JP2008523239A - 脂肪族生物分解性リンカーに基づく放出可能なポリマー複合体 - Google Patents
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Abstract
構造式(A)のような活性化ポリマービシン誘導体、並びにそれと共に作成された複合体が開示される。ビシン誘導体を作成および使用する方法もまた開示される。
Description
本出願は、ここに言及することによりその内容が引用される、2003年5月30日に出願された米国特許出願第10/449/849号および2002年8月13日に出願された米国特許出願第10/218,167号の一部継続出願(CIP)である。
R1は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され;
ZおよびZ’は、同じまたは異なっており、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから独立して選択され;
Y1-3は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;
L1およびL3は、独立して二官能性リンカーであり;
R3-R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
L2は、下記の構造式であり、
R30-35は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され;
AおよびA’は同じまたは異なってもよく、アルキル基、脱離基、官能基、診断薬、ターゲティング成分、生物活性成分およびOHから独立して選択され;
a、g、eは同じまたは異なってもよく、独立して0または約1から約5までの自然数、好ましくは0または1の自然数であり;
b、c、d、およびd’は同じまたは異なってもよく、独立して0または1であり、
m、n、o、およびpは同じまたは異なってもよく、独立して約1から約6までの自然数であり、
(a+e)は1かそれより大きい。
R1は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され;
ZおよびZ’は、同じまたは異なっており、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから独立して選択され;
Y1-3は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;
L1およびL3は、独立して二官能性リンカーであり;
R3-R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
L2は、下記の構造式から選択され、
R30-35は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され;
AおよびA’は同じまたは異なってもよく、アルキル基、脱離基、官能基、診断薬、ターゲティング成分、生物活性成分およびOHから独立して選択され;
a、g、eは同じまたは異なってもよく、独立して0または約1から約5までの自然数、好ましくは0または1の自然数であり;
b、c、d、およびd’は同じまたは異なってもよく、独立して0または1であり、
m、n、o、およびpは同じまたは異なってもよく、独立して約1から約6までの自然数であり、
(a+e)は1かそれより大きい。
ある態様において、R1はポリアルキレンオキシド残基であり、より好ましくはポリエチレングリコール残基である;
他の態様において、R1は、複数のポリマーストランドの添加を可能とするように以下により詳細に記載されるビシンに基づく末端分枝基である;
別の態様において、Aは好ましくは官能基または生物活性成分であり、A’は官能基、ターゲティング成分または診断薬である;
R3-R11、およびR24-25は、それぞれ水素である;
a、b、c、e、m、n、oおよびpはそれぞれ好ましくは1である。
上記のように、R1は好ましくは、ポリアルキレンオキシド(PAO)およびより好ましくはmPEGのようなポリエチレングリコールのように実質的に非抗原性である水溶性のポリマー残基である。説明の目的でおよび制限する意図でなく、R1のポリエチレングリコール(PEG)残基部分は、以下から選択されてもよい:
R12は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシから選択され、
Jは構造式IIに関して上記で説明したようにキャッピング基である。
ここで、xは自然数であり、好ましくは量平均分子量が約2,000から約40,000Daになるように選択される。本発明の別の態様において、ポリマーの分子量は、技術者の必要に依存して、数100から40,000またはそれ以上までである。
(q)は約1から約5までの整数であり;
Z”は、O、NR13、S、SOまたはSO2であり;
R13は、H、C1-8アルキル、C1-8分枝アルキル、C1-8置換アルキル、アリールまたはアラルキルであり;
(h)は0または1であり;
(k)は自然数、好ましくは約1から約6までである。
R1’はPEGのようなポリマー残基である。
zは0、1、2、3または4であり;
