JP2008520589A - シロイノシトール誘導体を含む組成物およびタンパク質凝集障害を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Nicoll,J.A.R.ら、「Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid−β peptide;a case report」、Nat.Med.(2003)9,448−452 Hock C.ら、「Antibodies against beta−amyloid sloe cognitive decline in Alzheimer’s disease」、Neuron(2003)38,547−554 Orgogozo,J.M.ら、「Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ42 immunization」、Neurology(2003)61,46−54
本発明で使用するシロイノシトール化合物は、in vivoにおいて活性化合物に変換されるプロドラッグの形態となる場合がある。例として、シロイノシトール化合物は、被験体に投与された後に開裂して活性(例えば、治療上活性な)化合物、又はそれに続いて活性化合物を生成する中間体化合物を得る、開裂可能な基からなる場合がある。開裂可能な基は、酵素又は非酵素の何れかにより除去することができるエステルとなる場合がある。
本発明は又、シロイノシトール化合物を含有する市販の製剤を製造する方法を提供する。
評価項目によって本明細書に列挙される数値範囲には、その範囲内に包含される全ての数及び端数が含まれる(例えば、1〜5には、1、1.5、2、2.75、3、3.90、4及び5が含まれる)。全ての数及びその端数は、「約」という用語によって修飾されると推測されることも理解される。「約」という用語は、基準が構成される数字の0.1〜50%、5〜50%、又は10〜40%、好ましくは10〜20%、更に好ましくは10%又は15%の範囲であることを意味する。更に、内容を別途明確に指示しない限り、「a」、「an」及び「the」には複数の対象が含まれることも理解される。従って、例えば、「a compound(化合物)」を含有する組成物の言及には、2種以上の化合物の混合物が含まれる。
本明細書で使用される「栄養学的に許容可能な誘導体」とは、所期の効果を実現するために同様の様式で作用し、構造的に同様であり、生理的適合性を有する、所定の化学種の誘導体又は置換基を指す。置換基の例には、所定の化合物の塩、エステル、水和物又は複合体が含まれるが、これらに限定されない。該置換基は又、後にin vivoで反応が進行して所定の化学物質又はその置換体を生成する、所定の化学物質の前駆体又はプロドラッグであってもよい。
シロイノシトール化合物には、立体配置が保持されたまま、1種、2種又は3種のヒドロキシル基が置換基、特に一価の置換基により置換されている、式Ia又はIbの化合物が含まれる。適切な置換基には、水素、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、−NHR1(R1は水素、アシル、アルキル又は−R2R3であり、R2及びR3は同一であるか又は異なっており、アシル又はアルキルを表す);−PO3H2;−SR4(R4は水素、アルキル又は−O3Hである);及び−OR3(R3は水素、アルキル又は−SO3Hである)が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一態様では、シロイノシトール化合物に、1種以上のリン酸基により置換されるシロイノシトールが含まれていない。
「アルキル」とは、好ましくは1〜20個又は1〜10個の炭素原子、更に好ましくは1〜6個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。前記用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、n−ヘキシル等の基によって例示される。アルキル基は置換アルキルであってもよい。
「シクロアルキル」とは、単環又は縮合多環を有する3〜12個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、又はアダマンタニル等の多環構造が含まれる、シクロアルキルは置換シクロアルキルであってもよい。
