JP2008526256A - Kid31およびkid31に結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトカルボキシペプチダーゼMは、ペプチド又はタンパク質からカルボキシ末端のアルギニン又はリジン残基を特異的に切断する膜結合メタロプロテアーゼ−ペプチドである。カルボキシペプチダーゼMは、分子量約62kDaの糖タンパク質であり、調節メタロカルボキシペプチダーゼタンパク質のファミリーのメンバーである。
本明細書に開示される発明は、既知の抗原、カルボキシペプチダーゼM(KID31)が種々のヒト原発及び転移の両方の癌に存在し、抗KID31抗体はこのような癌を治療するために使用される場合があるという発見に関する。本発明は種々のヒト癌に発現されるKID31に結合するKID31拮抗剤、モジュレーター及びモノクローナル抗体を提供する。
本発明は、例えば肺、腎臓、膵臓、卵巣及び結腸癌を含むがこれらに限定されない種々の組織型の癌性細胞に発現される、本明細書においてKID31と称する既知の抗原、カルボキシペプチダーゼMを提供する。更に、本発明は、KID31に結合するモノクローナル抗体及びポリペプチド、並びにKID31の発現及び/又は過剰発現に関連する種々の疾患及びヒトの癌を診断及び治療するためにこれらの抗体及びポリペプチドを作製及び使用する方法を提供する。
本発明の実施では、特段の指示がない限り、当該技術分野に含まれる分子生物学(組み換え技法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技法を使用する。このような技法は、文献、例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrookら、1989) Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press;Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellies, ed., 1998) Academic Press;Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D, G. Newell, eds., 1993−8) J. Wiley and Sons;Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987);Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubelら、eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullisら、eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J. E. Coliganら、1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997) Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988−1989) Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V. T. DeVitaら、eds., J. B. Lippincott Companry, 1993)において詳細に説明されている。
「KID31」とは、本発明の抗体が指向する相手となる約60kDa〜80kDaの分子量を有するポリペプチド抗原、カルボキシペプチダーゼMを指す。KID31は抗KID31抗体により結合され、皮膚及び膵管及び数種の型の癌に存在する細胞表面タンパク質である。この抗原は、複数の異なるエピトープを有する場合がある。現在、KID31は特定の癌細胞中において、その正常組織相応物よりも過剰に発現される場合があると考えられている。
モノクローナル抗体の作製方法は、当該技術分野で知られている。使用される場合がある1つの方法には、Kohler and Milstein, Nature 256: 495−497 (1975)の方法又はその変法がある。一般的に、モノクローナル抗体は、非ヒト種、例えばマウスにおいて発現される。一般的に、マウス又はラットが免疫化に使用されるが、その他の動物も使用される場合がある。抗体は、ヒトKID31を含有する細胞、細胞抽出物又はタンパク質調製物の免疫原性量でマウスを免疫化することにより産生される。免疫原は、一次細胞、培養細胞系統、癌細胞、核酸又は組織であってもよいが、これらに限定されない。一実施形態においては、ヒト胎児腎上皮細胞が使用される。別の実施形態においては、ヒト膀胱又は膵臓の先祖細胞が使用される。ヒト胎児腎臓細胞を単離し培養する方法は、実施例1で詳細に記述する。免疫化に使用される細胞、例えばヒト胎児腎臓、膀胱細胞又はヒト膵臓先祖細胞は、免疫原として使用する前の一定時間(少なくとも24時間)にわたり培養される場合がある。細胞(例えばヒト胎児腎臓、膀胱細胞又はヒト膵臓先祖細胞)はそれ自体として、又は非変性アジュバント、例えばRibiと組み合わせて免疫原として使用される場合がある。