nは自然数、好ましくは約1から約500まで、より好ましくは約200であり;
yは自然数、好ましくは約1から約6までである。
本発明の多くの態様において、特に構造式(I)において、L1およびL3は、例えばR1およびA’のポリマーストランドまたは他の成分へのビシン誘導体の結合を容易にする結合基である。提供される結合は、直接または当業者に知られるさらなるカップリング基を介してもよい。他のL基は明細書に記載されており、L1についてと同じ群から選択されることが理解される。L2およびL5は以下でさらに説明されるが、本発明のある態様において、L1およびL3は、下記から選択される:
R14-R17およびR19が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より独立して選択され;
R18が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され;
tおよびsが、個別に選択される自然数、好ましくは約1から約4までである。
X’はO、SまたはNR26であり、YはO、SまたはNR27であり、R26、R27およびR28はR3を定めるのと同じ群から独立して選択されるが、それぞれ好ましくはHまたは低級アルキル(すなわちC1-6アルキル)である;fは約1から約10までの自然数であり、好ましくは1である。
R30-35は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキルまたはアリールから独立して選択され、
nは好ましくは約1から約3までの自然数である。
本発明のある態様において、ZおよびZ’はL5-C(=Y4)であり、ここでL5は二官能性リンカーであり、L1と同じ群から選択され、Y4はY1-3を定めるのと同じ群から選択される。本発明のこの態様において、ZおよびZ’基は、A基とビシン輸送形態の残りとの間の結合として作用する。
1.脱離基または活性化基
AおよびA’が脱離基または活性化基である態様において、適切な成分は、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、N-ヒドロキシ-フタルイミジル、p-ニトロフェノキシ、イミダゾリル、N-ヒドロキシスクシニミジル;チアゾリジニルチオン(Thiazolidinyl thione)、O-アシルウレア、ペンタフルオロフェノキシル、2,4,6-トリクロロフェノキシルまたは当業者に明らかな他の適切な脱離基を含む。
AおよびA’は官能基でもよい。そのような官能基の限定されない例には、アミン含有スペーサーを介してビシン部分に結合できるマレイミジル、ビニル、スルホンの残基、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、カルバゼート(carbazate)等が含まれる。ビシン部分に結合されると、官能基(例えばマレイミド)を使用して、ポリペプチド、アミノ酸またはペプチドスペーサー等のシステイン残基のような標的にポリマー複合体を結合できる。
構造式(I)の態様において、AおよびA’はアミン−またはヒドロキシル−含有化合物の残基である。そのような適切な化合物の限定されない例には、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド等の残基が含まれる。有機化合物は、ダウノルビシン、ドキソルビシン;p-アミノアニリンマスタード、メルファラン、Ara-C(シトシンアラビノシド)および関連する代謝拮抗化合物、例えばゲムシタビンを含むがこれに限定されない。あるいは、この成分は、アミンまたはヒドロキシルを含有する心血管作動薬、カンプトテシンおよびパクリタキセルのような抗悪性腫瘍薬、抗感染薬、ニスタチン、フルコナゾールおよびアンホテリシンBのような抗真菌薬、抗不安薬、胃腸薬、中枢神経系活性化剤、鎮痛薬、不妊薬(fertility agent)、避妊薬、抗炎症薬、ステロイド剤、作用薬等の残基でもよい。
AおよびA’がアルキル基である構造式(I)の態様において、適切な基の限定的でないリストは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、および置換C1-6ヘテロアルキルから構成される。
AおよびA’が診断薬である構造式(I)の態様において、適切な薬の限定的でないリストは、色素、キレート剤、およびアイソトープ標識化合物および緑色蛍光タンパク質(GFP)のような他の標識化合物を含む。
AおよびA’がターゲティング成分である構造式(I)の態様において、適切な物質の限定的でないリストは、TATペプチドおよびU-7ペプチドのようなペプチド、CC49のような一本鎖抗体、および例えばタウリンおよびビオチンのような小分子を含む。
特定のビシンに基づくポリマー化合物の合成は、実施例に示される。説明のために図1を参照すると、ある好ましい方法は、
1)下記のような拡張ブロックされた二官能性リンカーの約1当量を、
4)ビシン酸を脱保護し、その後カップリング条件下でチアゾリジニルチオンまたはN-ヒドロキシルスクシニミドのような適切な活性化基により前記酸を活性化する、
各工程を含む。
4)ビシン酸を脱保護し、その後カップリング条件下でチアゾリジニルチオンまたはN-ヒドロキシルスクシニミドのような適切な活性化基により前記酸を活性化する、
各工程を含む。