「置換シクロアルキル」とは、アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、及びニトロからなる群から選択される1〜5種(特に1〜3種)の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
シロイノシトール化合物は、被験体に投与する薬学組成物又は栄養補助剤中に製剤化される場合がある。本発明の薬学組成物又はその画分は一般的に、所期の投与形態、通常の薬学的慣習に基づき選択される、適切な薬学的に許容可能な担体、賦形剤及びビヒクルからなる。本発明の特定の組成物は、純粋又は実質的に純粋なシロイノシトール化合物を含有してもよい。
非経口投与用の組成物には、水、等張食塩水、等張グルコース溶液、緩衝剤溶液、又は治療的活性薬剤の非経口投与に都合よく使用されるその他の溶媒のような、無菌の水性又は非水性溶媒が含まれる場合がある。非経口投与を目的とした組成物には又、安定剤、緩衝剤、又は保存剤、例えば、メチルヒドロキシ安息香酸又は同様の添加剤等の抗酸化剤のような従来の添加剤が含まれる場合もある。
本発明は、有益な効果をもたらすために1種以上のシロイノシトール化合物を使用する組成物及び方法に関する。特に本発明は、障害及び/又は疾患を治療する、特に本明細書に記載の障害及び/又は疾患の疾患重篤度、病徴及び/又は再発の周期性を予防及び/又は改善するために、本発明の組成物を使用することを意図する。本発明は又、本発明の組成物又は治療法を使用して障害及び/又は疾患をほ乳類において予防又は治療することを意図する。本発明は実施態様において、溶解度、安定性、効果、効力及び/又は有用性の向上、特に溶解度及び安定性の向上等の有益な効果をもたらす化合物からなる組成物を提供する場合がある。
更なる態様では、本発明が、障害及び/又は疾患を発症する被験体の生存率を向上する方法に関しており、これには、1種以上のシロイノシトール化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は、1種以上のシロイノシトール化合物及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又はビヒクルからなる組成物の治療上有効な量を投与することが含まれる。
一実施態様では、本発明が、障害及び/又は疾患(例えば、アルツハイマー病)を発症する被験体の寿命を向上する方法に関しており、これには、1種以上のシロイノシトール化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は、1種以上のシロイノシトール化合物及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤又はビヒクルからなる組成物の治療上有効な量を投与することが含まれる。
a)アルツハイマー病の症状を有する被験体への投与後における、本明細書に記載の化合物の非存在下のレベルと比較した、長期増強作用の向上又は回復。本発明の一態様では、化合物が、被験体において少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%又は99%の長期増強作用の向上をもたらす。
本発明のシロイノシトール化合物及び組成物は、治療効果、特に有益な効果、特に持続する有益な効果をもたらすために、活性薬剤が被験体又は患者の体内の薬剤の作用部位と接触するような任意の手段によって投与することができる。該活性成分は、所望の有益な効果をもたらすために、同時に、又は時間的に異なる時点において任意の順序で逐次的に投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、局所的又は全身的に送達するために、持続的に放出するように製剤化することができる。治療効果、特に有益な効果、よりに具体的には持続する有益な効果をもたらすように本発明の組成物及び治療法の効果を最適にする投与の形態及び経路を選択することは、熟練した医師又は獣医師の能力の範囲内である。
以下の方法は、実施例に記載される試験において使用された。
グリオーシスの定量化: 5個の無作為に選択し、均等に間隔を空けた矢状切片を、処置マウス及び対照マウスのパラホルムアルデヒドで固定して凍結させた半球から収集した。切片は、星状細胞については抗ラットGFAP IgG2a(Dako;希釈1:50)を使用して、小グリア細胞については抗ラットCD68 IgG2b(Dako;1:50)を使用して免疫標識付けした。そして、Zeiss, Axioscope 2 Plus顕微鏡に取り付けたCoolsnapデジタルカメラ(Photometrics[米国アリゾナ州トゥーソン])を使用して、デジタル画像を取り込み、Openlab 3.08画像化ソフトウェア(Improvision[米国マサチューセッツ州レキシントン])を使用して、画像を解析した。