一般的に、細胞は、免疫原として使用する際には損傷のまま、好ましくは生存状態で保持する必要がある。未損傷の細胞は、破壊された細胞よりも良好に、抗原が免疫化動物により検出できるようになる場合がある。変性又は過酷処理用のアジュバント、例えばフロイントのアジュバントを使用すると、ヒト胎児腎臓又はその他の細胞を破壊する場合があり、従って推奨されない。免疫原は複数回、周期的間隔において、例えば週2回、週1回投与される場合もあれば、動物における(例えば組織組み換え体における)生存性を維持するような態様で投与される場合もある。実施例2は、抗KID31抗体を生成するために使用される方法を説明しており、KID31に結合するその他のモノクローナル抗体を生成するために使用される場合がある。
数種の方法を使用してKID31に結合するポリペプチド及びモノクローナル抗体をスクリーニングする場合がある。「結合」とは、生物学的又は免疫学的に該当する結合、即ち免疫グロブリン分子がコーティングされている対象となる、又は、ポリペプチドが指向されている対象となる独特の抗原に対して特異的な結合を指す。非特異的標的に対して極めて高濃度で免疫グロブリンが使用される場合に起こりえる非特異的な結合を指すものではない。一実施形態において、モノクローナル抗体は標準的なスクリーニング技法を使用してKID31に対する結合に関してスクリーニングされる。この態様においては、抗KID31モノクローナル抗体が得られた。ブダペスト条約に従って、抗KID31モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、PTA#6516のPatent Deposit Designationと共に2003年3月20日にAmerican Type Culture Collection (ATCC) 10801 University Blvd., Manassas VA20110−1109に寄託されている。
数種の方法を使用して抗KID31抗体を特性付けることができる。1つの方法はそれが結合するエピトープを同定することである。エピトープマッピングは種々の入手元、例えばPepscan Systems(Edelhertweg 15,8219PH Lelystad,The Netherlands)から販売されている。エピトープマッピングは抗KID31抗体が結合する配列を決定するために使用できる。エピトープは、線状のエピトープであってもよく、即ちアミノ酸の単一のストレッチ内に含有されてもよく、或いは必ずしも単一のストレッチに含有されない場合があるアミノ酸の三次元相互作用により形成されるコンホーメーションエピトープであってもよい。種々の長さ(例えば少なくとも4〜6アミノ酸長)のペプチドを単離又は合成(例えば組み換えによる)し、そして抗KID31抗体との結合試験に使用することができる。抗KID31抗体が結合するエピトープは細胞外配列より誘導したオーバーラッッピングペプチドを使用し、そして抗KID31抗体による結合を測定することにより、系統的スクリーニングにおいて決定することができる。
本明細書に記載した方法により作製されたKID31に対するモノクローナル抗体を使用して診断目的のために種々の組織、例えば卵巣、乳房、肺、前立腺、結腸、腎臓、膵臓、皮膚、甲状腺、脳、心臓、肝臓、胃、神経、血管、骨及び上部消化管における癌細胞の有無を同定される場合がある。本明細書に開示した方法により作製されたKID31に対するモノクローナル抗体は又、固形腫瘍から放出された後に血中を循環している癌細胞の有無、又はその量を測定するために使用される場合がある。このような循環している抗原は、未損傷のKID31抗原、又は本発明に記載した方法で検出されるべき能力を保持しているそのフラグメントである場合がある。このような検出は、当該技術分野で一般的に使用されている標準的な方法を使用してFACS分析により行われる場合がある。
本発明は又、抗KID31抗体、抗KID31抗体から誘導したポリペプチド、抗KID31抗体をコーティングするポリヌクレオチド、及び本明細書に記載したその他の物質を含む医薬組成物のような組成物も包含する。本明細書で使用される組成物は更に、KID31、KID31アゴニスト、拮抗剤、モジュレーターに結合する抗体、ポリペプチド及び/又はタンパク質の1つ以上、及び/又はKID31に結合する抗体、ポリペプチド及びタンパク質の1つ以上をコーティングする配列を含むポリヌクレオチドの1つ以上を含む。
KID31に対するモノクローナル抗体は、癌又はその他の疾患を有する個体において治療の目的に使用される場合がある。抗KID31抗体を使用した治療では、上述の通りin vitro及びin vivoの両方で複合体を形成することができる。一実施形態において、モノクローナル抗体抗KID31を癌細胞に結合させ、その増殖を低減することができる。抗体は生理学的(例えばin vivo)条件において結合を促進する濃度で投与するものとする。別の実施形態において、KID31に対するモノクローナル抗体を肺、腎臓、膵臓、卵巣及び結腸及び他の型の癌、例えば肉腫のような種々の組織の癌細胞に指向させた免疫療法に使用できる。別の実施態様においては、モノクローナル抗体抗KID31単独を癌細胞に結合させて、その細胞分裂を低減することができる。別の実施形態においてモノクローナル抗体抗KID31を癌細胞に結合させて、転移の発生を遅滞させることができる。更に別の実施形態にいては、癌を有する個体に抗KID31抗体を使用した待機的治療を行う。癌個体の待機的治療では、疾患の有害な症状又は癌の進行に直接影響しない疾患に対して行われる別の治療に起因する医原性の症状を治療又は縮小させる。これには疼痛の軽減、栄養補給、性的問題、心理学的苦痛、抑鬱、疲労、精神障害、嘔気、嘔吐の治療が包含される。
