JP2008515808A - 針不用の高分子送達のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
対象の血流への針不用の高分子送達のための方法及び組成物を提供する。一態様において、本発明は受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、対象に送達する高分子及び切断可能なリンカーを含む送達構築物を提供する。通常、切断可能なリンカーは、極性上皮細胞の基底側膜で、若しくはその近くで、又は血漿中に、極性上皮細胞の頂端側など身体の他の部位よりも高い濃度で存在する酵素による切断が可能である。他の態様では、本発明は本発明の送達構築物をコードする核酸、本発明の送達構築物を含むキット、本発明の送達構築物を発現する細胞、及び本発明の送達構築物を用いる方法を提供する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本出願は、本明細書で参照により完全に組み込まれている2004年10月4日に出願の米国特許仮出願第60/615970号、2005年5月24日に出願の米国特許仮出願第60/684484号、2005年9月19日に出願の米国特許仮出願第60/718907号の利益に対する権利を有し且つそれを請求する。
(1.発明の分野)
本発明は、1つには、対象への針不用の高分子送達のための方法及び組成物に関するものである。一態様では、その方法及び組成物は、送達する高分子を含む送達構築物を対象に投与することを含み、その高分子は構築物の残りと、極性上皮細胞の基底側膜で切断が可能なリンカーで結合される。
本発明は、1つには、対象への針不用の高分子送達のための方法及び組成物に関するものである。一態様では、その方法及び組成物は、送達する高分子を含む送達構築物を対象に投与することを含み、その高分子は構築物の残りと、極性上皮細胞の基底側膜で切断が可能なリンカーで結合される。
(2.背景)
生化学及び分子生物学の進歩により、例えば成長ホルモン、エリスロポイエチン、インスリン、IGF、等を含む多くの治療高分子が同定され、その特性が明らかにされた。これらの分子の投与は、広範囲にわたる病気で苦しむ対象のために、生活の質の大きな改善をもたらすことができる。
生化学及び分子生物学の進歩により、例えば成長ホルモン、エリスロポイエチン、インスリン、IGF、等を含む多くの治療高分子が同定され、その特性が明らかにされた。これらの分子の投与は、広範囲にわたる病気で苦しむ対象のために、生活の質の大きな改善をもたらすことができる。
しかし、これらの治療高分子の投与には問題が残されている。現在では、治療高分子は一般的に注射によって投与される。そのような注射は対象の皮膚及び組織の貫通を必要とし、疼痛の原因となる。更に、皮膚の貫通は感染症に対する1つの有効な非特異的保護機構を破り、したがって潜在的に重大な感染症を導く恐れがある。
以前の試みは、対象に対する針不用の高分子送達のためになされた。国際特許出願公開第01/30392号を参照。これらの研究努力においては、極性上皮細胞を通して対象に高分子を送達するために送達媒体が用いられる。しかし、これらの誘導体は、極性上皮細胞の基底側膜において酵素による切断が可能な、切断可能なリンカーが存在しない。切断されないと、送達媒体及び/又は送達される高分子に対する免疫応答の誘導の可能性が増加する。また、送達媒体及び高分子の間の立体障害はその高分子の活性を低下させ、治療効力を低下させる恐れがある。
したがって、対象の皮膚を破ることなく対象に高分子を投与するために用いることができる新しい方法及び組成物に対する、満たされていない必要性がある。これらの必要性は、本発明の方法及び組成物によって満たされる。
したがって、対象の皮膚を破ることなく対象に高分子を投与するために用いることができる新しい方法及び組成物に対する、満たされていない必要性がある。これらの必要性は、本発明の方法及び組成物によって満たされる。
(3.発明の要旨)
針不用の高分子送達のための方法及び組成物を提供する。
針不用の高分子送達のための方法及び組成物を提供する。
本発明の送達構築物は、構築物の残りと切断可能なリンカーで結合されている、対象に送達する高分子を含む。このリンカーは、上皮細胞の基底側膜に存在する酵素又は環境信号による切断が可能である。
したがって、ある態様において、本発明は受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、対象に送達する高分子及び切断可能なリンカーを含む送達構築物を提供する。切断可能なリンカーでの切断は、高分子の、送達構築物の残りからの分離を可能にする。ある実施形態において、切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素によって切断することが可能である。他の実施形態では、切断可能なリンカーは前記対象の血漿に存在する酵素による切断が可能である。
他の態様において、本発明は受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、対象に送達する高分子及び切断可能なリンカーを含む送達構築物をコードするポリヌクレオチドを提供する。切断可能なリンカーでの切断は、高分子の、送達構築物の残りからの分離を可能にする。ある実施形態において、切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素によって切断することが可能である。他の実施形態では、切断可能なリンカーは前記対象の血漿に存在する酵素による切断が可能である。
他の実施形態では、送達構築物をコードするポリヌクレオチドは、受容体結合ドメインをコードする核酸配列、トランスサイトーシスドメインをコードする核酸配列、切断可能なリンカーをコードする核酸配列及びポリリンカー挿入部位を含む核酸配列を含む。ポリリンカー挿入部位は、切断可能なリンカーをコードする核酸配列との関係で、切断可能なリンカーを切断してポリリンカー挿入部位に挿入された核酸によってコードされる高分子をこのコードされた送達構築物の残りから分離することを可能にする位置に置くことができる。ある実施形態において、切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素によって切断することが可能である。他の実施形態では、切断可能なリンカーは前記対象の血漿に存在する酵素による切断が可能である。
他の態様において、本発明は本発明のポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供する。
他の態様において、本発明は本発明の発現ベクターを含む細胞を提供する。
他の態様において、本発明は本発明の送達構築物を含む組成物を提供する。ある実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
他の態様において、本発明は本発明の発現ベクターを含む細胞を提供する。
他の態様において、本発明は本発明の送達構築物を含む組成物を提供する。ある実施形態では、前記組成物は医薬組成物である。
他の態様において、本発明は対象に高分子を送達する方法を提供する。この方法は、対象の極性上皮細胞の頂端面を本発明の送達構築物と接触させることを含む。送達構築物は、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、切断可能なリンカー及び送達する高分子を含むことができる。トランスサイトーシスドメインは、上皮細胞の基底側膜へ且つそれを通して高分子を経細胞輸送することができる。ある実施形態において、切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素によって切断することが可能である。他の実施形態では、切断可能なリンカーは前記対象の血漿に存在する酵素による切断が可能である。切断可能なリンカーでの切断は、高分子の、送達構築物の残りからの分離を可能にし、その構築物の残りを含まずに対象にその高分子を送達することができる。
(5.発明の詳細な説明)
5.1 定義
別に定義されていなければ、本明細書で使われる技術用語及び科学用語の全ては、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書で使用するように、別段指定されていなければ以下の用語はそれらに帰属する意味を有する。
「リガンド」は、標的分子に特異的に結合する化合物である。リガンドの例としては、それには限定されないが、抗体、サイトカイン、基質、シグナル伝達分子等がある。
「受容体」は、リガンドに特異的に結合する化合物である。
5.1 定義
別に定義されていなければ、本明細書で使われる技術用語及び科学用語の全ては、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。本明細書で使用するように、別段指定されていなければ以下の用語はそれらに帰属する意味を有する。
「リガンド」は、標的分子に特異的に結合する化合物である。リガンドの例としては、それには限定されないが、抗体、サイトカイン、基質、シグナル伝達分子等がある。
「受容体」は、リガンドに特異的に結合する化合物である。
リガンド又は受容体(例えば抗体)は、異種化合物試料中のその分子の存在を示す結合反応でそのリガンド又は受容体が機能するときは、他の分子と「特異的に結合する」か、又は「特異的に免疫反応性である」。かくして、指定されたアッセイ(例えばイムノアッセイ)条件下で、リガンド又は受容体は優先して特定の化合物に結合して、その試料に存在する他の化合物とはあまり結合しない。例えば、ポリヌクレオチドは相補配列を含む他のポリヌクレオチドとハイブリダイゼーション条件下で特異的に結合し、抗体は抗体を誘導するために用いられるエピトープを有する抗原とイムノアッセイ条件下で特異的に結合する。
「イムノアッセイ」は、試料中の分析物を検出する方法を指し、試料をその分析物と特異的に結合する抗体と接触させてその抗体とその分析物との間の結合を検出することを含む。特定のタンパク質と特異的に免疫反応性の抗体を選択するために、様々なイムノアッセイフォーマットを用いることができる。例えば、タンパク質と特異的に免疫反応性のモノクローナル抗体を選択するために、固相ELISAイムノアッセイが日常用いられる。特異的免疫反応性を測定するために用いることができるイムノアッセイのフォーマット及び条件の説明については、Harlow及びLane (1988)の論文(Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York)を参照。一例では、約10μMの親和性(Km)で特定の抗原と結合する抗体は、その抗原と特異的に結合する。
「リンカー」は、共有結合で、又はイオン結合、ファンデルワールス結合若しくは水素結合を通して2つの別の分子を結合する分子、例えば1つの相補配列と5’末端でハイブリダイズし、他の相補配列と3’末端でハイブリダイズして2つの非相補配列を結ぶ核酸分子を指す。「切断可能なリンカー」は、分解さもなければ切断してその切断可能なリンカーによって連結されている2つの成分を分離することができるリンカーを指す。切断可能なリンカーは、通常、酵素、一般的にはペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ等によって切断される。切断可能なリンカーは、極性上皮膜を横断する送達構築物のトランスサイトーシスに続いて環境のそのような変化が起こるときは、温度、pH、塩濃度等の変化等の環境信号によって切断することもできる。
「医薬組成物」は、動物での医薬使用に適当な組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的に有効な量の活性剤及び医薬として許容し得る担体を含む。「薬理学的に有効な量」は、意図する薬理学的結果を生むために有効な剤の量を指す。「医薬として許容し得る担体」は、標準の医薬担体、媒体、緩衝液及び賦形剤、例えばリン酸緩衝食塩水溶液、ブドウ糖の5%水溶液及び乳濁液、例えば油/水又は水/油乳濁液並びに様々な種類の湿展剤及び/又はアジュバントのいずれかを指す。適当な医薬用担体及び製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第21版, 2005, Mack Publishing Co., Eastonで記載されている。「医薬として許容し得る塩」は、医薬用の化合物に製剤化することができる塩、例えば、金属塩(ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、その他)及びアンモニア又は有機アミンの塩である。
好ましい医薬担体は、活性剤の意図された投与様式によって決まる。投与の典型的様式としては、経腸(例えば、経口、鼻腔内、直腸若しくは膣)、又は腸管外(例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは腹腔内の注射)、又は局所(経皮若しくは経粘膜投与)がある。
「小有機分子」は、医薬で通常用いられる有機分子と同等の大きさの有機分子を指す。この用語は、有機バイオポリマー(例えばタンパク質、核酸、その他)を除外する。好ましい小有機分子の大きさは、約5000Da、約2000Da又は約1000Daまでである。
「小有機分子」は、医薬で通常用いられる有機分子と同等の大きさの有機分子を指す。この用語は、有機バイオポリマー(例えばタンパク質、核酸、その他)を除外する。好ましい小有機分子の大きさは、約5000Da、約2000Da又は約1000Daまでである。
診断、治療又は投与の「対象」は、ヒト又はヒトではない動物であり、例えば哺乳類又は霊長類であり、好ましくはヒトである。
「治療」は、予防的治療又は治癒的治療を指す。「予防的」治療は、病状が発達するリスクを減少させる目的で、疾患の徴候を示さないか初期徴候だけを示す対象に投与される治療である。「治癒的」治療は、病状の徴候を示す対象にそれらの徴候を減らすか除去するために投与される治療である。
「治療」は、予防的治療又は治癒的治療を指す。「予防的」治療は、病状が発達するリスクを減少させる目的で、疾患の徴候を示さないか初期徴候だけを示す対象に投与される治療である。「治癒的」治療は、病状の徴候を示す対象にそれらの徴候を減らすか除去するために投与される治療である。
「シュードモナス外毒素A」又は「PE」は、3つの顕著な球状ドメイン(Ia、II及びIII)及びドメインII及びIIIを接続する1つの小さなサブドメイン(Ib)から構成される67kDタンパク質として緑膿菌によって分泌される。A.S. Alluredらの論文(1986, Proc. Natl. Acad. Sci. 83: 1320-1324)を参照。いかなる特定の理論又は作用機構にも縛られないものの、PEのドメインIaは低比重リポタンパク質受容体関連のタンパク質(「LRP」)(別名α2−マクログロブリン受容体(「α2−MR」)及びCD−91)と特異的に結合するので、細胞結合を媒介すると考えられる。M.Z. Kounnasらの論文(1992, J. Biol. Chem. 267:12420-23)を参照。ドメインIaは、アミノ酸1〜252にわたる。PEのドメインIIは、α2−MRへのドメインIaの結合に続いて細胞内部へのトランスサイトーシスを媒介すると考えられる。ドメインIIは、アミノ酸253〜364にわたる。このドメインのある部分は、その合成の後の緑膿菌からのPEの分泌のために必要かもしれない。例えば、Voulouxらの論文(2000, J. Bacterol. 182:4051-8)を参照。ドメインIbは公知の機能を有さず、アミノ酸365〜399にわたる。ドメインIIIはPEの細胞傷害性を媒介し、小胞体保持配列を含む。PEの細胞傷害性はタンパク質合成を不活性化する延長因子2のADPリボシル化から生じると考えられる。ドメインIIIはPEのアミノ酸400〜613にわたる。ドメインIIIからアミノ酸E553(「ΔE553」)を削除すると、EF2 ADPリボシル化活性が除去されてPEが解毒される。変異ΔE553を有するPEは、本明細書では「PEΔE553」と称する。PEの遺伝子組換え形は、例えば米国特許第5602095号、5512658号及び5458878号で記載されている。本明細書で用いるシュードモナス外毒素は、この定義の範囲内でPEの遺伝子組換え形、対立遺伝子形及び化学的不活性化形も含む。例えば、Vasilらの論文(1986, Infect. Immunol. 52:538-48)を参照。更に、本明細書で、図3で提示される参照PE配列に対してPEの様々なドメインが参照される。しかし、修飾されたPEからの1つ又は複数のドメイン、例えば遺伝的に又は化学的に修飾されたPE、又はそのようなドメインの一部は、それらのドメインが機能的活性を保持する限り、本発明のキメラ免疫原で用いることもできる。当業者は、例えば図3で例示されたPE配列との相同性に基づいてそのような修飾されたPEのそのようなドメインを容易に特定して、例えば以下に記すアッセイを用いて機能的活性を試験することができる。
「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチド単位から構成されるポリマーを指す。ポリヌクレオチドとしては、天然の核酸、例えばデオキシリボ核酸(「DNA」)及びリボ核酸(「RNA」)並びに核酸類似体がある。核酸類似体としては、非天然の塩基を含むもの、他のヌクレオチドとの天然のホスホジエステル結合以外の結合にかかわるヌクレオチド、又は、ホスホジエステル結合以外の結合を通して結合した塩基を含むヌクレオチドがある。したがって、ヌクレオチド類似体としては、それらには限定されないものの、例えばホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリエステル、ホスホロアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、キラルメチルホスホネート、2−O−メチルリボヌクレオチド、ペプチド核酸(PNA)、などがある。そのようなポリヌクレオチドは、例えば自動化DNA合成装置を用いて合成することができる。用語「核酸」は、一般的に大きなポリヌクレオチドを指す。用語「オリゴヌクレオチド」は、一般的に短いポリヌクレオチド、一般に約50ヌクレオチド以下のものを指す。ヌクレオチド配列がDNA配列(即ちA、T、G、C)によって表されるとき、これには「T」が「U」に置換されたRNA配列(即ちA、U、G、C)も含まれるものと理解される。