脳内APPの分析: マウスの半脳の試料を、0.4%DEA(ジメチルアミン)/100mM NaClと混合した、20mMトリスpH7.4、0.25Mショ糖、1mM EDTA及び1mM EGTA及びプロテアーゼ阻害剤カクテル中で均質化し、109,000×gで遠心ろ過した。そして、既に説明されている通りに[17,18]、上清のAPPレベルをmAb 22C11によるウェスタンブロットによって分析し、一方でペレットのAPPホロタンパク質をmAb C1/6.1によって分析した。
in vivoにおける有効性を評価するため、イノシトール化合物をアルツハイマー病の健康なマウスモデル(TgCRND8)に投与した[17,18]。TgCRND8マウスは、ヒトにおけるADを引き起こす2種のミスセンス突然変異(KM670/671NL及びV717F)を有するヒトアミロイド前駆体タンパク質導入遺伝子(APP695)を発現する。約3ヶ月齢では、マウスが、脳内Aβレベルの上昇、及び脳細胞外アミロイドプラークの数の増加の両方によって起こる進行性空間学習障害を示す[17]。6ヶ月齢付近では、TgCRND8マウスのAβレベル、並びに脳内のアミロイドプラークの形態、密度及び分布が、既知のADを発症するヒトの脳内のものと同様となる[17]。ADを発症するヒトと同じように、マウスモデルの生化学的、行動的及び神経病理的特徴は、加速度的な死亡率に伴って起こる[17,18]。
細胞誘導性AβオリゴマーにおけるAZD−103の効果、海馬の長期増強における効果の試験
この試験の目的は、アルツハイマー病の原因において重要な役割を果たしていると思われる、可溶性Aβオリゴマーを中和するために、AZD−103の潜在的治療効果を調べることである。APP751V717Fを安定に過剰発現するCHO細胞系である、7PA2細胞によって生産された、小さな可溶性Aβオリゴマーにおけるシロ−イノシトール化合物(即ち、AZD−103、シロ−シクロヘキサンヘキソール)の効果を調べた。これらの細胞は、ウェスタンブロットによって検出されるように、Aβオリゴマーのシリーズを生産する。これらのAβオリゴマーは、齧歯動物の海馬において、長期増強(実験動物におけるシナプス効率及び柔軟性を測定する方法)(LTP)を大いに阻害するように見える。従って、この試験の主要な目的は、AZD−103が、ウェスタンブロット(脱凝集又はエピトープマスキングの何れかの表示)により検出される、Aβオリゴマーのパターンに影響を及ぼすかどうかを決定することであり、第二の目標は、AZD−103がAβオリゴマーの有害な効果からLTPの障害を回復するかどうかを調べることであった。
1)LTP実験を実施する直前の7PA2馴化培地への1.25μMのAZD−103の緊急適用の効果を試験した。この実験の目的は、AZD−103が完全に集合したAβオリゴマーからLTPを障害を回復することができるかどうかを決定することであった。
電気生理学: 電気生理学的方法の詳細な記述は、Walsh, et al., Journal of Neuroscience 25: 2455−242に見出すことができる。即ち、350μmの冠状断面を、Swiss Websterマウスの脳のp16−p28から調製した。電場電位記録は海馬のCA1領域で調製され、シェーファー側枝を刺激した。人工脳髄液(ACSF)における20分間の記録を実施し、安定したベースラインを確立した。この間隔の間、15倍濃縮7PA2 CMの1mLのアリコートを37℃で5分間溶解し、18.75μMのAZD−103を、この馴化培地に加え、混合し、に加え、混合し、37℃に戻した。15分後、7PA2 CM/AZD−1−3混合物を15mLのACSFで、最終濃度が1倍7PA2 CM及び1.25μM AZD−103になるように希釈した。次に、15mLを更に20分間連続して脳切片に再循環し、組織中へAβを浸透させた。LTPを誘発するため、4回の100Hzの強縮を各5分づず送達した。強縮後1時間、誘起したEPSPの勾配を続けた。これは、Aβオリゴマーによって非常に影響されるLTPの初期段階であるため、1時間のポイントは分析の中心である。