胎生期10〜18週のヒト胎児腎をAdvanced Biosciences Research(米国カリフォルニア州アラミダ)から入手した。腎臓は湿潤氷上の組織培養用培地中において入手し、実験室に送付した。到着直後、腎臓を洗浄用培地(ペニシリン/ストレプトマイシン及びゲンタマイシンを含有する冷PBS)に移した。外膜をピンセットで除去し、腎臓を70%エタノール中で短時間洗浄し、次に洗浄用培地で2回漱いだ。100mmの乾燥培養皿中で手術用ハサミを使用して腎臓を1mm角に粉砕した。組織片は、本明細書においてI/3Fと称する所定の血清非含有の培地10ml中にプレーティングした。この培地は、参考として本明細書に組み入れられる米国特許暫定出願第60/504,674号に記載されている。一般的に使用されている細胞培養用の培地の種々のものを本発明の実施において使用される場合があるが、現時点で好ましい実施形態は血清非含有のフラクトース系の細胞培養用培地を使用する。
非変性アジュバント(Ribi、R730、Corixa,Hamilton MT)をリン酸塩緩衝食塩水中2mlとなるように再水和させた。次にこの再水和アジュバント100μlを免疫化に使用する実施例1の細胞ペレットの一部と穏やかに混合した。マウス当たり約106個のヒト胎児腎細胞をBalb/cマウスに脚部手掌を介して概ね週1又は2回注射した。厳密な免疫化の日程は、以下の通りとした。第0日、免疫化+Ribi。第3日、免疫化+Ribi。第7日、免疫化+Ribi。第24日、免疫化−Ribi。第29日、免疫化−Ribi。第32日、免疫化−Ribi。第36日、免疫化−Ribi。第44日、免疫化−Ribi。第51日、免疫化−Ribi。第69日、力価試験用採血。第71日、免疫化+Ribi。第74日、免疫化+Ribi。第81日、免疫化+Ribi。第91日、灌流ブースト(Ribi非存在)。第104日、融合用の結節回収。
免疫化細胞又は細胞株に対して反応性であり続ける抗体を産生するハイブリドーマを抗体の精製のためにスケーリングする。以下の方法を使用するが、当該技術分野で一般的に知られるその他の方法も適用可能である。陽性のハイブリドーマをT75フラスコ3本にスケーリングした。コンフルエントとなった時点で、細胞及び上澄みを50mlの三角試験管に収集し、遠心分離した。上澄みを吸引し、細胞ペレットをF12/DME(50:50)培地で洗浄し、再度遠心分離した。細胞ペレットを1%超低濃度IgGFBS(GIBCO,Invitrogen Corp.)、10μg/mlrhインスリン及び10μg/mlトランスフェリンを含有する成長培地F12/DME(50:50)50mlに再懸濁した。次に細胞をCL1000(IBS Integra BioScience)のパウチ中に接種し、外部チャンバーを同じ成長培地500mlで充填した。外部チャンバーは第7日及び第14日に新鮮な成長培地と交換する。
結腸直腸腺癌細胞株Colo205及び卵巣癌細胞株ES−2を175cm2の培養皿上でコンフルエントとなるまで成長させた。コンフルエントの単層をHank’s Balanced Salt Solution(重炭酸ナトリウム又はフェノールレッド非含有のHBSS+、10mMHEPESで緩衝、pH7.4;Sigma Chemicals)で3回洗浄し、室温で30分間スルホ−NHS−LC−ビオチン(Pierce Endogen)200μgでビオチン化した。次に細胞を0.1MTris含有のHBSS+、pH7.4(Sigma Chemicals)で洗浄し、室温で15分間0.1MTris含有HBSS+、pH7.4中でインキュベートした。最後に細胞をHBSS+で3回洗浄し、そして溶解緩衝液(2%TritonX−100、2mMPMSF、0.1%アジ化ナトリウム及び溶解緩衝液5ml当たり1錠のEDTA非含有完全ミニプロテアーゼカクテル(Roche Molecular Biochemicals)を含有するHBSS+)中氷上で5分間インキュベートすることにより溶解した。
癌患者より得た凍結組織試料をOCT化合物に包埋し、ドライアイスを使用してイソペンタン中に急速凍結した。低温切片はLeica3050CMミクロトームを使用して厚さ8〜10μmとなるように切り出し、SuperFrost Plusスライド(VWR#48311−703)に解凍搭載した。切片は75%アセトン/25%エタノールを使用して10℃で固定し、室温で2〜4時間風乾した。固定したセクションは使用時まで−80℃で保存した。
モノクローナル抗体mu−抗KID31を使用して組織の種々の型に由来する種々の細胞株に対する反応性を試験した。結果は弱い陽性染色に対しては「+」、中等度の陽性染色に対しては「++」、強度の陽性染色に対しては「+++」そして陰性染色に対しては「−」と評点した。