本発明のさらなる態様において、ビシンに基づく複合分枝ポリマー化合物が提供される。特に、ベースのビシン誘導体はさらに修飾され、1つ以上の末端分枝基を含む。好ましくは、末端分枝基は以下の構造である:
Y6およびY7は、独立してO、SまたはNR46であり;
L6は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
L8は、L3を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
R40-R46は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
j、j’、iおよびi’は、それぞれ独立して0または自然数であり;
lおよびl’は独立して0または1であり;
u、r、vおよびwは、独立して選択される自然数であり;
R50は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアラルキル、および
L7は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
L9は、L2を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
R60は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアラルキルからなる群より選択される。
本発明のさらなる態様は、必要に応じて上記の輸送エンハンサーに結合された診断用標識を有して調製される本発明の複合体を提供し、標識は診断または画像化の目的のために選択される。したがって、適切な標識は、任意の適切な成分、例えばアミノ酸残基を、任意の当該技術において標準的な発光同位元素、ラジオ−不透明(radio-opaque)標識、磁気共鳴標識、または他の核磁気共鳴映像法に適切な非放射性同位元素標識、蛍光型標識、紫外線、赤外線または電気化学的刺激の下で目に見える色を示すおよび/または蛍光可能な標識に結合することにより調製され、外科手術中等に腫瘍組織を画像化することができる。必要に応じて、診断標識は、複合治療成分中に組み込まれるおよび/またはそれに結合され、動物またはヒト患者中の治療上の生物学的活性物質の分布の観察が可能となる。
本発明の別の態様は、哺乳類中で様々の病状を治療する方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に、ここに記載されるようにして調製されたドキソルビシン−ビシン結合−PEG複合体のようなプロドラッグの有効な量を投与する工程を含む。この組成物は、特に、腫瘍性疾患の治療、全身腫瘍組織量の減少、腫瘍の転移の防止および哺乳類における腫瘍/新生物の成長の再発の防止に有用である。
以下の実施例は、本発明のさらなる認識を提供するために役立つものであり、決して本発明の有効な範囲を制限することを意味するものではない。実施例に記載される数は、図1から5に示されるものと対応する。
基本手順
全ての反応は、乾燥した窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。市販の試薬をさらに精製せずに使用した。全てのPEG化合物を、使用前に、真空下でトルエンからの共沸蒸留により乾燥させた。Varian Mercury 300NMRスペクトロメーターおよび特に定めがない限り溶媒として重水素化クロロホルムを使用して、NMRスペクトルを得た。テトラメチルシラン(TMS)からダウンフィールド(downfield)の100万(ppm)ごとに分けて化学シフト(δ)を報告した。
乾燥塩化メチレンの30ml中の2(2.3g,8.7mmol)、1(1.9g,8.8mmol)、およびDMAP(1.6g,12.9mmol)の溶液を、氷浴中で0℃に冷却し、EDCハイドロクロライド(2.3g,12.0mmol)を加えた。この混合物を一晩室温まで温め、0.1N HClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロトバップ(rotovap)により濾液から除去し3(3.6g,7.8mmol,90%)を生じた。
乾燥塩化メチレンの35ml中の3(1.8g,3.9mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.49g,6.2mmol)を加え、ジイソプロピルエチルアミン(1.82g,14mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、この間TLCにより出発物質は検出されなかった。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロトバップにより濾液から除去し1.6gの粗生成物を得た。この物質を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル中2.5%のアセトニトリルで溶出し、4(0.69g,1.4mmol,35%)を生じた。