培地を脳切片に塗布する15分前にCM(馴化後)に直接塗布した1.25μMのAZD−103は、Aβオリゴマーの効果からLTPの障害を完全に回復する(図3A、3B及び3C、表2)。120分において(強縮60分後)、EPSPの勾配は、CHO−/AZD−103対照におけるベースラインの218%であることが分かった(これはCHO−単独でも一般的である)。予想通り、7PA2 CMは、60分の強縮後にLTPを有意に阻害した(ベースラインの150%)。しかし、1.25μMのAZD−103を7PA2 CMと共に15分間培養すると、LTPの障害を十分に回復した。AZD−103のエピ鏡像異性体は又、LTPの回復において効果的であることも分かったが(尤も、おそらくはnが小さいために、これが統計的に重要ではないことも判明したが)、キロ鏡像異性体は1.25μM濃度では効果的でなかった。
該試験からの主要な結論は、AZD−103が、マウスの海馬におけるシナプス機能におけるAβオリゴマーの短期効果の中和において高い効果を示すことである。
ヒトアミロイドβ−タンパク質(Aβ)の天然の細胞誘導性オリゴマーは、in vivoにおいて齧歯動物の海馬における長期増強作用(LTP)を著しく阻害する。前記オリゴマーは又、ラットにおける学習行動の回復を障害し、Aβの可溶性の低−nオリゴマーが記憶力を障害し、アルツハイマー病の初期症状に寄与することのできるという仮説を見出した。
アミロイド−βオリゴマー誘発性認知機能障害におけるAZD103の効果
目的:
アルツハイマー病(AD)のAlernating Lever Cyclic Ratioラットモデルにおいて、AZD103を含む、種々の化合物を試験した。この非常に敏感なモデルは、アミロイド−β(Aβ)オリゴマーのラット脳内への直接注入による認知機能障害を検出することができる。小分子量の化合物を、認識力に有害な効果を及ぼすことが知られているAβオリゴマーと同時に投与し、オリゴマー誘発性の認識力の認識力の減少に作用する能力を評価した。
被験体が餌を得るために押圧した後にレバーを繰り返した場合にエラーが記録される。即ち、変化しない(繰り返しエラー)、又は被験体がレバーについての応答要求を完了する前に切り替える場合(切換エラー)。
オリゴマーAβ: 軽質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞(7PA2細胞)から調製した。これらの細胞は、生理的レベルで培地(CM)中にオリゴマーAβを分泌する。Aβオリゴマーは又、Tg2576マウスの脳から誘導され、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製される。オリゴマーAβの試料をウェスタンブロット分析によって特徴付けをおこなった。適当な対照化合物を調製し、各活性Aβオリゴマー立体配置について試験した。
ラット: エラー率が安定するまで、約3ヶ月間、ALCRについて40匹のラットを訓練した。訓練の期間は、各週に5日行った。
投与: ラットへのAZD103のin vivo投与は、飲料水へのAZD103の溶解によって実施した。種々の濃度を調整し、特定の平均的な毎日の投与レベルを標的にするため、平均的な水摂取量を使用した。従って、これらの濃度は概算であった。
2.ICV AZD103単独
3.ICV ex vivoで培養した7PA2 CM及びAZD103
全てのラットは、無作為の順序で処置1〜3を受けた。
5.ICV 7PA2 CM処置4日後に、100mg/kg/日のAZD103を経口投与
6.ICV 7PA2 CM処置4日後に、300mg/kg/日のAZD103を経口投与
7.ICV 7PA2 CM処置4日後に、処置なし。
結果を表5に示す。両方のタイプのエラーは、Aβオリゴマーの注入によって増加した(切り替えエラー及び保続エラーについて、それぞれベースラインエラーの120%及び135%(p=0.011及び0.007))。注入前にオリゴマーをAZD103と培養した場合、エラーの数はベースラインに回復した(切り替えエラー及び保続エラーについて、それぞれベースラインエラーの95%及び100%(p=0.50及び0.99))。従って、認知機能障害の原因となるAβオリゴマーを予防することができる。オリゴマー無しのAZD103の投与は性能に影響を及ぼさず、薬剤が、非特異的な認知向上をもたらさないことを証明した。
Claims (31)