単層として成長させた場合のin vitroの細胞数を低減させる抗体の能力は被験又は対照の精製抗体の種々の量の存在下又は非存在下において成長させた細胞単層を使用して評価することができ、そして細胞数の変化はMTTを使用して評価できる。MTTはミトコンドリア酵素の活性を測定する染料であり、そして相対的生細胞数と相関している。目的の細胞を96ウェルプレート中10%ウシ胎児血清を添加したF12/DMEM(1:1)成長培地中にプレーティングして成長させた。H322M細胞は96ウェルディッシュの3連のウェル中500、1000、2000又は4000個/ウェルでプレーティングした。プレーティング直後、mu−抗KID31を添加した。細胞は5日間5%CO2において湿潤インキュベーター中で37°Cでインキュベートした。試験終了時にMTTをPBSに溶解(5mg/ml)し、1:10希釈度でウェルに直接添加した。プレートは4時間インキュベーターに戻した。インキュベーションの後、培地を除去し、100μlのDMSOを添加してMTT沈殿物を溶解した。プレートはOD540nmで読み取った。
本試験は非小細胞肺癌由来細胞株であるH322M、及び、腎腫瘍由来細胞株であるCaki−2を使用した腎臓下被膜腫瘍モデルにおける抗KID31抗体に関する用量応答性の抗腫瘍データを試験するために設計されている。H322M及びCaki−2細胞を培地ml当たり1億個の細胞密度で再懸濁した。
Claims (25)
- KID31に特異的に結合し、以下の特性:
a.癌細胞のKID31に結合する能力;
b.in vitro又はin vivoで生存細胞の表面に曝露しているKID31の部分に結合する能力;
c.KID31を発現する癌細胞に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力;及び、
d.KID31を発現する癌細胞内に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力、
の少なくとも1つ以上を有する、実質的に精製された免疫グロブリンポリペプチド又はその抗原結合フラグメント。 - 前記癌細胞が副腎腫瘍、エイズ関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞腫、膀胱癌(扁平上皮癌及び移行上皮癌)、骨癌(アダマンチノーム、動脈瘤性骨嚢胞、骨軟骨腫、骨肉腫)、脳及び脊髄の癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頸動脈小体腫瘍、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、色素嫌性腎細胞癌、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫、骨外性粘液様軟骨肉腫、線維形成性不完全骨(fibrogenesis imperfecta ossium)、骨の線維性形成異常、胆嚢及び胆管の癌、妊娠性栄養膜疾患、生殖細胞腫瘍、頭部及び頚部の癌、島細胞肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌(腎芽細胞腫、乳頭状腎細胞)、白血病、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、肝癌(胚芽細胞腫、肝細胞癌)、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌線腺腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌腫、甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後ブドウ膜黒色腫、希少な血液学的障害、腎転移癌、杆状腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺転移癌及び子宮癌(頸癌、内膜癌及び平滑筋腫)に由来する癌細胞よりなる群から選択される、請求項1に記載の精製された免疫グロブリンポリペプチド又は抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の免疫グロブリンポリペプチド又はその抗原結合フラグメントをコード化する単離された核酸配列。
- 前記核酸がプロモーターに作動可能に連結している、請求項3に記載の核酸。
- 前記プロモーター及び前記核酸が発現ベクター内に含有されている、請求項4に記載の核酸。
- 前記ポリペプチドがモノクローナル抗体である、請求項3に記載の核酸。
- 請求項3に記載の核酸を含有するベクターでトランスフェクト、形質転換又は感染されている細胞株。
- 実質的に精製された免疫グロブリンポリペプチド又はその抗原結合フラグメントを産生する方法であって、
a.該免疫グロブリンポリペプチド又は抗原結合フラグメントが発現される条件下で、請求項3に記載の核酸で形質転換された細胞株を成長させる工程;及び、