20mlの塩化メチレンおよび5mlのTFA中の4(0.25g,0.50mmol)の溶液を、室温で15分間攪拌し、ロトバップにより溶媒を除去して5を生じた。化合物5を10mlの乾燥塩化メチレンと混合し、pHが8.0を超えるまでDIEAを加えた(〜0.2g)。このビシン溶液を、乾燥塩化メチレン40ml中の6(5.0g,0.12mmol)の溶液に加え、室温で一晩攪拌した。このとき、溶媒をロトバップにより一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を12% DMF/IPAから再結晶させ、7(4.6g,0.11mmol,90%)を生じた。
50mlの塩化メチレンおよび25mlのTFA中の7(4.8g,0.12mmol)の溶液を、室温で7時間攪拌し、ロトバップにより溶媒を一部除去し、エーテルで産物を沈殿させた。固体を濾過により採集し、エーテルで数回洗浄し乾燥させて8(4.1g,0.10mmol,85%)を生じた。
40mlの乾燥塩化メチレン中の8(4.0g,0.1mmol)、2-メルカプトチアゾリン(70mg,0.59mmol)、およびDMAP(0.1g,0.79mmol)を、氷浴中で0℃まで冷却し、EDCハイドロクロライド(0.11g,0.59mmol)を加えた。この混合物を一晩で室温にした。この時、溶媒をロトバップにより一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。粗精製物を12%DMF/IPAから再結晶させ、9(3.7g,0.09mmol,93%)を生じた。
30mlの塩化メチレンおよび30mlのDMF中の9(3.0g,0.073mmol)、ドキソルビシン(0.17g,0.29mmol)およびDMAP(71mg,0.59mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。この時、溶媒をロトバップにより一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。粗精製物を12%DMF/IPAから三度再結晶させ、10(2.9g,0.069mmol,94%)を生じた。
25mlの塩化メチレン中の12(2.5g.,10.1mmol)、ジグリコリック無水物(diglycolic anhydride)11(1.1g,9.5mmol)およびDMAP(1.3g,9.5mmol)を室温で一晩攪拌し、0.2N HClで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濾液から溶媒を除去し、13(2.9g,8.0mmol,84%)を生じた。Nmrは倍加ピークを示した。
30mlの乾燥塩化メチレン中の13(2.8g,7.7mmol)、1(1.7g,7.7mmol)、およびDMAP(1.3g,10.8mmol)を氷浴中で0℃まで冷却し、EDCハイドロクロライドの1.9g(10.0mmol)を加えた。この混合物を一晩で室温にし、0.2N HClで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濾液から溶媒を除去し、14(2.3g,4.1mmol,53%)を生じた。
20mlの塩化メチレン中の粗製の14(2.3g,4.1mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.64g,8.2mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(1.1g,8.2mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、この間TLCにより出発物質は検出されなかった。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濾液から溶媒を除去し、2.1gの粗精製物を生じた。この物質をシリカゲル上の絡むクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル中5%のメタノールで溶出し、産物を生じた(0.24g,0.40mmol,10%)。
30mlの塩化メチレンおよび30mlのDMF中の15(3.2g,0.0783mmol)、ドキソルビシン(0.18g,0.319mmol)およびDMAP(77mg,0.62mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。この時、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を、20% DMF/IPAから四度再結晶させ、16(2.8g,0.067mmol,88%)を生じた。
室温で20mlの塩化メチレン中の12(1.0g,4.0mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.4g,1.3mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(1.0g,8.1mmol)を加えた。この混合物を、室温で1時間攪拌し、1(0.88g,4.0mmol)、およびDMAP(0.5g,4.0mmol)を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌したままにし、0.1N HClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濾液から溶媒を除去し、2.2gの粗精製物を生じた。この物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル中6%のメタノールで溶出し、17(1.3g,2.6mmol,65%)を生じた。