- 1種、2種又は3種の前記ヒドロキシル基が水素、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル、ハロゲン、−NHR1(R1は水素、アシル、アルキル又は−R2R3であり、R2及びR3は同一であるか又は異なっており、アシル又はアルキルを表す);−PO3H2;−SR4(R4は水素、アルキル又は−O3Hである);及び−OR3(R3は水素、アルキル又は−SO3Hである)により置換されている、式Ia又はIbの化合物を含む、請求項1に記載の薬学組成物。
- 1種、2種又は3種の前記ヒドロキシル基がアルキル、アシル、アルケニル、−NHR1(R1は水素、アシル、アルキル又は−R2R3であり、R2及びR3は同一であるか又は異なっており、アシル又はアルキルを表す);−SR4(R4は水素、アルキル又は−O3Hである)、又は−OR3(R3は水素、アルキル又は−SO3Hである)により置換されている、式Ia又はIbの化合物を含む、請求項1に記載の薬学組成物。
- 1種以上の前記ヒドロキシル基が−SR4(R4は水素、アルキル、−O3H又は−SO3Hである)により置換されている、式Ia又はIbの化合物を含む、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記化合物が、該化合物と相互作用する担体を含む、請求項1〜4の何れかに記載の薬学組成物。
- 前記化合物がプロドラッグの形態である、請求項1〜5の何れかに記載の薬学組成物。
- 前記有益な効果には、以下の1種以上が含まれる、請求項1〜7の何れかに記載の薬学組成物:Aβ線維の集合又は凝集、Aβ毒性、Aβ42レベル、異常なタンパク質の折り畳み又は凝集、アミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続の減少、拮抗又は阻害、及び/又はアミロイド脂質の相互作用、及び/又は既に形成された線維の分解促進。
- 前記有益な効果には以下の1種以上が含まれる、請求項1〜7の何れかに記載の薬学組成物:凝集したAβ又はAβオリゴマーの分解;長期増強作用の増加又は回復;シナプス機能の維持;Aβ誘発性進行性認知機能低下及び脳アミロイドプラーク病変の減少又は拮抗;認識の向上;寿命の延長:Aβの脳への蓄積の減少;脳アミロイドプラーク沈着の減少:脳内可溶性Aβオリゴマーの減少;グリア活性の減少;炎症の減少;及び/又は認知機能低下。
- 前記疾患が、タンパク質、タンパク質断片、及びβシート構造のペプチド、線維、及び/又は凝集体又はオリゴマーの沈着を引き起こす、中枢神経系又は末梢神経系又は全身器官の病状である、請求項1〜8の何れかに記載の薬学組成物。
- 前記疾患がアミロイド沈着によって特徴付けられる、請求項8に記載の薬学組成物。
- 前記疾患が、アルツハイマー病、ダウン症候群、ボクサー認知症、多系統萎縮症、封入体筋炎、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血、ニーマンピック病C型、脳β−アミロイド血管症、皮質基底変性に関連する認知症、2型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性及び家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫及びB−細胞疾患のアミロイドーシス、プリオン病のアミドイドーシス、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−ストロイスラー症候群、クールー、及びスクラピー、手根管症候群、老人性心臓アミロイドーシス、家族性アミロイド神経障害、又は内分泌腫瘍に関連するアミロイドーシスである、請求項1に記載の薬学組成物。
- 経口投与に使用される、請求項1〜11の何れかに記載の薬学組成物。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項1〜12の何れかに記載の薬学組成物。
- アルツハイマー病の治療のために1種以上のシロイノシトール化合物を経口投与するための、請求項1〜13の何れかに記載の薬学組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、賦形剤又はビヒクルを含む、前記請求項の何れかに記載の薬学組成物。
- 異常なタンパク質の折り畳み及び/又は凝集、及び/又はアミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続によって特徴付けられる疾患の治療を目的とした、請求項1、2、3又は4に定義される式Ia又はIbの実質的に純粋なシロイノシトール化合物を含む、安定な経口薬学組成物。
