;
化学式G4の化合物を化学式G5:
の化合物と反応させて化学式G6
の化合物を形成する工程;ならびに
化学式G6の化合物を塩基と反応させて化学式Gの化合物を形成する工程を含み;ここで、RbおよびRcは、独立して、H、C1〜C6アルキル、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CORa、COORa、COOH、およびC(O)Hから選択され、ここでRaはC1〜C6アルキルである、方法。 - RbおよびRcが各々Hである、請求項58記載の方法。
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