ポリヌクレオチド配列を記載するために、本明細書では従来の記号が用いられる。一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は、5’末端ある。二本鎖ポリヌクレオチド配列の左の方向は、5’方向と称される。
新生RNA転写物へのヌクレオチドの5’から3’への付加方向は、転写方向と称される。mRNAと同じ配列を有するDNA鎖は、「コード鎖」と称される。そのDNAから転写されたmRNAと同じ配列を有するDNA鎖上にあり、RNA転写物の5’から5’末端に位置する配列は、「上流配列」と称される。そのRNAと同じ配列を有するDNA鎖上にあり、コードRNA転写物の3’から3’末端である配列は、「下流配列」と称される。
新生RNA転写物へのヌクレオチドの5’から3’への付加方向は、転写方向と称される。mRNAと同じ配列を有するDNA鎖は、「コード鎖」と称される。そのDNAから転写されたmRNAと同じ配列を有するDNA鎖上にあり、RNA転写物の5’から5’末端に位置する配列は、「上流配列」と称される。そのRNAと同じ配列を有するDNA鎖上にあり、コードRNA転写物の3’から3’末端である配列は、「下流配列」と称される。
「相補的な」は、2つのポリヌクレオチドの相互作用する表面のトポロジー適合性又は相互一致を指す。したがって、この2つの分子は相補的であると記載することができ、更に、接触面特性は互いに相補的である。第1のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第2のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一であるならば、又は、第1のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で第2のポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるならば、第1のポリヌクレオチドは第2のポリヌクレオチドに相補的である。したがって、その配列が5’−TATAC−3’であるポリヌクレオチドは、その配列が5’−GTATA−3’であるポリヌクレオチドに相補的である。
用語「配列同一性率」は本明細書で用語「同一性率」と互換的に用いられ、配列アラインメントプログラムを用いて整列させたときの2つ以上のペプチド配列の間のアミノ酸配列同一性のレベル、又は2つ以上のヌクレオチド配列の間のヌクレオチド配列同一性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用するように、80%同一性は定義されたアルゴリズムで決定された80%配列同一性と同じものを意味し、与えられた配列が他の配列の他の長さと少なくとも80%同一であることを意味する。配列同一性のレベルの例としては、それには限定されないが、与えられた配列との60、70、80、85、90、95、98%又はそれ以上の配列同一性がある。
用語「配列相同性率」は本明細書で用語「相同性率」と互換的に用いられ、配列アラインメントプログラムを用いて整列させたときの2つ以上のペプチド配列の間のアミノ酸配列相同性のレベル、又は2つ以上のヌクレオチド配列の間のヌクレオチド配列相同性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用するように、80%相同性は定義されたアルゴリズムで決定された80%配列相同性と同じものを意味し、したがって与えられた配列の相同体はその与えられた配列の長さ全体で80%を超える配列相同性を有する。配列相同性のレベルの例としては、それには限定されないが、与えられた配列との60、70、80、85、90、95、98%又はそれ以上の配列相同性がある。
2つの配列の間の同一性を決定するために用いることができるコンピュータプログラムの例としては、それらに限定されないが、BLASTプログラムセット、例えばBLASTN、BLASTX、及びTBLASTX、BLASTP及びTBLASTNがあり、これらはインターネット上のNCBIウェブサイトから誰でも利用できる。また、Altschulらの論文(1990, J. Mol. Biol. 215:403-10)(発表されたデフォルト設定、即ちパラメータw=4、t=17を特に参照)及びAltschulらの論文(1997, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402)を参照。GenBankタンパク質配列及び他の公開データベース内のアミノ酸配列と比較して与えられたアミノ酸配列を評価するとき、配列検索は一般的にBLASTPプログラムを用いて実行される。GenBankタンパク質配列及び他の公開データベース内のアミノ酸配列に対して全ての読み枠で翻訳された核酸配列を検索するためには、BLASTXプログラムが好ましい。BLASTP及びBLASTXは、11.0のオープンギャップペナルティ及び1.0の伸張ギャップペナルティのデフォルトパラメータを用いて実行され、BLOSUM−62マトリックスを利用する。上を参照。
2つ以上の配列の間で「同一性率」を測定するために選択された配列の好ましいアラインメントは、例えばMacVectorバージョン6.5のCLUSTAL−Wプログラムをデフォルトパラメータ、例えば10.0のオープンギャップペナルティ、0.1の伸長ギャップペナルティ及びBLOSUM30相似マトリックスで用いて実施される。
「極性アミノ酸」は、生理的pHでは荷電しない側鎖であって、2つの原子によって共有される電子対がそれら原子の1つによってより緊密に保持される少なくとも1つの結合を有する側鎖を有する親水性アミノ酸を指す。遺伝的にコードされた極性アミノ酸としては、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)及びThr(T)がある。
「無極性アミノ酸」は、生理的pHでは荷電しない側鎖であって、2つの原子によって共有される電子対が一般的にそれら2原子のそれぞれによって同等に保持される(即ち、その側鎖は非極性)結合を有する側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。遺伝的にコードされた無極性アミノ酸としては、Ala(A)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)及びVal(V)がある。
「親水性アミノ酸」は、Eisenbergら(1984, J. Mol. Biol. 179:125-142)の標準化コンセンサス疎水性スケールにより0未満の疎水性を示すアミノ酸を指す。遺伝的にコードされた親水性アミノ酸としては、Arg(R)、Asn(N)、Asp(D)、Glu(E)、Gln(Q)、His(H)、Lys(K)、Ser(S)及びThr(T)がある。
「疎水性アミノ酸」は、Eisenbergら(1984, J. Mol. Biol. 179:125-142)の標準化コンセンサス疎水性スケールにより0を超える疎水性を示すアミノ酸を指す。遺伝的にコードされた疎水性アミノ酸としては、Ala(A)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Phe(F)、Pro(P)、Trp(W)、Tyr(Y)及びVal(V)がある。
「酸性アミノ酸」は、7未満の側鎖pK値を有する親水性アミノ酸を指す。酸性アミノ酸は、生理的pHでは水素イオンの消失のために、一般的に負荷電側鎖を有する。遺伝的にコードされた酸性アミノ酸としては、Asp(D)及びGlu(E)がある。
「塩基性アミノ酸」は、7を超える側鎖pK値を有する親水性アミノ酸を指す。塩基性アミノ酸は、生理的pHでは水素イオンとの結合のために、一般的に正荷電側鎖を有する。遺伝的にコードされた塩基性アミノ酸としては、Arg(R)、His(H)及びLys(K)がある。
「塩基性アミノ酸」は、7を超える側鎖pK値を有する親水性アミノ酸を指す。塩基性アミノ酸は、生理的pHでは水素イオンとの結合のために、一般的に正荷電側鎖を有する。遺伝的にコードされた塩基性アミノ酸としては、Arg(R)、His(H)及びLys(K)がある。
「コード(encoding)」は、ポリヌクレオチド、例えば遺伝子、cDNA又はmRNAの特定のヌクレオチド配列の、定義されたヌクレオチド配列(即ちrRNA、tRNA及びmRNA)又は定義されたアミノ酸配列を有する生物過程内の他のポリマー及び高分子の合成のためのテンプレートの役目を果たす固有の特性、及びそこから生じる生物的特性を指す。このように、遺伝子が生産するmRNAの転写及び翻訳が細胞内又は他の生物系でタンパク質を生産するならば、その遺伝子はそのタンパク質をコードするという。
そのヌクレオチド配列がRNA配列と同一で通常配列リストで提供されるコード鎖の遺伝子又はcDNAと、転写のためのテンプレートとして用いられる非コード鎖の遺伝子又はcDNAの両方とも、その遺伝子又はcDNAのタンパク質又は他の生成物をコードすると称することができる。特に明記しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いに変性バージョンであり同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列を含む。タンパク質及びRNAをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含んでもよい。
「増幅」は、ポリヌクレオチド配列を複製してより多くのポリヌクレオチド分子に拡張するいかなる手段、例えば逆転写、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、その他を指す。
そのヌクレオチド配列がRNA配列と同一で通常配列リストで提供されるコード鎖の遺伝子又はcDNAと、転写のためのテンプレートとして用いられる非コード鎖の遺伝子又はcDNAの両方とも、その遺伝子又はcDNAのタンパク質又は他の生成物をコードすると称することができる。特に明記しない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いに変性バージョンであり同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列を含む。タンパク質及びRNAをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含んでもよい。
「増幅」は、ポリヌクレオチド配列を複製してより多くのポリヌクレオチド分子に拡張するいかなる手段、例えば逆転写、ポリメラーゼ連鎖反応、リガーゼ連鎖反応、その他を指す。
「プライマー」は、指定されたポリヌクレオチドテンプレートに特異的にハイブリダイズして、相補性ポリヌクレオチドの合成のための開始点を提供することができる、ポリヌクレオチドを指す。そのような合成は、ポリヌクレオチドプライマーを合成が誘導される条件、即ち、ヌクレオチド、相補性ポリヌクレオチドテンプレート及びDNAポリメラーゼなどの重合剤の存在下に置いたときに起こる。プライマーは一般的に一本鎖であるが、二本鎖でもよい。プライマーは一般的にデオキシリボ核酸であるが、多種多様な合成及び天然のプライマーが多くの用途で役立つ。プライマーは、それとハイブリダイズして合成開始のための部位の役目を果たすようにそれが設計されたテンプレートに相補性であるが、そのテンプレートの正確な配列を反映する必要はない。そのような場合、テンプレートへのプライマーの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーによって決まる。プライマーは、発色性、放射性又は蛍光性等の部分で標識して、検出可能な部分として用いることができる。
ポリヌクレオチドに関して用いられるとき、「プローブ」は他のポリヌクレオチドの指定された配列に特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドを指す。プローブは標的の相補性ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするが、テンプレートの正確な相補配列を反映する必要はない。そのような場合、標的へのプローブの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーによって決まる。プローブは、発色性、放射性又は蛍光性等の部分で標識して、検出可能な部分として用いることができる。プローブが相補性ポリヌクレオチドの合成のための開始点を提供する場合は、プローブはプライマーであってもよい。
「特異的にハイブリダイズする」又は「特異的ハイブリダイゼーション」又は「選択的にハイブリダイズする」は、その配列が複合体混合物(例えば全細胞)、DNA又はRNAに存在するときの、ストリンジェント条件下での核酸分子の特定のヌクレオチド配列との優先的結合、二本鎖形成又はハイブリダイゼーションを指す。
用語「ストリンジェント条件」は、プローブがその標的部分配列に優先的にハイブリダイズし、他の配列とのハイブリダイゼーションはより少ないか全くない条件を指す。核酸ハイブリダイゼーション実験、例えばサザン及びノーザンハイブリダイゼーションとの関連で、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」及び「ストリンジェントなハイブリダイゼーション洗浄条件」は配列依存性であり、異なる環境パラメータ下で異なる。核酸のハイブリダイゼーションに関しての広範なガイドは、Tijssenの論文(1993, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology - Hybridization with Nucleic Acid Probes, part I, chapter 2, 「ハイブリダイゼーションの原理及び核酸プローブアッセイの戦略の概要」 Elsevier, ニューヨーク);Sambrookらの論文(2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 3rd ed., ニューヨーク);Ausubelら編(現行版, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, ニューヨーク)で見ることができる。
一般的に、非常にストリンジェントなハイブリダイゼーション及び洗浄条件は、既定のイオン強度及びpHにおける特定の配列の熱融点(Tm)よりも約5℃低くなるように選択される。Tmは、標的配列の50%が完全に一致するプローブとハイブリダイズする温度(既定のイオン強度及びpHの下で)である。非常にストリンジェントな条件は、特定のプローブのTmと等しくなるように選択される。
サザンブロット又はノーザンブロットのフィルター上の約100を超える相補性残基を有する相補性核酸のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、1mgのヘパリンを含む42℃の50%ホルマリンを使用し、ハイブリダイゼーションは一晩実行される。非常にストリンジェントな洗浄条件の例は、72℃の0.15M NaClで約15分間の洗浄である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、65℃の0.2×SSCで15分間の洗浄である。SSC緩衝液の説明については、Sambrookらを参照。バックグランドのプローブシグナルを取り除くために、ストリンジェンシーの高い洗浄の前にストリンジェンシーの低い洗浄が先行してもよい。例えば、約100を超えるヌクレオチドの二重鎖のための中等度のストリンジェンシーの洗浄例は、45℃の1×SSCによる15分間の洗浄である。例えば、約100を超えるヌクレオチドの二重鎖のための低いストリンジェンシーの洗浄例は、40℃の4〜6×SSCによる15分間の洗浄である。一般に、特定のハイブリダイゼーションアッセイにおいて無関係なプローブで観察されるものの2倍(以上)のSN比は、特異的なハイブリダイゼーションの検出を示す。
「ポリペプチド」は、ペプチド結合、関連する天然の構造変異体及びその合成非天然の類似体を通して結合する、アミノ酸残基、関連する天然の構造変異体、並びにその合成非天然の類似体で構成されるポリマーを指す。合成ポリペプチドは、例えば自動化ポリペプチド合成装置を用いて合成することができる。ポリペプチド配列を記載するために、本明細書では従来の表記法が用いられる。ポリペプチド配列の始まりはアミノ末端であり、ポリペプチド配列の末端はカルボキシル末端である。
用語「タンパク質」は、一般的に約50を超えるアミノ酸を含むポリペプチドなど、大きなポリペプチドを指す。用語「タンパク質」は、二量体、三量体及び2つ以上のポリペプチドを含む多量体を指すこともある。
「保存的置換」は、機能的に類似したアミノ酸を有するアミノ酸のポリペプチドにおける置換を指す。下記6群は、お互いに保存的な置換であるアミノ酸をそれぞれ含む。
アラニン(A)、セリン(S)及びスレオニン(T)
アスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)
アスパラギン(N)及びグルタミン(Q)
アルギニン(R)及びリジン(K)
イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)及びバリン(V)
フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)及びトリプトファン(W)。
アラニン(A)、セリン(S)及びスレオニン(T)
アスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)
アスパラギン(N)及びグルタミン(Q)
アルギニン(R)及びリジン(K)
イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)及びバリン(V)
フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)及びトリプトファン(W)。
本明細書で使用する用語「約」は、別に明記されていない場合は、その用語によって修飾されている値の上下10%以下の値を指す。例えば、用語「約5μg/kg」は、4.5μg/kgから5.5μg/kgの範囲を意味する。他の例として、「約1時間」は48分から72分の範囲を意味する。
5.2 送達構築物
通常、本発明の送達構築物は、PEのドメインIa及びIIと対応する構造ドメインを有するポリペプチドである。これらの構造ドメインはPEのドメインの機能と対応するある機能を果たし、その例としては細胞認識及びトランスサイトーシスがあるがこれらには限定されない。
通常、本発明の送達構築物は、PEのドメインIa及びIIと対応する構造ドメインを有するポリペプチドである。これらの構造ドメインはPEのドメインの機能と対応するある機能を果たし、その例としては細胞認識及びトランスサイトーシスがあるがこれらには限定されない。
PEの機能性ドメインに対応する分子の部分に加えて、本発明の送達構築物は、対象の生物学的コンパートメントへ送達するための高分子を更に含むことができる。この高分子は、細胞結合又はトランスサイトーシス活性を破壊しない送達構築物の任意の部分に導入することができる。この高分子は、切断可能なリンカーで送達構築物の残部と連結される。
したがって、本発明の送達構築物は一般に以下の構造要素を含み、各要素は特定の機能を送達構築物に与える。(1)細胞表面受容体のリガンドとして機能し、細胞への構築物の結合を媒介する「受容体結合ドメイン」、(2)粘膜の頂端面に接している内腔から粘膜の基底側面へのトランスサイトーシスを媒介する「トランスサイトーシスドメイン」、(3)高分子、及び(4)送達構築物の残りに高分子を連結する切断可能なリンカー。
本発明の送達構築物は、対象に対する高分子の局所的又は全身的送達のための従来の手法に比べて、いくつかの利点を提供する。対象の皮膚を穿刺するために針を用いることなく高分子を送達する能力は、そのような利点の第1である。多くの対象は、高分子を反復して定期的に投与する必要がある。例えば、糖尿病患者は血糖濃度を制御するために1日に数回インスリンを注入しなければならない。高分子の送達が注射なしで達成され、それに伴う疼痛又は合併症の可能性を避けることによってそのような対象の生活の質は大いに改善されるだろう。
更に、送達構築物の多くの実施形態は組換え系で構築及び発現することができる。組換え技術は、任意の適当な高分子の導入のために設計された挿入部位を有する送達構築物の作製を可能にする。そのような挿入部位は、そうする必要性が発生したときに当業者が新しい高分子の送達のための送達構築物を、迅速且つ容易に生産することを可能にする。
更に、上皮細胞の基底側膜に存在する酵素で切断されるリンカーを有する送達構築物の残りとの高分子の連結は、上皮性膜を横断するトランスサイトーシスの直後のその高分子のその送達構築物からの遊離、及びその送達構築物の残りからの放出を可能にする。そのような遊離は、その高分子に対する免疫反応の誘導の確率を低下させる。それはまた、送達構築物の残りから解放されて高分子とその標的との相互作用を可能にする。
本発明の送達構築物の他の利点は、当業者にとって明らかとなる。
本発明の送達構築物の他の利点は、当業者にとって明らかとなる。
ある実施形態では、本発明は受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、対象に送達する高分子及び切断可能なリンカーを含む送達構築物を提供する。切断可能なリンカーでの切断は、高分子を構築物の残りから分離する。切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜又は対象の血漿に存在する酵素によって切断することが可能である。ある実施形態では、極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素は、極性上皮細胞の頂端側より極性上皮細胞の基底側でより高い活性を示す。ある実施形態では、対象の血漿に存在する酵素は極性上皮細胞の頂端側よりも血漿中でより高い活性を示す。
ある実施形態では、送達構築物は第2の切断可能なリンカーを更に含む。ある実施形態では、第1及び/又は第2の切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、第1及び/又は第2の切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、極性上皮細胞の頂端側より極性上皮細胞の基底側でより高い活性を示す酵素によって切断が可能である。ある実施形態では、第1及び/又は第2の切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、極性上皮細胞の頂端側より血漿中でより高い活性を示す酵素によって切断が可能である。
ある実施形態では、極性上皮細胞の基底側膜に存在する酵素は、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される。
ある実施形態では、受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素若しくは志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される。ある実施形態では、受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、上皮成長因子受容体、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aの受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素AのドメインIaである。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aの受容体結合ドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を有する。
ある実施形態では、受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素若しくは志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される。ある実施形態では、受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、上皮成長因子受容体、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aの受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素AのドメインIaである。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aの受容体結合ドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を有する。
ある実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される。他の実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素Aトランスサイトーシスドメインである。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aのトランスサイトーシスドメインは、配列番号2のアミノ酸配列を有する。
ある実施形態では、高分子は核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び脂質からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリペプチドはポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリペプチドはIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリペプチドはヒト成長ホルモンである。他の実施形態において、タンパク質はヒトインスリンである。
ある実施形態では、送達構築物は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、脂質及び小有機分子からなる群から選択される第2の高分子及び第2の切断可能なリンカーを更に含み、前記第2の切断可能なリンカーでの切断は前記第2の高分子を前記構築物の残りから分離する。ある実施形態では、第1の高分子は第1のポリペプチドであり、前記第2の高分子は第2のポリペプチドである。ある実施形態では、第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドは結合して多量体を形成する。ある実施形態では、この多量体は二量体、四量体又は八量体である。他の実施形態では、二量体は抗体である。
5.2.1. 受容体結合ドメイン
本発明の送達構築物は、一般に受容体結合ドメインを含む。受容体結合ドメインは、上皮細胞の頂端膜上に存在する細胞表面受容体との結合に限定されずに、当業者に公知の任意の受容体結合ドメインでよい。好ましくは、この受容体結合ドメインは細胞表面受容体と特異的に結合する。受容体結合ドメインは、送達構築物のエンドサイトーシスを可能にするために十分な親和性で、細胞表面受容体と結合する必要がある。
本発明の送達構築物は、一般に受容体結合ドメインを含む。受容体結合ドメインは、上皮細胞の頂端膜上に存在する細胞表面受容体との結合に限定されずに、当業者に公知の任意の受容体結合ドメインでよい。好ましくは、この受容体結合ドメインは細胞表面受容体と特異的に結合する。受容体結合ドメインは、送達構築物のエンドサイトーシスを可能にするために十分な親和性で、細胞表面受容体と結合する必要がある。
ある実施形態では、受容体結合ドメインはペプチド、ポリペプチド、タンパク質、脂質、炭水化物又は小有機分子、又はそれらの組合せを含むことができる。上皮細胞の頂端膜上に存在する細胞表面受容体と結合するこれらの分子のそれぞれの例は、当業者に公知である。適当なペプチド又はポリペプチドとしては、それには限定されないが、細菌毒素受容体結合ドメイン、例えばPE、コレラ毒素、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素、志賀様毒素、その他からの受容体結合ドメイン、モノクローナル、ポリクローナル及び単鎖抗体を含む抗体又はそれらの誘導体、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、その他などの成長因子、サイトカイン、例えばIL−1、IL−2、IL−3、IL−6、その他、ケモカイン、例えばMIP−1a、MIP−1b、MCAF、IL−8、その他、並びに他のリガンド、例えばCD4、免疫グロブリン超分子群からの細胞接着分子、インテグリン、IgA受容体に特異的なリガンド、その他がある。例えば、Pastanらの論文(1992, Annu. Rev. Biochem. 61:331-54)並びに米国特許第5668255号、5696237号、5863745号、5965406号、6022950号、6051405号、6251392号、6440419号及び6488926号を参照。当業者は、受容体結合ドメインが結合する受容体の発現パターンに基づいて、適当な受容体結合ドメインを選択することができる。
受容体結合ドメインに適する脂質としては、それらには限定されないが、それ自身が細胞表面受容体と結合する脂質、例えばスフィンゴシン−1−リン酸塩、リゾホスファチジン酸、スフィンゴシルホスホリルコリン、レチノイン酸、その他、アポリポタンパクE、アポリポタンパクAなどのリポタンパク、並びにリポポリサッカライドなどの糖脂質、グロボトリアオシルセラミド及びガラビオシルセラミドなどのスフィンゴ糖脂質、その他がある。受容体結合ドメインに適する炭水化物としては、それらには限定されないが、単糖、二糖及びグルコース、フルクトース、ガラクトース、その他の単糖を含む多糖、並びにムチン、セレクチンなどの糖タンパク質がある。受容体結合ドメインに適する小有機分子としては、それらには限定されないが、ビタミンA、B1、B2、B3、B6、B9、B12、C、D、E及びKなどのビタミン類、アミノ酸、及び上皮細胞の頂端面上に存在する受容体によって認識及び/又は取り込みがなされる他の小分子がある。米国特許第5807832号は、そのような小有機分子受容体結合ドメインであるビタミンB12の例を提供する。
ある実施形態では、受容体結合ドメインは上皮細胞上で見られる受容体と結合することができる。他の実施形態では、受容体結合ドメインは上皮細胞の頂端膜上で見られる受容体と結合することができる。受容体結合ドメインは、上皮細胞の頂端膜上に存在することが当業者によって公知の任意の受容体に、限定されずに結合することができる。例えば、受容体結合ドメインはα2−MR、EGFR又はIGFRと結合することができる。α2−MRと結合することができる受容体結合ドメインの例は、PEのドメインIaである。したがって、ある実施形態において、受容体結合ドメインはPEのドメインIaである。他の実施形態では、受容体結合ドメインはα2−MRに結合することができる、PEのドメインIaの一部である。EGFRと結合することができる受容体結合ドメインの例としては、それらには限定されないが、EGF及びTGFαがある。IGFRと結合することができる受容体結合ドメインの例としては、それらには限定されないが、IGF−I、IGF−II又はIGF−IIIがある。したがって、ある実施形態において、受容体結合ドメインはEGF、IGF−I、IGF−II又はIGF−IIIである。他の実施形態では、受容体結合ドメインはEGF又はIGF受容体と結合することができるEGF、IGF−I、IGF−II又はIGF−IIIの一部である。
ある実施形態では、受容体結合ドメインは、極性上皮細胞の頂端膜上で強く発現されるが樹状細胞などの抗原提示細胞上では発現されないか弱くしか発現されない受容体に結合する。この種の発現パターンを有する受容体結合ドメインの例としては、それらには限定されないが、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II及びIGF−IIIがある。
ある実施形態では、本発明の送達構築物は、受容体結合ドメインとして機能することができる1つを超えるドメインを含む。例えば、送達構築物は、他の受容体結合ドメインに加えてPEドメインIaを含むことができる。
ある実施形態では、本発明の送達構築物は、受容体結合ドメインとして機能することができる1つを超えるドメインを含む。例えば、送達構築物は、他の受容体結合ドメインに加えてPEドメインIaを含むことができる。
受容体結合ドメインは、当業者に公知のそのような分子を結合するために有用な任意の方法又は手段によって、限定されずに送達構築物の残りに結合することができる。ある実施形態では、受容体結合ドメインは送達構築物の残りと共に、融合タンパク質として発現される。そのような実施形態は、受容体結合ドメイン及び構築物の残りがペプチド又はポリペプチドから形成されるときに特に役立つ。
他の実施形態では、受容体結合ドメインはリンカーによって送達構築物の残りと連結される。他の実施形態では、受容体結合ドメインはリンカーなしに送達構築物の残りと連結される。これらの実施形態のいずれも、受容体結合ドメインがペプチド、ポリペプチド、タンパク質、脂質、炭水化物、核酸又は小有機分子を含むときに役立つ。
ある実施形態では、リンカーは受容体結合ドメインと送達構築物の残りとの間で共有結合を形成することができる。ある実施形態において、前記共有結合はペプチド結合でよい。他の実施形態では、リンカーは十分な親和性の1つ又は複数の非共有結合性相互作用で、送達構築物の残りに受容体結合ドメインを結合することができる。当業者は、本発明の送達構築物に役立つように十分な親和性で相互作用するリンカーを、容易に認識することができる。例えば、ビオチンは受容体結合ドメインに結合することができ、ストレプトアビジンは分子の残りに結合することができる。ある実施形態では、リンカーは受容体結合ドメインを直接分子の残りに結合することができる。他の実施形態では、リンカー自体は受容体結合ドメインを分子の残りに結合するために結合する、2つ以上の分子を含む。リンカーの例としては、それらには限定されないが、直鎖又は分枝鎖の炭素リンカー、複素環式の炭素リンカー、置換された炭素リンカー、不飽和炭素リンカー、芳香族炭素リンカー、ペプチドリンカー、その他がある。
受容体結合ドメインを送達構築物の残りに連結するためにリンカーが用いられる実施形態では、リンカーは当業者に公知の任意の手段又は方法によって限定されずに受容体結合ドメイン及び/又は送達構築物の残りに結合することができる。例えば、リンカーはエーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アミド、イミド、ジスルフィド、ペプチド又は他の適当な部分で受容体結合ドメイン及び/又は送達構築物の残りに結合することができる。当業者は、選択された受容体結合ドメイン及びリンカーの物理化学的特性に基づいて、適当なリンカー及びリンカーを結合するための方法を選択することができる。リンカーは、受容体結合ドメイン又は分子の残りの上の任意の適当な官能基に結合することができる。例えば、リンカーは、リンカー上の適当な官能基との反応に利用できるスルフヒドリル(−S)、カルボン酸(COOH)又は遊離アミン(−NH2)基と結合することができる。これらの基は、リンカーがない場合でも、分子の残りと直接連結される受容体結合ドメインを連結するために用いることもできる。