b.発現された免疫グロブリンポリペプチド又は抗原結合フラグメントを採取する工程、
を包含する、方法。 - 前記細胞株がハイブリドーマである、請求項8に記載の方法。
- 前記ハイブリドーマがATCC No. PTA#6516である、請求項9に記載の方法。
- 前記免疫グロブリンポリペプチドがモノクローナル抗体である、請求項8に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載の精製された免疫グロブリン又は抗原結合フラグメントの治療上有効な量を含む医薬組成物。
- KID31に特異的に結合し、以下の特徴:
a.癌細胞のKID31に結合する能力;
b.in vitro又はin vivoで生存細胞の表面に曝露しているKID31の部分に結合する能力;
c.KID31を発現する癌細胞に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力;及び、
d.KID31を発現する癌細胞内に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力、
の少なくとも1つ以上を有するモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントの治療上有効な量を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。 - 前記組成物が追加の治療薬部分を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- ATCC No. PTA#6516又はその子孫よりなる単離された細胞株。
- 化学療法剤と会合した抗KID31抗体を含む組成物を投与する工程を包含する、癌細胞に該化学療法剤を送達する方法であって、該癌細胞が副腎腫瘍、エイズ関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞腫、膀胱癌(扁平上皮癌及び移行上皮癌)、骨癌(アダマンチノーム、動脈瘤性骨嚢胞、骨軟骨腫、骨肉腫)、脳及び脊髄の癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頸動脈小体腫瘍、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、色素嫌性腎細胞癌、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫、骨外性粘液様軟骨肉腫、線維形成性不完全骨、骨の線維性形成異常、胆嚢及び胆管の癌、妊娠性栄養膜疾患、生殖細胞腫瘍、頭部及び頚部の癌、島細胞肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌(腎芽細胞腫、乳頭状腎細胞)、白血病、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、肝癌(胚芽細胞腫、肝細胞癌)、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌線腺腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌腫、甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後ブドウ膜黒色腫、希少な血液学的障害、腎転移癌、杆状腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺転移癌及び子宮癌(頸癌、内膜癌及び平滑筋腫)に由来する癌細胞よりなる群から選択される、方法。
- 前記化学療法剤が個体に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記ハイブリドーマがATCC No. PTA#6516又はその子孫である、請求項16に記載の方法。
- 化学療法剤と会合した抗KID31抗体を含む組成物の有効量を個体に投与する工程を包含する、該個体における癌細胞の成長を抑制する方法であって、該癌細胞が副腎腫瘍、エイズ関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞腫、膀胱癌(扁平上皮癌及び移行上皮癌)、骨癌(アダマンチノーム、動脈瘤性骨嚢胞、骨軟骨腫、骨肉腫)、脳及び脊髄の癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頸動脈小体腫瘍、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、色素嫌性腎細胞癌、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫、骨外性粘液様軟骨肉腫、線維形成性不完全骨、骨の線維性形成異常、胆嚢及び胆管の癌、妊娠性栄養膜疾患、生殖細胞腫瘍、頭部及び頚部の癌、島細胞肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌(腎芽細胞腫、乳頭状腎細胞)、白血病、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、肝癌(胚芽細胞腫、肝細胞癌)、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌線腺腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌腫、甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後ブドウ膜黒色腫、希少な血液学的障害、腎転移癌、杆状腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺転移癌及び子宮癌(頸癌、内膜癌及び平滑筋腫)に由来する癌細胞よりなる群から選択される、方法。