2mlの乾燥塩化メチレン中の17(0.1g,0.2mmol)の溶液に、塩化アセチル(32mg,0.4mmol)を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン(87mg,0.67mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、この間TLCにより出発物質は検出されなかった。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトバップにより濾液から溶媒を除去し、18(0.1g,0.2mmol,100%)を生じた。
8mlの塩化メチレンおよび2mlのTFA中の18(0.1g,0.2mmol)の溶液を15分間攪拌し、ロトバップにより溶媒を除去した。このビシン残渣を5mlの乾燥塩化メチレンと混合し、pHが8.0を超えるまでDMAPを加えた(〜0.6g)。このビシン溶液を、15mlの乾燥塩化メチレン中の19(2.0g,0.05mmol)の溶液に加え、室温で一晩攪拌した。この時、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を、12% DMF/IPAから再結晶させ、20(1.8g,0.04mmol,90%)を生じた。
20mlの塩化メチレンおよび10mlのRFA中の20(1.8g,0.04mmol)の溶液を、室温で7時間か攪拌し、ロトバップにより溶媒の一部を除去し、エーテルで産物を沈殿させた。濾過により固体を採集し、エーテルで数回洗浄し、乾燥させて産物を生じた(1.4g,0.03mmol,78%)。
10mlの塩化メチレンおよび10mlのDMF中の21(1.0g,0.025mmol)、ドキソルビシン(28mg,0.05mmol)およびDMAP(12mg,0.1mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。この時、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を、12% DMF/IPAから三度再結晶させ、22(0.6g,0.015mmol,60%)を生じた。
230mlの塩化メチレンおよび23mlのDMF中の23(23g,0.575mmol)およびジサクシニミジルカーボネート(2.36g,9.2mmol)の溶液を0℃に冷却し、ピリジン(0.75ml,9.2mmol)を加えた。この混合物を一晩で室温にし、セライト(Celite)(登録商標)により濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を一部除去した。粗生成物をエーテルで沈殿させ、濾過により採集した。20% DMF/IPAからの再結晶により24(20.1g,0.50mmol,86%)を生じた。
18(0.51g,0.9mmol)の溶液を、10mlの乾燥塩化メチレンと混合し、pHが8.0を超えるまでDIEAを加えた(〜0.6g)。このビシン溶液を、40mlの乾燥塩化メチレン中の24(5.0g,0.12mmol)の溶液に加え、室温で一晩攪拌した。この時、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を、12% DMF/IPAから再結晶させ、25(4.9g,0.12mmol,94%)を生じた。
55mlの塩化メチレンおよび28mlのTFA中の25(5.5g,0.13mmol)の溶液を、室温で7時間攪拌し、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させた。濾過により固体を採集し、エーテルで数回洗浄し、乾燥させて酸(5.1g,0.12mmol,93%)を生じた。
20mlの塩化メチレンおよび20mlのDMF中の26(2.3g,0.055mmol)、ドキソルビシン(0.25g,0.44mmol)およびDMAP(0.11g,0.88mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。この時、ロトバップにより溶媒を一部除去し、産物をエーテルで沈殿させ、採集し、エーテルで洗浄した。この粗精製物を、12% DMF/IPAから二度再結晶させ、27(1.7g,0.039mmol,71%)を生じた。
素早く攪拌しながら、1:1.5-2のPEG対タンパク質の反応モル比で、PEG粉末を、pH7.6、0.05Mリン酸ナトリウム中の5mg/mlリゾチーム(Sigma,MO)の6mlに加えた。25℃の反応温度およびN2下で60分後、試料をpH5.1の10mMリン酸ナトリウムで希釈し、伝導率を2msより低くしpHを〜5にした(より低いpHは反応を和らげ、放出可能なPEG-タンパク質複合体を安定化させる)。
素早く攪拌しながら、1:20-30のPEG対タンパク質の反応モル比で、PEG粉末を、pH7.6、0.1Mリン酸ナトリウム中の5mg/mlリゾチームの0.5mlに加えた。室温およびN2下で60分間反応を行い、pHを6.0に低下させることにより停止し、サイズ除外カラム上ですぐに精製した。
物質および方法