更に、受容体結合ドメイン及び/又は送達構築物の残りは、これらの部分へのリンカーの結合を促進するために誘導体化することができる。例えば、そのような誘導体化は適当な誘導体、例えばPierce Chemical Company、イリノイ州Rockford、から入手可能なものを結合することによって達成することができる。或いは、誘導体化は受容体結合ドメイン及び/又は分子の残りの化学的処理を含むことができる。例えば、炭水化物又は糖タンパク質受容体結合ドメインの糖残基の過沃素酸塩によるグリコール切断は、遊離のアルデヒド基を生成する。これらの遊離のアルデヒド基は、分子のそれらの部分を連結するために、分子の残りの上の遊離のアミン又はヒドラジン基と反応させることができる。例えば、米国特許第4671958号を参照。更に、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、その他の結合を作る反応性部分を提供するために、当業者はタンパク質上で遊離のスルフヒドリル基を生成することができる。例えば、米国特許第4659839号を参照。
リンカーを受容体結合ドメイン及び/又は送達構築物の残りに結合するためのこれらの方法のいずれも、リンカーがない場合、受容体結合ドメインと送達構築物の残りとを連結するために用いることもできる。そのような実施形態では、受容体結合ドメインはその特定の受容体結合ドメインに適当な方法を使用して、構築物の残りと結合される。したがって、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質又は小有機分子を当業者に公知の送達構築物の残りに連結するための適当ないかなる方法も、受容体結合ドメインを構築物の残りに連結するために、限定されずに用いることができる。リンカーを受容体結合ドメイン又は送達構築物の残りに結合するための上記方法に加えて、受容体結合ドメインは、例えば米国特許第6673905号、6585973号、6596475号、5856090号、5663312号、5391723号、6171614号、5366958号及び5614503号で記載されているように、構築物の残りと連結することができる。
ある実施形態において、受容体結合ドメインはモノクローナル抗体でよい。これらの実施形態のいくつかでは、キメラ免疫原はそのキメラ免疫原が結合する予定の細胞上の受容体に特異的な免疫グロブリンからの免疫グロブリン重鎖を含む、融合タンパク質として発現される。次に、免疫グロブリンの軽鎖はキメラ免疫原と共発現することができ、それによって軽鎖−重鎖二量体を形成する。他の実施形態では、抗体を発現させてキメラ免疫原の残りとは別に組み立て、それに化学結合させることができる。
5.2.2. トランスサイトーシスドメイン
本発明の送達構築物は、トランスサイトーシスドメインも含む。トランスサイトーシスドメインは、上皮細胞の頂端膜上に存在する細胞表面受容体と結合したキメラタンパク質のトランスサイトーシスを実行するための、当業者に公知の任意のトランスサイトーシスドメインでよい。ある実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、PE、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素又は志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインである。例えば、米国特許第5965406号及び6022950号を参照。好ましい実施形態において、トランスサイトーシスドメインはPEのドメインIIである。
本発明の送達構築物は、トランスサイトーシスドメインも含む。トランスサイトーシスドメインは、上皮細胞の頂端膜上に存在する細胞表面受容体と結合したキメラタンパク質のトランスサイトーシスを実行するための、当業者に公知の任意のトランスサイトーシスドメインでよい。ある実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、PE、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素又は志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインである。例えば、米国特許第5965406号及び6022950号を参照。好ましい実施形態において、トランスサイトーシスドメインはPEのドメインIIである。
トランスサイトーシスドメインは、そうするかもしれないがPEの残基253〜364にわたる未変性のPEのドメインIIの全てのアミノ酸配列を含む必要性はない。例えば、トランスサイトーシスドメインはPEのドメインIIの残基280〜344にわたるPEの一部を含むことができる。位置339及び343のアミノ酸は、トランスサイトーシスのために必要なようである。例えば、Siegallらの論文(1991, Biochemistry 30:7154-59)を参照。更に、トランスサイトーシス活性があまり消去されない限り、保存的又は非保存的な置換をトランスサイトーシスドメインのアミノ酸配列に加えることができる。トランスサイトーシスドメインがトランスサイトーシス活性を有するかどうかを判断するために当業者が日常用いることができる代表的なアッセイは、以下に記す。
いかなる特定の理論又は作用機構にも限定されることなく、トランスサイトーシスドメインは、構築物が極性上皮細胞の尖端表面に存在する受容体と結合した後に、極性上皮細胞を通過する送達構築物の輸送を可能にする。極性上皮細胞を通してのそのような輸送は、本明細書で「トランスサイトーシス」と称す。この輸送は、極性上皮細胞の基底側膜からの送達構築物の放出を可能にする。
5.2.3 送達のための高分子
本発明の送達構築物は、高分子も含むことができる。高分子は、当業者に公知の任意の方法によって、限定されずに送達構築物の残りに結合することができる。ある実施形態では、高分子は送達構築物の残りと共に、融合タンパク質として発現される。そのような実施形態では、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン及び高分子がそれらの活性を保持する限り、高分子は送達構築物の任意の部分に挿入又は結合することができる。この高分子は、下記のように切断可能なリンカー、又は切断可能なリンカーの組合せで構築物の残りと連結される。
本発明の送達構築物は、高分子も含むことができる。高分子は、当業者に公知の任意の方法によって、限定されずに送達構築物の残りに結合することができる。ある実施形態では、高分子は送達構築物の残りと共に、融合タンパク質として発現される。そのような実施形態では、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン及び高分子がそれらの活性を保持する限り、高分子は送達構築物の任意の部分に挿入又は結合することができる。この高分子は、下記のように切断可能なリンカー、又は切断可能なリンカーの組合せで構築物の残りと連結される。
未変性のPEでは、Ibループ(ドメインIb)はアミノ酸365〜399にわたり、位置372及び379の2つのシステインの間のジスルフィド結合の構造を特徴とする。PEのこの部分は、細胞結合、トランスサイトーシス、ER保持及びADPリボシル化活性を含むPEのいかなる既知の活性のためにも、必須ではない。したがって、ドメインIbは完全に削除するか、高分子を含むように修飾することができる。
したがって、ある実施形態において、高分子はドメインIbに挿入することができる。望ましいならば、位置372及び379のシステインが架橋していないドメインIbへ高分子を挿入することができる。これは、システイン間のジスルフィド結合を低減させることにより、Ibドメインから完全にシステインを削除することにより、システインを他の残基、例えばセリンに突然変異させることにより、又は、他の類似した手法によって達成することができる。或いは、高分子は位置372及び379のシステインの間のIbループに挿入することができる。そのような実施形態では、望ましいならば、システイン間のジスルフィド結合は高分子を束縛するために用いることができる。いずれにしても、高分子がPEのドメインIb又は送達構築物の他の任意の部分に挿入される実施形態においては、高分子を切断可能なリンカーに連結し、切断可能なリンカーでの切断により高分子が構築物の残りから解放されるようにする必要がある。
他の実施形態では、高分子は送達構築物のポリペプチド部分のN末端又はC末端と連結することができる。そのような実施形態において、連結方法は、送達構築物の他の機能、例えば受容体結合又はトランスサイトーシスに対する干渉を避けるように設計されなければならない。他の実施形態では、高分子は送達構築物のアミノ酸の側鎖と連結することができる。高分子は、下記のように、切断可能なリンカーで送達構築物の残りと連結される。そのような実施形態では、送達する高分子は1つ又は複数の切断可能なリンカーで送達構築物の残りと連結させ、切断可能なリンカー部での切断は高分子を送達構築物の残りから高分子を分離するようにできる。ある実施形態においては、関心の高分子は関心の高分子に加えて、切断可能なリンカーの切断の後も引き続いて高分子に結合している短い(1〜20アミノ酸、好ましくは1〜10アミノ酸、より好ましくは1〜5アミノ酸)リーダーペプチドを含むこともできる点に留意する必要がある。好ましくは、このリーダーペプチドは、高分子の活性及び免疫原性に影響を及ぼさない。
高分子が送達構築物の他の部分と共に融合タンパク質として発現される実施形態では、高分子は当業者に公知の任意の方法によって、限定されずに送達構築物に挿入することができる。例えば、高分子に対応するアミノ酸は、未変性のアミノ酸配列の欠失の有無にかかわらず、送達構築物に直接挿入することができる。ある実施形態では、PEのドメインIbの全部又は一部を削除して、高分子で置換することができる。ある実施形態では、高分子を無拘束にとどめるために、Ibループのシステイン残基は削除される。他の実施形態では、Ibループのシステイン残基はジスルフィド結合で結合されて、高分子を束縛する。
高分子は、対象に導入されることが望まれる任意の高分子でよい。したがって、高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、糖タンパク質、合成有機及び無機の化合物、又はそれらの任意の組合せでよい。高分子は、空気及びバリウムを含む放射線不透過性化合物及び帯磁化合物などの検出可能な化合物でもよい。ある実施形態において、高分子は水溶性でも水不溶性でもよい。ある実施形態では、高分子は、対象の血流に導入されたときに望ましい生物的活性を発揮することができる高分子でよい。例えば、高分子は受容体結合活性、酵素活性、メッセンジャー活性(即ちホルモン、サイトカイン、神経伝達物質若しくは他のシグナル伝達分子の働きをすること)、発光若しくは他の検出可能な活性、又は調節活性、又はそれらの任意の組合せを有することができる。例えば診断に関する実施形態では、高分子は医薬として許容し得るγ放射部分、例えば、それらには限定されないが、インジウム及びテクネチウム、磁性粒子、空気又はバリウムなどの放射線不透過性物、及び蛍光化合物と共役することができるかそれ自体がそれらであることができる。
他の実施形態では、送達する高分子は、対象の血液以外の対象の生体コンパートメント内で、その影響を及ぼすことができる。例えば、ある実施形態において、高分子はリンパ系でその影響を及ぼすことができる。他の実施形態では、高分子は例えば対象の肝臓、心臓、肺、膵臓、腎臓、脳、骨髄、その他などの臓器又は組織でその影響を及ぼすことができる。そのような実施形態では、高分子は血液、リンパ液又は他の体液中に検出可能な濃度で存在するか存在しないが、それでも生体影響を及ぼすために十分な濃度でその作用点で集積することができる。
更に、高分子は1つを超えるポリペプチドサブユニットを含むタンパク質でよい。例えば、タンパク質は二量体、三量体又はより高次の多量体である。ある実施形態では、タンパク質の2つ以上のサブユニットはジスルフィド結合などの共有結合で連結することができる。他の実施形態では、タンパク質のサブユニットは、非共有結合性相互作用で一緒にすることができる。当業者は常法によりそのようなタンパク質を特定して、例えばイムノアッセイを用いて、そのサブユニットが適切に結合しているかどうか判断することができる。本発明の送達構築物で送達することができる1つを超えるポリペプチド鎖を含むタンパク質の例としては、それらには限定されないが、抗体、インスリン、IGF I、その他がある。
したがって、ある実施形態において、高分子はペプチド、ポリペプチド又はタンパク質である。ある実施形態では、高分子は約5、約8、約10、約12、約15、約17、約20、約25、約30、約40、約50、又は約60、約70、約80、約90、約100、約200、約400、約600、約800、若しくは約1000のアミノ酸を含むペプチド又はポリペプチドを含む。ある実施形態では、高分子は1、2、3、4、5、6、7、8又はより多くのポリペプチドを含むタンパク質である。ある実施形態では、ペプチド、ポリペプチド又はタンパク質は、注射によって対象に通常投与される分子である。ペプチド又はポリペプチドの例としては、それらには限定されないが、IGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子などの凝血因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン、グルカゴン様ペプチド1、アスパラギナーゼ、その他がある。好ましい一実施形態では、高分子はインスリンである。ある好ましい実施形態では、ポリペプチドは成長ホルモンである。より好ましい実施形態では、ポリペプチドはヒト成長ホルモンである。等しく好ましい実施形態では、ポリペプチドはIFN−α、より好ましくはIFNα−2bである。等しく好ましい実施形態では、ポリペプチドはインスリン又はプロインスリンである。他の実施形態において、ポリペプチドは緑色蛍光タンパク質である。これらの全ての高分子の配列は当業者に公知であり、送達構築物へのこれらの高分子の結合は、下記のように、標準的な手法を用いる当業者の技術の範囲内である。
ある実施形態では、高分子は上皮細胞の基底側膜に存在する酵素によって切断されないように選択することができる。例えば、実施例で記載されるアッセイは、そのような開裂酵素が送達する高分子を切断することができるか否か常法により試験するために用いることができる。もしそうであれば、高分子は開裂酵素によって認識される問題のあるアミノ酸配列を除去するために、常法により変化させることができる。変化させられた高分子は、次に、それが活性を保持することを確実とするために、当技術分野で常用される方法を用いて試験することができる。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないものの、抗腫瘍性化合物、例えばニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン;メチルヒドラジン、例えばプロカルバジン、ダカルバジン;ステロイドホルモン、例えばグルココルチコイド、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、テトラヒドロデソキシカリコステロン;免疫抑制薬などの免疫活性化合物、例えばピリメタミン、トリメトプテリン、ペニシラミン、サイクロスポリン、アザチオプリン;及び免疫促進剤、例えばレバミゾール、ジエチルジチオカルバミド酸塩、エンケファリン、エンドルフィン;抗生物質などの抗微生物性化合物、例えばβ−ラクタム、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペニム及びモノバクタム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、スペクチノマイシン;抗マラリア薬、抗アメーバ薬;抗原虫薬;抗真菌薬、例えば、アンホテリシンβ、抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、イドクスウリジン、リバビリン、トリフルリジン、ビダルビン、ガンシクロビル;殺寄生虫薬;駆虫薬;放射性薬剤;胃腸剤;血液学的化合物;免疫グロブリン;血液凝固タンパク質、例えば抗血友病因子、第IX因子複合体;抗凝血物質、例えばジクマロール、ヘパリンNa;線維溶解素阻害剤、例えばトラネキサム酸;心臓血管薬;末梢抗アドレナリン作働薬;中枢作用性降圧剤、例えばメチルドパ、メチルドパHCl;降圧性直接血管拡張薬、例えばジアゾキシド、ヒドララジンHCl;レニン−アンジオテンシン系に影響を及ぼす薬剤;末梢血管拡張薬、例えばフェントラミン;抗狭心薬;強心性配糖体;強心血管拡張薬、例えばアムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、スルマゾール;抗リズム障害薬;カルシウム流入遮断薬;血液脂質に影響を及ぼす薬剤、例えばラニチジン、ボセンタン、レズリン;呼吸薬剤;交感神経様薬剤、例えばアルブテロール、ビトルテロールメシレート、ドブタミンHCl、ドーパミンHCl、エフェドリンSo、エピネフリン、フェンフルラミンHCl、イソプロテレノールHCl、メトキサミンHCl、ノルエピネフリン酒石酸水素塩、フェニレフリンHCl、リトドリンHCl;コリン作用薬剤、例えばアセチルコリンCl;アンチコリンエステラーゼ、例えばエドロフォニウムCl;コリンエステラーゼ再活性化剤;アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロールHCl、アテノロール、エスモロールHCl、ラベタロールHCl、メトプロロール、ナドロール、フェントラミンメシレート、プロパノロールHCl;抗ムスカリン様作用薬、例えば臭化メチルアニソトロピン、アトロピンSO4、クリニジウムBr、グリコピロレート、イプラトロピウムBr、スコポラミンHBr;神経筋遮断薬;脱分極薬、例えばアトラクリウムベシレート、ヘキサフルオレニウムBr、ヨウ化メトクリン、スクシニルコリンCl、ツボクラリンCl、ベクロニウムBr;中枢性筋弛緩薬、例えばバクロフェン;神経伝達物質及び神経伝達物質剤、例えばアセチルコリン、アデノシン、アデノシン三リン酸;アミノ酸神経伝達物質、例えば興奮性アミノ酸、GABA、グリシン;生体アミン神経伝達物質、例えばドーパミン、エピネフリン、ヒスタミン、ノルエピネフリン、オクトパミン、セロトニン、チラミン;ニューロペプチド、一酸化窒素、カリウムチャネル毒素;抗パーキンソン薬、例えばアマルチジンHCl、ベンズトロピンメシレート、カルビドパ;利尿薬、例えば、ジクロロフェナミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメサイアザイド、ポリチアジド;抗片頭痛薬剤、例えばカルボプロストトロメタミンメシレート、マレイン酸メチセルジドなどがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、下垂体ホルモンなどのホルモン類、例えば絨毛性ゴナドトロピン、コシントロピン、メノトロピン、ソマトトロピン、イオルチコトロピン(iorticotropin)、プロチレリン、チロトロピン、バソプレッシン、リプレッシン;副腎ホルモン、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメサゾン、トリアムシノロン;膵臓ホルモン、例えばグルカゴン、インスリン;副甲状腺ホルモン、例えばジヒドロキステロール;甲状腺ホルモン、例えばカルシトニンエチドロン酸二ナトリウム、レボチロキシンNa、リオチロニンNa、リオトリックス、サイログロブリン、テリパラチド酢酸塩;抗甲状腺薬;卵胞ホルモン;プロゲスチン及びアンタゴニスト;ホルモン避妊薬;精巣ホルモン;胃腸ホルモン、例えばコレシストキニン、腸グリカン、ガラニン、胃抑制ポリペプチド、上皮成長因子−ウロガストロン、胃抑制ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、ガストリン、ペンタガストリン、テトラガストリン、モチリン、ペプチドYY、セクレチン、血管作用性小腸ペプチド、シンカリドがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、ヒアルロニダーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、PGE−アデノシンデアミナーゼなどの酵素;静脈内麻酔薬、例えばドロペリドール、エトミデート、クエン酸フェタニル/ドロペリドール、ヘキソバルビタール、ケタミンHCl、メトヘキシタールNa、サイアミラールNa、チオペンタールNa;抗てんかん薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエックスNa(divalproex Na)、エトスクシミド、メフェニトイン、パラメタジオン、フェニトイン、プリミドンがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、ペプチド及びタンパク質、例えばアンキリン、アレスチン、細菌膜タンパク質、クラスリン、コネキシン、ジストロフィン、エンドセリン受容体、スペクトリン、セレクチン、サイトカイン;ケモカイン;成長因子、インスリン、エリスロポイエチン(EPO)、腫瘍壊死因子(TNF)、ニューロペプチド、ニューロペプチドY、ニューロテンシン、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、インターフェロン(IFN);ホルモン類、成長抑制剤、例えばゲニステイン、ステロイド、その他;糖タンパク質、例えばABC輸送体、血小板糖タンパク、GPIb−IX複合体、GPIIb−IIIa複合体、ビトロネクチン、トロンボモジュリン、CD4、CD55、CD58、CD59、CD44、リンパ球機能関連抗原、細胞間接着分子、血管細胞接着分子、Thy−1、アンチポータ、CA−15−3抗原、フィブロネクチン、ラミニン、ミエリン関連糖タンパク質、GAP、GAP−43がある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、サイトカイン及びサイトカイン受容体、例えばインターロイキン−1(IL−1)、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−1受容体、IL−2受容体、IL−3受容体、IL−4受容体、IL−5受容体、IL−6受容体、IL−7受容体、IL−8受容体、IL−9受容体、IL−10受容体、IL−11受容体、IL−12受容体、IL−13受容体、IL−14受容体、IL−15受容体、IL−16受容体、IL−17受容体、IL−18受容体、リンフォカイン阻止因子、マクロファージコロニー刺激因子、血小板由来成長因子、幹細胞因子、腫瘍増殖因子β、腫瘍壊死因子、リンフォトキシン、Fas、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、成長因子及びタンパク質ホルモン、例えばエリスロポイエチン、アンジオジェニン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞成長因子、ケラチノサイト成長因子、神経成長因子、腫瘍増殖因子α、トロンボポエチン、甲状腺刺激因子、甲状腺放出ホルモン、ニューロトロフィン、上皮成長因子、VEGF、毛様体神経栄養因子、LDL、ソマトメジン、インスリン成長因子、インスリン様増殖因子I及びII;ケモカイン、例えばENA−78、ELC、GRO−α、GRO−β、GRO−γ、HRG、LIF、IP−10、MCP−1、MCP−2、MCP−3、MCP−4、MIP−1α、MIP−1β、MIG、MDC、NT−3、NT−4、SCF、LIF、レプチン、RANTES、リンホタクチン、エオタキシン−1、エオタキシン−2、TARC、TECK、WAP−1、WAP−2、GCP−1、GCP−2;α−ケモカイン受容体、例えばCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7;及び、β−ケモカイン受容体、例えばCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7がある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、白血病、リンパ腫、癌腫、肉腫、骨髄腫、その他を含む各種のヒト癌に対して有効である化学療法、例えば化学療法薬又は抗腫瘍剤、例えばドキソルビシン、マイトマイシン、シスプラチン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アクチノマイシンD及びネオカルチノスタチンなどがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、抗体、例えば異分化抗原CD−1からCD−166、及びこれらの分子のリガンド又は反受容体に対するもの;抗サイトカイン抗体、例えば抗IL−1から抗IL−18及びこれらの分子の受容体;抗免疫受容体抗体;T細胞受容体、主要組織適合複合体I及びII、B細胞受容体、セレクチンキラー抑制受容体、キラー活性化受容体、OX−40、MadCAM−1、Gly−CAM1、インテグリン、カドヘリン、シアロアドヘレン(sialoadherens)、Fas、CTLA−4、Fcγ−受容体、Fcα−受容体、Fcε−受容体、Fcμ−受容体、並びにそれらのリガンドに対する抗体;抗メタロプロテイナーゼ抗体、例えばコラゲナーゼ、MMP−1からMMP−8、TIMP−1、TIMP−2に特異的な抗体;抗細胞溶解/炎症誘発性分子、例えばパーフォリン、補体成分、プロスタノイド、酸化ニトロン、トロンボキサンに対するもの;並びに、接着分子、例えば癌胎児性抗原、ラミン、フィブロネクチンに対するものがある。
本発明によって送達することができる高分子の他の例としては、それらには限定されないが、抗ウイルス薬、例えば逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド類似体、例えばddI、ddC、3TC、ddA、AZT;プロテアーゼ阻害剤、例えばインビラーゼ、ABT−538;並びにRNAプロセシングの阻害剤、例えばリバビリン、などがある。
更に、本発明の送達構築物で送達することができる高分子の具体例は、カポテン(Capoten)、モノプリル(Monopril)、プラバコール(Pravachol)、アバプロ(Avapro)、プラビックス(Plavix)、セフジル(Cefzil)、デュリセフ(Duricef)/ウルトラセフ(Ultracef)、アザクタム(Azactam)、ヴァイデックス(Videx)、ゼリット(Zerit)、マキシピーム(Maxipime)、ベプシド(VePesid)、パラプラチン(Paraplatin)、プラチノール(Platinol)、タキソール(Taxol)、UFT、バスパー(Buspar)、セルゾン(Serzone)、スタドール NS(Stadol NS)、エストレース(Estrace)、グルコファージ(Glucophage)(Bristol-Myers Squibb社);セクロール(Ceclor)、ロラビド(Lorabid)、ジナバク(Dynabac)、プロザック(Prozac)、ダルボン(Darvon)、ペルマックス(Permax)、ジプレキサ(Zyprexa)、ヒューマログ(Humalog)、アキシッド(Axid)、ジェムザール(Gemzar)、エビスタ(Evista)(Eli Lily社);バソテック(Vasotec)/バセレティック(Vaseretic)、メバコール(Mevacor)、ゾコール(Zocor)、プリニビル(Prinivil)/プリニジデ(Prinizide)、プレンジル(Plendil)、コザール(Cozaar)/ハイザール(Hyzaar)、ペプシド(Pepcid)、プリロセック(Prilosec)、プリマキシン(Primaxin)、ノロキシン(Noroxin)、リコンビバックス HB(Recombivax HB)、バリバックス(Varivax)、チモプティク(Timoptic)/XE、トルソプト(Trusopt)、プロスカー(Proscar)、フォサマックス(Fosamax)、シネメット(Sinemet)、クリキシバン(Crixivan)、プロペシア(Propecia)、ビオックス(Vioxx)、シングレア(Singulair)、マクサルト(Maxalt)、イベルメクチン(Ivermectin)(メルク社);ダイフルカン(Diflucan)、ユナシン(Unasyn)、スルペラゾン(Sulperazon)、ジスロマック(Zithromax)、トロバン(Trovan)、プロカジア XL(Procardia XL)、カルデュラ(Cardura)、ノルバスク(Norvasc)、ドフェチリド(Dofetilide)、フェルデン(Feldene)、ゾロフト(Zoloft)、ゼルドックス(Zeldox)、グルコトロール XL(Glucotrol XL)、ジルテック(Zyrtec)、エレトリプタン(Eletriptan)、バイアグラ(Viagra)、ドロロキシフェン(Droloxifene)、アリセプト(Aricept)、リピトール(Lipitor)(ファイザー製薬);バンチン(Vantin)、レスクリプター(Rescriptor)、ビスタイド(Vistide)、ジェノトロピン(Genotropin)、ミクロナーゼ(Micronase)/グリン.(Glyn.)/グリブ.(Glyb.)、フラグミン(Fragmin)、トータルメドロール(Total Medrol)、ゼイナックス(Xanax)/アルフラゾラム(alprazolam)、サーミオン(Sermion)、ハルシオン(Halcion)/トリアゾラム(triazolam)、フリードックス(Freedox)、ドスティネックス(Dostinex)、エドロナックス(Edronax)、ミラペックス(Mirapex)、ファルモルビシン(Pharmorubicin)、アドリアマイシン(Adriamycin)、カンプトサー(Camptosar)、レミサール(Remisar)、デポ・プロベラ(Depo-Provera)、カバージェクト(Caverject)、デトルシトール(Detrusitol)、エストリング(Estring)、ヒアロン(Healon)、キサラタン(Xalatan)、ロゲイン(Rogaine)(Phannacia & Upjohn社);ロピッド(Lopid)、アククルピル(Accrupil)、ディランティン(Dilantin)、コグネックス(Cognex)、ニューロンティン(Neurontin)、ロエストリン(Loestrin)、ディルゼム(Dilzem)、フェムパッチ(Fempatch)、エストロステップ(Estrostep)、リズリン(Rezulin)、リピトール(Lipitor)、オムニセフ(Omnicef)、フェムハート(FemHRT)、スラミン(Suramin)及びクリナフロキサシン(Clinafloxacin)(Warner Lambert社)である。
本発明の送達構築物で送達することができる高分子の他の例は、本明細書で参照により完全に組み込まれている、Goodman及びGilmanの著書(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, McGraw-Hill 1996)で見られる。
ある実施形態では、高分子は投与されるとき不活性又はより弱い活性型であり、その後、対象内で活性化することができる。例えば、高分子はマスクされた活性部位を有するペプチド又はポリペプチドでよい。ペプチド又はポリペプチドは、マスキング部分を除去することによって活性化することができる。そのような切除は、ペプチド又はポリペプチドマスキング剤の場合は、ペプチダーゼ又はプロテアーゼによって達成することができる。或いは、マスキング剤は対象に存在する酵素によって除去される化学部分でよい。この手法は、高分子が限定された状況で活性であることが望ましいときに用いることができる。例えば、高分子が対象の肝臓内だけで活性であることが有用である。そのような場合、肝臓に存在するが他の臓器や組織には存在しない酵素によって除去することができるマスキング部分を有するように、高分子を選択することができる。そのようなマスクされた高分子を製作し使用するための例示的な方法及び組成物は、米国特許第6080575号、6265540号及び6670147号で見られる。
そのような実施形態の他の例では、高分子は対象に存在する生物的活性によって、例えばプロセシングによって活性化されるプロ高分子でよい。例えば、例示的な高分子であるプロインスリンは、本発明の送達構築物で送達することができる。プロ高分子の送達に続いて、それは適当なプロセシング酵素によって対象内で活性化することができる。プロインスリンは膵臓β細胞の分泌顆粒内で最も高い濃度で存在する酵素(エンドプロテアーゼPC2及びPC3)によって処理されると考えられているが、そのような酵素は、そのプロ高分子の完全な活性型への活性化を可能にするために、他のコンパートメント内で十分な濃度で存在するとも考えられている。更に、プロインスリンを含む多くのプロ高分子も、完全に活性型の分子のそれに類似した活性を示す点に留意する必要がある。例えば、Desbuquoisらの論文(2003, Endocrinology 12:5308-5321)を参照。したがって、必ずしもプロ高分子の全てが完全に活性な型に変換されないとしても、多くの場合プロ分子は対象内で所望の生物的活性を発揮することができる。
5.2.4. 切断可能なリンカー
本発明の送達構築物では、対象に送達される高分子は1つ又は複数の切断可能なリンカーで送達構築物の残りと連結される。構築物に存在する切断可能なリンカーの数は、少なくとも一部には、送達構築物の残りと比較した高分子の位置及び高分子の性質に依存する。高分子を送達構築物に挿入するときは、両方のリンカーの切断により高分子が分離されるように、高分子は切断可能なリンカーと隣接させることができる。隣接する切断可能なリンカーは、互いと同じであるか異なってもよい。高分子が単一のリンカーでの切断で送達構築物の残りから分離することができるとき、送達構築物は単一の切断可能なリンカーを含むことができる。更に、高分子が例えば二量体又は他の多量体である場合、高分子の各サブユニットはその切断可能なリンカーでの切断によって送達構築物の残りから及び/又は高分子の他のサブユニットから分離することができる。
本発明の送達構築物では、対象に送達される高分子は1つ又は複数の切断可能なリンカーで送達構築物の残りと連結される。構築物に存在する切断可能なリンカーの数は、少なくとも一部には、送達構築物の残りと比較した高分子の位置及び高分子の性質に依存する。高分子を送達構築物に挿入するときは、両方のリンカーの切断により高分子が分離されるように、高分子は切断可能なリンカーと隣接させることができる。隣接する切断可能なリンカーは、互いと同じであるか異なってもよい。高分子が単一のリンカーでの切断で送達構築物の残りから分離することができるとき、送達構築物は単一の切断可能なリンカーを含むことができる。更に、高分子が例えば二量体又は他の多量体である場合、高分子の各サブユニットはその切断可能なリンカーでの切断によって送達構築物の残りから及び/又は高分子の他のサブユニットから分離することができる。