- 微生物プロセス手順を使用して生成されたシロイノシトール化合物を含む、請求項1〜16の何れかに記載の薬学組成物。
- 被験体における、異常なタンパク質の折り畳み及び/又は凝集、及び/又はアミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続によって特徴付けられる疾患の治療方法であって、有益な効果、好ましくは治療後に持続する有益な効果をもたらすために、請求項1〜17の何れかに定義される1種以上のシロイノシトール化合物の治療上有効な量を被験体に投与することを含む、方法。
- 前記疾患がアミロイド沈着によって特徴付けられる、請求項18に記載の方法。
- 前記有益な効果には以下の1種以上が含まれる、請求項18に記載の方法:凝集したAβ又はAβオリゴマーの分解;長期増強作用の増加又は回復;シナプス機能の維持;Aβ誘発性進行性認知機能低下及び脳アミロイドプラーク病変の減少又は拮抗;認識の向上;寿命の延長:Aβの脳への蓄積の減少;脳アミロイドプラーク沈着の減少:脳内可溶性Aβオリゴマーの減少;グリア活性の減少;炎症の減少;及び/又は認知機能低下。
- 異常なタンパク質の折り畳み及び/又は凝集、及び/又はアミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続によって特徴付けられる疾患の進行を遅延する方法であって、請求項1〜20の何れかに定義されるシロイノシトール化合物、又は請求項1〜20の何れかに記載の組成物の治療上有効な量を投与することを含む、方法。
- 被験体における、認知機能障害及びアミロイドプラーク神経病理の発症後のアミロイド沈着及び神経病理を減少、拮抗又は阻害する方法であって、前記請求項の何れかに定義されるシロイノシトール化合物、又は前記請求項の何れかに記載の組成物の治療上有効な量を被験体に投与することを含む、方法。
- アルツハイマー病を発症する被験体における認知機能障害を改善する方法であって、前記請求項の何れかに定義されるシロイノシトール化合物、又は前記請求項の何れかに記載の組成物の治療上有効な量を被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体におけるシナプス機能を向上又は維持させる方法であって、前記請求項の何れかに定義される1種以上のシロイノシトール化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は前記請求項の何れかに記載の組成物の治療上有効な量を被験体に投与することを含む、方法。
- 組成物が経口投与用に製剤化されている、前記請求項の何れかに記載の方法。
- 異常なタンパク質の折り畳み及び/又は凝集、及び/又はアミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続によって特徴付けられる疾患の予防及び/又は治療のために薬剤を調製するための、前記請求項の何れかに定義されるシロイノシトール化合物、又は前記請求項の何れかに記載の組成物の使用。
- 治療後に1種以上の有益な効果をもたらす、請求項26に記載の使用。
- 前記有益な効果には以下の1種以上が含まれる、請求項27に記載の使用;凝集したAβ又はAβオリゴマーの分解;長期増強作用の増加又は回復;シナプス機能の維持;Aβ誘発性進行性認知機能低下及び脳アミロイドプラーク病変の減少又は拮抗;認識の向上;寿命の延長:Aβの脳への蓄積の減少;脳アミロイドプラーク沈着の減少:脳内可溶性Aβオリゴマーの減少;グリア活性の減少;炎症の減少;及び/又は認知機能低下。
- 異常なタンパク質の折り畳み及び/又は凝集、及び/又はアミロイドの形成、沈着、蓄積又は存続によって特徴付けられる疾患の治療のために経口投与によって使用される薬学組成物の調製のための、前記請求項の何れかに定義されるシロイノシトール化合物化合物、又は前記請求項の何れかに記載の組成物の使用。
- 微生物プロセス手順を使用して調製されたシロイノシトール化合物を含む、前記請求項の何れかに記載の使用。
- 前記請求項の何れかに記載の1種以上のシロイノシトール化合物、又は前記請求項の何れかに記載の薬学組成物、容器、及び取扱説明書を含むキット。
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