鶏の卵白リゾチーム(EC3.2.1.17)、リゾチーム基質細菌(Micrococcus lysodeikticus)、およびPBS緩衝液(10mMホスフェート、pH7.4、138mM NaCl、および2.7mM KCl)を、Sigma Inc.(St.Louis,MO)から購入した。プレキャストTris-グリシンSDS電気泳動ゲルおよびゲルランニングバッファ(running buffer)を、Invitrogen(Carlsbad,CA)から得た。複合体の生体外の加水分解を測定するために使用されるラット血漿をEDTAで処理し、冷凍保存した。IL-2をPepro Tech(Princeton,NJ)から購入し、GFPをClontech(Palo Alto,CA)から得た。全ての生体内の測定は3重に行い、±5%の標準偏差が生体外測定について見られた。
鶏の卵からのリゾチームは、14,500の分子量および6リシン残基を有する。素早く攪拌しながら、1:1(PEG:リゾチーム)の反応モル比で、活性化PEG粉末を、pH7.3、0.1Mリン酸緩衝液中の5mg/mLのリゾチーム溶液に加えた。25℃で45分間攪拌した後、反応物を0.2Mリン酸ナトリウム(pH5.1)で最終pH6.5に処理した。6,000-8,000MWカットオフ膜を使用して、4℃、pH5.1で、反応混合物を20mMリン酸ナトリウムに対して透析した。透析後のサンプル伝導性は、2mS未満でなければならない。NaCl勾配で、pH5.1で、20mMリン酸ナトリウムの溶媒系を使用して、単一のPEG-リゾチームの単離を陽イオン交換カラム(Poros,HS)で行った。単一のPEG-リゾチームのピークを集め、10k NMWL膜(Millipore Corp.,Bedford,MA)を使うウルトラフリー(ultrafree)遠心分離フィルタを使用して濃縮した。精製された単一のPEG-リゾチームの収率は約20-30%であった。
素早く攪拌しながら、30:1(PEG:リゾチーム)の反応モル比で、活性化PEGリンカーを、pH7.3、0.1Mリン酸緩衝液中の5mg/mLのリゾチーム溶液に加えた。室温で45分間攪拌した後、反応物を0.2Mリン酸ナトリウム(pH5.1)で最終pH6.5に処理した。反応混合物をH2Oで希釈し、1mL/分においてHiload Superdex200で分離した。カラムバッファは、20mMリン酸ナトリウム(pH6.8)および140mMNaClを含有する。ピークの画分を集め、30k NMWL膜(Millipore Corp.,Bedford,MA)を使うウルトラフリー(ultrafree)遠心分離フィルタ装置を使用して濃縮した。精製された複数のPEG-リゾチームの収率は約85%であり、蛍光測定アッセイにより分析されるリゾチーム分子ごとのPEGの数は、5-6であった。
pH7.3、0.1Mリン酸ナトリウム中280nmで2.39mL/mg.cmの減衰係数を使用するUVにより、PEG-リゾチーム複合体の濃度を、測定した。
上記の反応条件下で、リゾチーム活性は、単一のPEGのみとの結合により消失した。リゾチームの放出は、様々の放出条件下でのリゾチーム活性の産生により示され、SDS電気泳動ゲルにおいて確認された。標準手金リゾチーム活性アッセイにおいて、0.02%(w/v)のM.lysodeikiticus(基質)の0.2mLを、96ウェルタイタープレート中で、0.01%BSAを含有する、pH6.2の50μL 66mMリン酸カリウム中の0.12−0.24μgのリゾチームに加えた。450nmにおける吸光度は5分間であった。吸光度の減少の速度を、酵素活性の測定として使用した。
pH6.5のリン酸緩衝液中のPEG-リゾチーム複合体は、pH7.4のPBSによるバッファ交換を受け、ラット血漿中の放出を観察した。37℃でのPBSの安定性を測定した。複合体はまた、pH8.5のTrisバッファ中の放出のために、H2Oによるバッファ交換を受けた。単一のPEG-リゾチーム複合体についてCentriCon 10k遠心分離管(Millipore Corp.,Bedford,MA)を使用し、複数のPEG-リゾチーム複合体についてCentriCon 30kを使用した。単一または複数のPEG-リゾチーム複合体からのリゾチームの放出を、N2下で、0.15mg/mLで行った。指示時間において、アリコートを取り出し、0.2Mホスフェート(pH5.1)でpH6.5まで中和し、さらなる分析まで-20℃で保存した。
Claims (26)
- 下記の構造式(I)を有する化合物であって、
ZおよびZ’は、同じまたは異なっており、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから独立して選択され;
Y1-3は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;
L1およびL3は、独立して二官能性リンカーであり;
R3-R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
L2は、下記の構造式であり、
R30-35は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され;
AおよびA’は同じまたは異なってもよく、アルキル基、脱離基、官能基、診断薬、ターゲティング成分、生物活性成分およびOHから独立して選択され;