一般に切断可能なリンカーは、上皮細胞の基底側膜部位又はその近くに存在する開裂酵素による切断が可能である。そのような酵素によって切断される切断可能なリンカーを選択することによって、高分子は、粘膜を横断するトランスサイトーシス及び上皮細胞から膜の基底側の細胞マトリックスへの放出に続いて、構築物の残りから解放することができる。更に、送達構築物及び高分子の細胞の基底側膜からの放出をもたらす、送達構築物が極性上皮細胞内の輸送経路に入る前の開裂酵素による送達構築物の切断がない限り、上皮細胞内に存在する開裂酵素を用いて、切断可能なリンカーが基底側膜からの送達構築物の放出の前に切断されるようにすることができる。
ある実施形態では、開裂酵素はペプチダーゼである。他の実施形態では、開裂酵素はRNアーゼである。他の実施形態では、開裂酵素は炭水化物を切断することができる。好ましいペプチダーゼとしては、それらには限定されないが、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIがある。表1は、これらの酵素と一緒に特定のペプチダーゼによって認識及び切断されるアミノ酸配列を示す。
ある実施形態では、送達構築物は1つを超える切断可能なリンカーを含むことができ、いずれの切断可能なリンカーでの切断も、送達する高分子を送達構築物から分離することができる。ある実施形態では、送達のためのペプチド、ポリペプチド又はタンパク質高分子の場合、送達する高分子に存在する配列を含む切断可能なリンカーの使用を避けるために、切断可能なリンカーは配列に基づいて選択することができる。例えば、高分子がAALを含むならば、切断可能なリンカーはこの配列を認識しない酵素によって切断されるように選択することができる。
更に、切断可能なリンカーは、好ましくは送達構築物の残りよりも大きな切断傾向を示す。当業者ならば知っているように、多くのペプチド及びポリペプチド配列は、ペプチダーゼ及びプロテアーゼによって切断することができる。ある実施形態では、切断可能なリンカーは、送達構築物の投与の間、送達構築物に存在する他のアミノ酸配列に優先して切断されるように選択される。ある実施形態では、受容体結合ドメインは対象の血流への送達構築物の送達後も実質的に(例えば約99%、約95%、約90%、約85%、約80%又は約75%)無傷である。ある実施形態では、転位ドメインは対象の血流への送達構築物の送達後も実質的に(例えば約99%、約95%、約90%、約85%、約80%又は約75%)無傷である。ある実施形態では、高分子は対象の血流への送達構築物の送達後も実質的に(例えば約99%、約95%、約90%、約85%、約80%又は約75%)無傷である。ある実施形態では、切断可能なリンカーは対象の血流への送達構築物の送達後に実質的に(例えば約99%、約95%、約90%、約85%、約80%又は約75%)切断される。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、対象の血漿で見られる開裂酵素によって切断される。切断可能なリンカーを切断するために、対象の血漿に存在することが当業者によって公知の任意の開裂酵素を用いることができる。基底側膜の近くの方がより効率的な切断が起こると考えられているので、切断可能なリンカーを切断するためのそのような酵素の使用は、極性上皮細胞の基底側膜の近くで見られる開裂酵素の使用に比べて好ましくない。しかし、血漿中の酵素によって媒介される切断が悪影響を避けるために十分な割合の送達構築物の切断を可能にするために十分に効率的であると当業者が判断した場合は、その送達構築物を切断するためにそのような血漿の開裂酵素を用いることができる。したがって、ある実施形態では、切断可能なリンカーはカスパーゼ−1、カスパーゼ−3、プロタンパク質コンベルターゼ1、プロタンパク質コンベルターゼ2、プロタンパク質コンベルターゼ4、プロタンパク質コンベルターゼ4PACE 4、プロリルオリゴペプチダーゼ、エンドセリン開裂酵素、ジペプチジルペプチダーゼIV、シグナルペプチダーゼ、ネプリリシン、レニン及びエステラーゼからなる群から選択される酵素で切断することができる。例えば、米国特許第6673574号を参照。表2は、これらの酵素と一緒に特定のペプチダーゼによって認識されるアミノ酸配列を示す。ペプチダーゼは、これらの配列をアスタリスクで特定されるアミノ酸のN末端側で含むペプチドを切断する。
したがって、あるより好ましい実施形態において、切断可能なリンカーは、上皮細胞の基底側膜に存在する酵素による切断が可能であることが当業者によって公知の、任意の切断可能なリンカーでよい。ある実施形態では、切断可能なリンカーはペプチドを含む。他の実施形態では、切断可能なリンカーは、RNA又はDNAなどの核酸を含む。他の実施形態では、切断可能なリンカーは二糖又は三糖などの炭水化物を含む。ある実施形態では、切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドである。
或いは、より好ましくない実施形態において、切断可能なリンカーは、送達構築物が投与される対象の血漿に存在する酵素による切断が可能であることが当業者に公知の、任意の切断可能なリンカーでよい。ある実施形態では、切断可能なリンカーはペプチドを含む。他の実施形態では、切断可能なリンカーは、RNA又はDNAなどの核酸を含む。他の実施形態では、切断可能なリンカーは二糖又は三糖などの炭水化物を含む。ある実施形態では、切断可能なリンカーは表2で示すアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドである。
ある実施形態では、送達構築物は1つを超える切断可能なリンカーを含む。ある実施形態では、切断可能なリンカーのいずれかにおける切断は、送達する高分子を送達構築物の残りから分離する。ある実施形態では、送達構築物は、極性上皮膜の基底側に存在する酵素によって切断される切断可能なリンカー、及び送達構築物が投与される対象の血漿に存在する酵素によって切断される切断可能なリンカーを含む。
更に、下記表4及び5は、極性上皮膜の基底側又は頂端の表面に投与されたときの、基質を切断するペプチダーゼの能力を試験した実験の結果を示す。このような酵素で認識される配列は、当技術分野において公知である。したがって、ある実施形態において、送達構築物は表4及び5で列記される酵素による切断が可能な、切断可能なリンカーを含む。好ましいペプチダーゼは、膜の基底外側でより高い活性を示す。特に好ましいペプチダーゼは、基底外側でかなりより高い(例えば、頂端の側と比較して100%、200%以上の活性の増加)活性を示す。したがって、ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で50%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で100%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で200%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で500%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で1,000%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で2,000%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で3,000%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で5,000%高い活性を示す酵素による切断が可能である。ある実施形態において、切断可能なリンカーは、膜の頂端側より膜の基底側で10,000%高い活性を示す酵素による切断が可能である。
また更に、表4及び5の結果は、他の上皮系統と比較してある上皮系統では、ある酵素はより高い濃度で存在するか、より大きな活性を示すことを示す。したがって、以下に記す実験は、高分子が送達される特定の上皮細胞系統が所望の切断活性を示すかどうか試験するために用いることができる。ある実施形態では、切断活性は気管上皮細胞に存在するが腸の上皮細胞には存在しない。他の実施形態では、切断活性は腸の上皮細胞に存在するが気管上皮細胞には存在しない。ある実施形態では、切断活性は腸の上皮細胞及び気管上皮細胞に存在する。
ある実施形態では、切断可能なリンカーは、膜の頂端の側と比較して上皮膜の基底外側で優先して切断する任意の酵素による切断が可能である。下の実施例6.4は、そのような酵素の活性を評価するために用いることができるアッセイを記載し、本文書の最後に添付した表7は、各公知のヒトプロテアーゼ又はペプチダーゼの簡略名及びアクセッション番号を提供する。そのような膜の頂端の側と比較して上皮性膜の基底外側で、又は血漿中で、試験基質を優先して切断するそのようなプロテアーゼ又はペプチダーゼによって認識されるいかなる切断配列も、本発明の方法及び組成物で用いることができる。そのような実施形態では、当業者はそのようなペプチダーゼ又はプロテアーゼによって認識されるアミノ酸配列を、当技術分野で公知の標準手法に従って、又はそのプロテアーゼ及びペプチダーゼによって認識される既知の配列によって、容易に決定することができる。
下の実施例は、極性上皮細胞の基底側膜部位又はその近くに存在する開裂酵素を特定する方法を提供する。当業者は、他の開裂酵素及びそのような開裂酵素によって特定され切断される化学構造を特定するために、そのような方法を日常用いることができる。そのような切断可能なリンカーを含む送達構築物、及びそのような切断可能なリンカーを含む送達構築物を用いて高分子を送達する方法は、そのような開裂酵素が表7で提示されているかいないかを問わず、本発明の範囲内である。
他の実施形態では、切断可能なリンカーは送達構築物の環境の変化に続いて切断される、切断可能なリンカーでよい。例えば、切断可能なリンカーは、pH感受性であり、送達構築物が極性上皮細胞の基底側膜から放出されるときに起こるpHの変化によって切断される、切断可能なリンカーでよい。例えば、腸の内腔は強アルカリ性であるが、血漿は基本的に中性である。したがって、切断可能なリンカーは、アルカリ性から中性のpHへの移行により切断される部分でよい。切断可能なリンカーを切断する送達構築物の環境の変化は、送達構築物が極性上皮細胞の基底側膜から放出されるときに起こる、当業者に公知のいかなる環境変化でもよく、それに制限はない。
5.3 高分子送達方法
他の態様において、本発明は対象への高分子の局所又は全身送達のための方法を提供する。これらの方法は、一般に、高分子を送達する対象の粘膜への本発明の送達構築物の投与を含む。一般的に送達構築物は下記のように医薬組成物の形で投与される。
他の態様において、本発明は対象への高分子の局所又は全身送達のための方法を提供する。これらの方法は、一般に、高分子を送達する対象の粘膜への本発明の送達構築物の投与を含む。一般的に送達構築物は下記のように医薬組成物の形で投与される。
したがって、ある態様において、本発明は対象に高分子を送達する方法を提供する。この方法は、対象の極性上皮細胞の頂端面を送達構築物と接触させることを含む。ある実施形態では、送達構築物は、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、切断可能なリンカー及び送達する高分子を含む。トランスサイトーシスドメインは、前記上皮細胞の基底側膜へ且つそれを通して高分子を経細胞輸送することができる。切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜又は対象の血漿中に存在する酵素によって切断することが可能である。切断可能なリンカーでの切断は、高分子を送達構築物の残りから分離し、それにより対象にその高分子を送達する。
ある実施形態では、極性上皮細胞の基底側膜又はその近くに存在する酵素は、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される。ある実施形態では、切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素又は志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される。ある実施形態では、受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、EGFR、IGFR、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する。
ある実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される。
ある実施形態では、高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸及び脂質からなる群から選択される。好ましい一実施形態では、高分子は成長ホルモンである。より好ましくは、高分子はヒト成長ホルモンである。
ある実施形態では、高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸及び脂質からなる群から選択される。好ましい一実施形態では、高分子は成長ホルモンである。より好ましくは、高分子はヒト成長ホルモンである。
ある実施形態では、本発明は、高分子の生物学的利用率が少なくとも約30%になる対象の血流への高分子の送達方法を提供し、この方法はその高分子を含む送達構築物を対象に投与し、それにより対象の血液に投与される全高分子の少なくとも約30%を生物が利用可能な高分子の形態で送達することを含む。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約10%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約15%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約20%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約25%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約35%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約40%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約45%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約50%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約55%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約60%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約65%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約70%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約75%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約80%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約85%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約90%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、投与される全高分子の少なくとも約95%は、対象に生体利用される。ある実施形態では、高分子の生物学的利用率は、その高分子を含む送達構築物の投与後の対象の血液中に存在する高分子の量を、他の投与経路を通したその高分子の投与後の対象の血液中に存在する高分子の量と比較することによって決定される。ある実施形態では、他の投与経路は、注射、例えば皮下注射、静脈内注射、動脈内の注射、その他である。他の実施形態では、高分子の生物学的利用率は、その高分子を含む送達構築物の投与後の対象の血液中に存在する高分子の量を、送達構築物の一部として投与された高分子の総量と比較することによって決定される。
ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約10分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約15分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約5分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約20分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約25分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約30分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約35分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約40分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約45分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約50分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約55分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約60分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約90分後に達成される。ある実施形態では、対象における送達された高分子の最高血漿中濃度は、投与の約120分後に達成される。
ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約0.01ng/ml血漿から約10μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約0.01ng/ml血漿から約1μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約0.01ng/ml血漿から約0.1μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約0.01ng/ml血漿から約10ng/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約1ng/ml血漿から約10μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約1ng/ml血漿から約1μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約1ng/ml血漿から約0.5μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約1ng/ml血漿から約0.1μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約10ng/ml血漿から約1μg/ml血漿までの間である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、約10ng/ml血漿から約0.5μg/ml血漿までの間である。
ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約10μg/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約5μg/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約1μg/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約500ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約250ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約100ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約50ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約10ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約5ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約1ng/ml血漿である。ある実施形態では、送達された高分子の最高血漿中濃度は、少なくとも約0.1ng/ml血漿である。
更に、いかなる特定の理論及び作用機構にも束縛されないが、送達構築物の経口投与は、対象の血漿で観察されるよりも高い有効濃度の高分子を対象の肝臓へ送達することができると考えられる。この文脈における「有効濃度」は高分子の標的で見られる濃度を指し、高分子−標的相互作用の下流側影響を監視及び/又は定量化することで測定することができる。いかなる特定の理論にも束縛されないが、送達構築物の経口投与は、消化粘膜、例えば腸粘膜の極性上皮細胞を通しての送達構築物の吸収と、それに続く構築物の切断及び粘膜の基底外側での高分子の放出をもたらすと考えられる。当業者ならば認識するように、そのような消化粘膜の側底膜の血液は、門脈静脈系を通してここから肝臓まで運ばれる。したがって、高分子が肝臓でそれらのコグネイト受容体へ結合する成長ホルモン、インスリン、IGF−I、その他によって媒介される生物学的活性を発揮するときは、高分子は対象で観察される血漿中濃度に基づく期待値を上回る影響を及ぼすと考えられる。したがって、ある実施形態において、本発明は高分子を含む送達構築物を対象に経口投与することを含む、対象に高分子を投与する方法を提供し、その高分子は対象の血漿で観察されるよりも高い有効濃度で対象の肝臓に送達される。
ある実施形態では、上皮細胞は鼻上皮細胞、口上皮細胞、腸上皮細胞、直腸上皮細胞、膣上皮細胞及び肺上皮細胞からなる群から選択される。
ある実施形態では、対象は哺乳動物である。他の実施形態では、対象は齧歯動物、ウサギ又は霊長類である。他の実施形態では、齧歯動物はマウス又はラットである。他の実施形態では、ウサギは家ウサギである。他の実施形態では、霊長類はヒト、猿又は類人猿である。好ましい一実施形態では、対象はヒトである。
ある実施形態では、対象は哺乳動物である。他の実施形態では、対象は齧歯動物、ウサギ又は霊長類である。他の実施形態では、齧歯動物はマウス又はラットである。他の実施形態では、ウサギは家ウサギである。他の実施形態では、霊長類はヒト、猿又は類人猿である。好ましい一実施形態では、対象はヒトである。
他の態様において、本発明は、高分子に対する他の投与経路よりも低い力価の抗体を誘導する高分子を、対象の血流に送達する方法を提供する。いかなる特定の理論又は作用機構に束縛されるものではないが、粘膜を通しての、例えば腸粘膜を通しての高分子の投与は、高分子が例えば注入される場合と比較して、免疫系を高分子により寛容にすると考えられる。したがって、高分子を例えば、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内又はそれ以外の方法により送達することによって注入するよりはむしろ、高分子を本発明の送達構築物と共に粘膜を通して送達することによって、対象内で高分子に対してより低い力価の抗体を生産することができる。通常、代わりの投与経路で検出される抗体の低い力価を検出する時期は、だいたい同等でなければならない。例えば、抗体の力価は、送達構築物又は注射による高分子の投与後約1週、約2週、約3週、約4週、約2カ月又は約6カ月に測定することができる。
したがってある実施形態では、本発明は、高分子が対象の血流に投与されるように送達する高分子を含む本発明の送達構築物を対象の極性上皮細胞の頂端面に接触させることを含む、対象の血流に高分子を送達するための方法を提供し、対象の血清では、高分子を送達構築物の残りと分けて対象に皮下投与することによって誘導されるよりも低い力価の高分子特異抗体が誘導される。
ある実施形態では、高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸及び脂質からなる群から選択される。ある実施形態では、高分子はポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される。ある実施形態では、高分子はIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される。ある実施形態では、高分子はヒト成長ホルモンである。ある実施形態において、高分子はヒトインスリンである。ある実施形態では、対象はマウス、ラット、イヌ、ヤギ又はヒトである。
ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約95%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約90%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約85%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約80%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約75%未満である。
ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約70%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約65%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約60%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約55%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約55%未満である。
ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約50%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約45%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約40%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約35%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約30%未満である。
ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約25%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約20%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約15%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約10%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約5%未満である。ある実施形態では、送達構築物によって送達された高分子によって対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、高分子を送達構築物の残りと分けて皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約1%未満である。
5.3.1 投与方法
本発明の送達構築物は、当業者に公知の任意の方法によって対象に投与することができる。ある実施形態では、送達構築物を対象の粘膜と接触させる。例えば、粘膜は、対象の目、鼻、口、気管、肺、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門、汗腺、外陰部、膣又はペニスに存在する。好ましくは、粘膜は、対象の消化管、例えば対象の口、食道、胃、小腸、大腸又は直腸の粘膜に存在する粘膜である。
本発明の送達構築物は、当業者に公知の任意の方法によって対象に投与することができる。ある実施形態では、送達構築物を対象の粘膜と接触させる。例えば、粘膜は、対象の目、鼻、口、気管、肺、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門、汗腺、外陰部、膣又はペニスに存在する。好ましくは、粘膜は、対象の消化管、例えば対象の口、食道、胃、小腸、大腸又は直腸の粘膜に存在する粘膜である。
そのような実施形態では、送達構築物は、好ましくは対象に経口投与される。したがって必要に応じて、送達構築物は、胃の酸環境中での分解から送達構築物を保護するように製剤化することができる。例えば、本発明の送達構築物の多くの実施形態は、既定の活性を有するポリペプチドドメインを含む。そのような送達構築物が胃内で酸及び/又は酵素による加水分解から保護されない限り、構築物は通常、送達すべき高分子の相当量が送達される前に消化される。したがって、送達構築物を分解から保護する組成の製剤をこれらの送達構築物の投与で用いることができる。
5.3.2 投薬量
通常、本発明の送達構築物の薬剤有効量が対象に投与される。当業者は下記のように、送達構築物の投薬量が高分子の有効量を送達するのに十分かどうか、容易に判断することができる。ある実施形態では、約1μgから約1gの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約500mgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約100mgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約1000μgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約250μgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約100μgの送達構築物が投与される。好ましくは、約10μgから約50μgの送達構築物が投与される。
通常、本発明の送達構築物の薬剤有効量が対象に投与される。当業者は下記のように、送達構築物の投薬量が高分子の有効量を送達するのに十分かどうか、容易に判断することができる。ある実施形態では、約1μgから約1gの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約500mgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約100mgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約1000μgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約250μgの送達構築物が投与される。他の実施形態では、約10μgから約100μgの送達構築物が投与される。好ましくは、約10μgから約50μgの送達構築物が投与される。
送達構築物を含む組成物の投与量は、通常、送達構築物の濃度及び組成物の処方によって決まる。ある実施形態では、送達構築物組成物の単位用量は、約0.05mlから約1mlの間、好ましくは約0.5mlである。送達構築物組成物は、1から50の用量(例えば0.5mlから25ml)、より一般的には1から10の用量(例えば0.5mlから5ml)を含む剤形で調製することができる。
本発明の送達構築物組成物は、単回投与で、又は複数回投与で投与することができる。1回投与の後に、約1〜約6時間、約6〜約12時間、約12〜約24時間、約1日〜約3日、約1日〜約1週、約1週〜約2週、約2週〜約1カ月、約4〜約8週、約1〜約3カ月、又は約1〜約6カ月の間隔をおいて1回又は複数回、投与することができる。
送達する高分子は、通常、投薬量、投与頻度及び対象で有効濃度を評価する方法に関して大量の知識が蓄積している高分子である。そのような知識は、送達効率、対象内での高分子の有効濃度及び投与頻度を評価するために用いることができる。したがって、当業者の知識は、例えば、対象に送達された高分子の量が有効な量であるか、投薬量を増減する必要があるか、対象への送達構築物の投与頻度を高く又は低くする必要があるか等について判断するために用いることができる。
5.3.3 送達する高分子の量の決定
本発明の方法は、高分子の薬剤有効量を対象に局所的に又は全身に送達するために用いることができる。当業者は、その方法が高分子のそのような薬剤有効量の送達をもたらすかどうか判断することができる。厳密にはその方法は送達する高分子によって決まるが、一般に、対象の血液中又は高分子がその影響を及ぼす対象の生体コンパートメント内での高分子の濃度の測定に依存する。或いは、又は更に、対象に及ぼす高分子の影響を監視することができる。
本発明の方法は、高分子の薬剤有効量を対象に局所的に又は全身に送達するために用いることができる。当業者は、その方法が高分子のそのような薬剤有効量の送達をもたらすかどうか判断することができる。厳密にはその方法は送達する高分子によって決まるが、一般に、対象の血液中又は高分子がその影響を及ぼす対象の生体コンパートメント内での高分子の濃度の測定に依存する。或いは、又は更に、対象に及ぼす高分子の影響を監視することができる。
例えば、本発明のある実施形態において、送達される高分子はインスリン、例えばヒトインスリンである。そのような実施形態では、当業者は例えば対象から血漿試料を採取してその中のヒトインスリンの濃度を測定することによって、ヒトインスリンの薬剤有効量が対象に送達されたかどうかを判断することができる。ヒトインスリンの濃度を測定する方法の一例は、ELISAアッセイを実施する方法であるが、当業者に公知の他のいかなる適当なアッセイも用いることができる。
或いは、当業者は対象の血糖濃度を監視することによって、ヒトインスリンの有効量が対象に送達されたかどうか判断することができる。当技術分野で公知であるように、ヒトインスリンはとりわけ肝細胞に作用してグリコーゲン形成を促進し、それによって血漿グルコース濃度を低下させる。したがって、対象の血漿グルコース濃度を監視して、インスリンの有効量が送達されたかどうか判定することができる。
当業者に公知の投与された高分子のいかなる影響も、制限されずに、高分子の有効量が投与されたかどうか判断する際に評価することができる。例示的な影響としては、それらには限定されないが、受容体結合、受容体活性化、受容体結合の下流側影響、受容体活性化の下流側影響、化合物の調整、有効な血液凝固、骨成長、創傷治癒、細胞増殖、その他がある。評価される当の影響は、送達される高分子によって決まる。
5.4. 送達構築物をコードするポリヌクレオチド