- 前記化学療法剤が前記癌細胞に送達される、請求項19に記載の方法。
- 前記抗KID31抗体がハイブリドーマATCC No. PTA#6516又はその子孫により発現されるモノクローナル抗体である、請求項19に記載の方法。
- 個体由来の細胞を抗KID31抗体に接触させ、該細胞由来のKID31と該抗体との複合体があればそれを検出する工程を包含する、該個体における癌細胞の有無を検出する方法であって、該癌細胞が副腎腫瘍、エイズ関連癌、胞状軟部肉腫、星状細胞腫、膀胱癌(扁平上皮癌及び移行上皮癌)、骨癌(アダマンチノーム、動脈瘤性骨嚢胞、骨軟骨腫、骨肉腫)、脳及び脊髄の癌、転移性脳腫瘍、乳癌、頸動脈小体腫瘍、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、色素嫌性腎細胞癌、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚良性線維性組織球腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、上衣細胞腫、ユーイング腫、骨外性粘液様軟骨肉腫、線維形成性不完全骨、骨の線維性形成異常、胆嚢及び胆管の癌、妊娠性栄養膜疾患、生殖細胞腫瘍、頭部及び頚部の癌、島細胞肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌(腎芽細胞腫、乳頭状腎細胞)、白血病、脂肪腫/良性脂肪腫様腫瘍、脂肪肉腫/悪性脂肪腫様腫瘍、肝癌(胚芽細胞腫、肝細胞癌)、リンパ腫、肺癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、多発性内分泌線腺腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群、神経芽腫、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状甲状腺癌腫、甲状腺腫瘍、小児癌、末梢神経鞘癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、前立腺癌、後ブドウ膜黒色腫、希少な血液学的障害、腎転移癌、杆状腫瘍、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺転移癌及び子宮癌(頸癌、内膜癌及び平滑筋腫)に由来する癌細胞よりなる群から選択される、方法。
- KID31とKID31結合パートナーとの間の以下の相互作用:
a.癌細胞のKID31に結合する能力;
b.in vitro又はin vivoで生存細胞の表面に曝露しているKID31の部分に結合する能力;
c.KID31を発現する癌細胞に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力;及び、
d.KID31を発現する癌細胞内に治療薬又は検出可能なマーカーを送達する能力、
の少なくとも1つをブロックする薬剤。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項23に記載の薬剤の治療上有効な量を含む医薬組成物。
- 以下の特徴:
a.ヒトKID31とネイティブのKID31リガンドの間の相互作用を破壊又はブロックする能力;
b.ヒトKID31と抗KID31抗体の間の相互作用を破壊又はブロックする能力;
c.ヒトKID31に結合する能力;
d.ヒトKID31のネイティブのリガンドに結合する能力;
e.抗KID31抗体に結合する能力;
f.ヒトKID31、ネイティブKID31リガンド又は抗KID31抗体に結合できる抗体を生じさせることに使用できる抗原部位を含む;
g.ヒトKID31、ネイティブKID31リガンド又は抗KID31抗体に結合することができる抗体のスクリーニングに使用できる抗原部位;
h.ヒトKID31とネイティブKID31リガンドの間、又はKID31と抗KID31抗体の間の相互作用を破壊又はブロックすることができる抗体を生じさせることに使用できる抗原部位を含む;
i.ヒトKID31とネイティブKID31リガンドの間、又はKID31と抗KID31抗体の間の相互作用を破壊又はブロックすることができる抗体のスクリーニングに使用できる抗原部位を含む;
の少なくとも1つを有するKID31モジュレーター。
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