a、g、eは同じまたは異なってもよく、独立して0または約1から約5までの自然数であり;
b、c、d、およびd’は同じまたは異なってもよく、独立して0または1であり、
m、n、o、およびpは同じまたは異なってもよく、独立して約1から約6までの自然数であり、
(a+e)は1かそれより大きい、
ことを特徴とする化合物。 - R3-R10、R24-25およびR30-34がそれぞれ水素であり、Y15がOまたはNR34であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- a、b、c、d、d’、g、m、n、oおよびpがそれぞれ1であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- eが0であり、aが0であり、bが0であり、cが0であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1がポリアルキレンオキシドを有することを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1がポリエチレングリコールを有することを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Aが活性化基、ターゲティング成分または生物活性成分であり、A’がアルキル基、活性化基、ターゲティング成分または診断薬であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- L1およびL3が、
R14-R17およびR19が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
R18が、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され;
tおよびsが、個別に選択される約1から約4までの自然数であることを特徴とする請求項1記載の化合物。 - 前記末端分枝基が、下記の構造式を有し、
L6は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
L8は、L2を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
R40-R46は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
j、j’、iおよびi’は、それぞれ独立して0または自然数であり;
lおよびl’は、独立しては0または1であり;
u、r、vおよびwは、独立して選択される自然数であり;
R50は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアラルキル、および
L7は、L1を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
L9は、L2を定めるのと同じ群から選択される二官能性リンカーであり;
R60は、実質的に非抗原性のポリマー残基、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、およびアラルキルからなる群より選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。 - ポリマー複合体を調製する方法であって、
下記の構造式であって、
A’は、アルキル基、脱離基、官能基、診断薬、ターゲティング成分、およびOHからなる群より選択され;
R1は、実質的に非抗原性のポリマー残基、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アラルキル、および末端分枝基からなる群より独立して選択され;
ZおよびZ’は、標的細胞中に能動輸送される成分、疎水性成分、二官能性結合成分およびこれらの組合せから選択され;
Y1-3は同じまたは異なってもよく、O、SまたはNR11から選択され;
L1およびL3は、同じまたは異なる二官能性リンカーでもよく;
R3-R11、R24およびR25は同じまたは異なってもよく、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
L2は下記の構造式であり、
R30-35は同じまたは異なってもよく、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルまたはアリールから選択され;
a、g、eは同じまたは異なってもよく、独立して0または自然数であり;
b、c、d、およびd’は、独立して0または1であり、
m、n、o、およびpは、独立して自然数であり、
(a+e)は1かそれより大きい、
化合物を、
生物学的活性物質と十分な条件下で反応させ、下記の構造式であって、
構造式を形成する工程を含むことを特徴とする方法。 - 有効量の請求項1の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む治療の方法であって、A’がアルキル基であり、Aが生物学的活性物質の残基であることを特徴とする方法。
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