他の態様において、本発明は送達構築物をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。これらのポリヌクレオチドは、例えば送達構築物の作製に役立つ。他の態様では、本発明は、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、及び高分子をコードするポリヌクレオチド配列のためのポリリンカー挿入部位をコードする組換えポリヌクレオチド配列を含む発現系を提供する。ポリリンカー挿入部位は、ポリリンカー挿入が受容体結合ドメイン及びトランスサイトーシスドメインを破壊しない限り、ポリヌクレオチド配列のいずれの場所でもよい。ポリリンカー挿入部位は切断可能なリンカーをコードするポリヌクレオチド配列の近くに置き、切断可能なリンカーの切断により、ポリリンカー挿入部位に挿入された核酸によってコードされる高分子がこのコードされた送達構築物の残りから分離されるようにする必要がある。したがって、ポリリンカー挿入部位がコードされた構築物の末端にある実施形態において、ポリヌクレオチドはポリリンカー挿入部位とポリヌクレオチドの残りとの間の切断可能なリンカーをコードする1つのヌクレオチド配列を含む。ポリリンカー挿入部位がコードされた構築物の末端にない実施形態では、ポリリンカー挿入部位に、切断可能なリンカーをそれぞれコードするヌクレオチド配列を連結させることができる。
他の態様において、本発明は送達構築物をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。これらのポリヌクレオチドは、例えば送達構築物の作製に役立つ。他の態様では、本発明は、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、及び高分子をコードするポリヌクレオチド配列のためのポリリンカー挿入部位をコードする組換えポリヌクレオチド配列を含む発現系を提供する。ポリリンカー挿入部位は、ポリリンカー挿入が受容体結合ドメイン及びトランスサイトーシスドメインを破壊しない限り、ポリヌクレオチド配列のいずれの場所でもよい。ポリリンカー挿入部位は切断可能なリンカーをコードするポリヌクレオチド配列の近くに置き、切断可能なリンカーの切断により、ポリリンカー挿入部位に挿入された核酸によってコードされる高分子がこのコードされた送達構築物の残りから分離されるようにする必要がある。したがって、ポリリンカー挿入部位がコードされた構築物の末端にある実施形態において、ポリヌクレオチドはポリリンカー挿入部位とポリヌクレオチドの残りとの間の切断可能なリンカーをコードする1つのヌクレオチド配列を含む。ポリリンカー挿入部位がコードされた構築物の末端にない実施形態では、ポリリンカー挿入部位に、切断可能なリンカーをそれぞれコードするヌクレオチド配列を連結させることができる。
ある実施形態では、組換えポリヌクレオチドは、PE又はその部分若しくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに基づく。他の実施形態では、組換えポリヌクレオチドは、PEをコードするポリヌクレオチドにストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドに基づく。PEをコードするヌクレオチド配列は、配列番号3で提示される。この配列は、この配列の所望の任意の部分をコードする核酸を単離するためのPCRプライマーを調製するために、用いることができる。例えば、PCRはPEの機能性ドメインの1つ又は複数をコードする核酸を単離するために用いることができる。そのように単離された核酸は、次に、送達構築物の他の機能性ドメインをコードする核酸に、標準の組換え手法を用いて結合することができる。
本発明の送達構築物に役立つPE、PEドメイン又は他の任意の機能性ドメインをコードするポリヌクレオチドを調製するために用いることができる他のインビトロ方法としては、それらには限定されないが、逆転写、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、転写ベースの増幅系(TAS)、自律配列複製系(3SR)及びQPレプリカーゼ増幅系(QB)がある。組換え核酸の構築に役立つことが当業者に公知のそのようないかなる手法も、用いることができる。例えば、タンパク質又はその一部をコードするポリヌクレオチドは、PEのDNA配列又は受容体結合ドメインをコードするヌクレオチドに基づくプライマーを用いて、cDNAポリメラーゼ連鎖反応によって単離することができる。
これらのクローニング及びインビトロ増幅法を用いるためのガイダンスは、例えば米国特許第4683195号、Mullisらの論文(1987, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.51:263)及びErlich編(1989, PCR Technology, Stockton Press, ニューヨーク)で記載されている。送達構築物又はその一部をコードするポリヌクレオチドは、ストリンジェントな又は適度にストリンジェントな又は非常にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ゲノム又はcDNAのライブラリーを所望のポリヌクレオチドの配列から選択されたプローブでスクリーニングすることによっても単離することができる。
本発明の送達構築物をコードする核酸の構築は、構築物に、高分子をコードする核酸のための挿入部位を導入することによって促進することができる。ある実施形態では、高分子のための挿入部位は、ドメインIbのシステイン残基をコードするヌクレオチドの間に導入することができる。他の実施形態では、挿入がそれによってコードされる機能性ドメインを破壊しない限り、挿入部位は構築物をコードする核酸中のいずれの部位にも導入することができる。ある実施形態では、挿入部位はER保持ドメイン内にあることができる。
より具体的な実施形態において、システインコード残基間のIbドメインの一部をコードするヌクレオチド配列を除去して、制限酵素によって切断されたクローニング部位を含むヌクレオチド配列で置換することができる。例えば、クローニング部位はPstIで認識して切断することができる。そのような実施例では、PstI配列が連結した高分子をコードするポリヌクレオチドを、ベクターに挿入することができる。
更に、ポリヌクレオチドはコードされた送達構築物のアミノ末端で、分泌性配列をコードすることもできる。そのような構築物は免疫原の単離を簡素化するので、送達構築物を哺乳動物細胞で生産するために役立つ。
更に、ポリヌクレオチドはコードされた送達構築物のアミノ末端で、分泌性配列をコードすることもできる。そのような構築物は免疫原の単離を簡素化するので、送達構築物を哺乳動物細胞で生産するために役立つ。
更に、本発明のポリヌクレオチドは、送達構築物をコードするポリヌクレオチドの誘導バージョンも含む。そのような誘導体は、当業者に公知の任意の方法によって、制限されずに作製することができる。例えば、誘導体は、送達構築物をコードするポリヌクレオチドの1、2、3、5、10又はより多くのヌクレオチドの置換、挿入又は欠失を含む部位特異的な突然変異誘発によって、作製することができる。或いは、誘導体はランダム突然変異誘発によって作製することができる。ランダムに核酸に突然変異を起こさせるための1方法は、0.1mMのMnCl2及び片寄ったヌクレオチド濃度の存在下で、PCR反応で核酸を増幅することを含む。これらの条件はPCR反応で用いられるポリメラーゼの誤取り込み率を増加させ、増幅核酸のランダムな突然変異誘発をもたらす。
PEに由来するキメラ分子のいくつかの部位特異的突然変異及び欠失が作製され、特徴が明らかにされた。例えば、PEのアミノ酸1〜252をコードするヌクレオチドの欠失は、「PE40」と呼ばれる構築物を与える。PEのアミノ酸1〜279をコードするヌクレオチドの欠失は、「PE37」と呼ばれる構築物を与える。米国特許第5602095号を参照。これらの両構築物において、PEの受容体結合ドメイン、即ちドメインIaが削除されている。受容体結合ドメインをコードする核酸をこれらの構築物に連結して、その受容体結合ドメインによって認識される細胞表面受容体を標的にする送達構築物を生産することができる。当然ながら、これらの組換えポリヌクレオチドは、PEのドメインIaではない受容体結合ドメインを有する送達構築物を発現させるために、特に役立つ。組換えポリヌクレオチドは、構築物の発現を補助するために、任意選択にアミノ末端メチオニンをコードすることができる。ある実施形態では、受容体結合ドメインはトランスサイトーシスドメインをコードするポリヌクレオチドの5’末端へ連結することができる。
本発明の送達構築物を構築するための核酸の供与源として用いることができるPEの変異形をコードする他の核酸としては、それらには限定されないが、PEΔ553並びに米国特許第5602095号、5512658号及び5458878号、及びVasilらの論文(1986, Infect. Immunol. 52:538-48)で記載されているものがある。
したがって、ある実施形態において、本発明は送達構築物をコードするポリヌクレオチドを提供する。送達構築物は、受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、対象に送達する高分子及び切断可能なリンカーを含む。切断可能なリンカーでの切断は、高分子の構築物の残りからの分離を可能にする。切断可能なリンカーは対象の極性上皮細胞の基底側膜又は対象の血漿に存在する酵素によって切断することが可能である。
ある実施形態では、そのポリヌクレオチドはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で本発明の任意のポリヌクレオチドにハイブリダイズする。他の実施形態では、そのポリヌクレオチドはストリンジェント条件下で本発明の任意の送達構築物をコードする核酸にハイブリダイズする。
ある実施形態では、そのポリヌクレオチドは第2の切断可能なリンカーを更に含む送達構築物をコードする。ある実施形態では、第1及び/又は第2の切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。ある実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる第1及び/又は第2の切断可能なリンカーは、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される酵素によって切断が可能である。
ある実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる受容体結合ドメインは、シュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素又は志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される。ある実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、EGFR、IGFR、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する。他の実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素AのドメインIaである。他の実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる受容体結合ドメインは、配列番号1のアミノ酸配列を有する。
ある実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされるトランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される。他の実施形態では、トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素Aのトランスサイトーシスドメインである。他の実施形態では、シュードモナス外毒素Aのトランスサイトーシスドメインは、配列番号2のアミノ酸配列を有する。
ある実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる高分子は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質からなる群から選択される。ある実施形態では、ポリペプチドはポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリペプチドはIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリペプチドはヒト成長ホルモンである。他の実施形態において、タンパク質はヒトインスリンである。
他の実施形態では、本発明は受容体結合ドメインをコードする核酸配列、トランスサイトーシスドメインをコードする核酸配列、切断可能なリンカーをコードする核酸配列及びポリリンカー挿入部位を含む核酸配列を含む送達構築物をコードするポリヌクレオチドを提供する。ポリリンカー挿入部位は、切断可能なリンカーをコードする核酸配列との関係で、切断可能なリンカーを切断してポリリンカー挿入部位に挿入された核酸によってコードされる高分子を前記送達構築物の残りから分離することを可能にする位置に置くことができる。切断可能なリンカーは前記対象の極性上皮細胞の基底側膜又は前記対象の血漿に存在する酵素によって切断することが可能である。
5.5. 発現ベクター
他の態様では、本発明は送達構築物を発現するための発現ベクターを提供する。通常、発現ベクターは、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に動作可能に結合された発現制御配列を含む、組換えポリヌクレオチド分子である。発現ベクターは、適当なプロモーター、複製配列、選択マーカー、その他を含ませてmRNAの安定した転写及び翻訳をもたらすことにより、原核生物又は真核生物で機能するように容易に適応させることができる。発現ベクターの構築及び発現ベクターを含む細胞内での遺伝子の発現のための手法は、当技術分野で公知である。例えば、Sambrookらの著書(2001, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, ニューヨーク)及びAusubelら編(現行版, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, ニューヨーク)を参照。
他の態様では、本発明は送達構築物を発現するための発現ベクターを提供する。通常、発現ベクターは、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に動作可能に結合された発現制御配列を含む、組換えポリヌクレオチド分子である。発現ベクターは、適当なプロモーター、複製配列、選択マーカー、その他を含ませてmRNAの安定した転写及び翻訳をもたらすことにより、原核生物又は真核生物で機能するように容易に適応させることができる。発現ベクターの構築及び発現ベクターを含む細胞内での遺伝子の発現のための手法は、当技術分野で公知である。例えば、Sambrookらの著書(2001, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, ニューヨーク)及びAusubelら編(現行版, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, ニューヨーク)を参照。
発現ベクターに用いられる有用なプロモーターの例としては、それらには限定されないが、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメサゾン誘導性MMTVプロモーター、SV40プロモーター、MRP pol IIIプロモーター、構成的MPSVプロモーター、テトラサイクリン誘導性CMVプロモーター(例えばヒト前初期CMVプロモーター)及び構成的CMVプロモーターがある。
発現ベクターは、送達構築物が発現される細胞に適合する発現及び複製シグナルを含まなければならない。送達構築物を発現するために役立つ発現ベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスなどのウイルスベクター、プラスミドベクター、コスミド、などがある。哺乳動物細胞に発現ベクターをトランスフェクションさせるためには、ウイルス及びプラスミドのベクターが好ましい。例えば、発現制御配列がCMVプロモーターを含む発現ベクターpcDNA1(インビトロgen、San Diego、CA)は、そのような細胞への高率のトランスフェクション及び発現を提供する。
発現ベクターは、当業者に公知の任意の方法によって、制限されずに送達構築物の発現のために細胞内に導入することができる。そのような方法としては、それらには限定されないが、細胞による溶液からの分子の直接的取り込み、リポソーム又は免疫リポソームなどを用いたリポフェクションを通しての促進された取り込み、粒子媒介トランスフェクション、その他がある。例えば、米国特許第5272065号、Goeddelら編(1990, Methods in Enzymology, vol. 185, Academic Press, Inc., CA)、Kriegerの著書(1990, Gene Transfer and Expression - A Laboratory Manual, Stockton Press, ニューヨーク)、Sambrookらの著書(1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, ニューヨーク)及びAusubelら編(現行版, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, ニューヨーク)を参照。
発現ベクターは、送達構築物の単離を単純化する精製部分を含むこともできる。例えば、6ヒスチジン残基のポリヒスチジン部分を、タンパク質のアミノ末端に組み込むことができる。ポリヒスチジン部分は、ニッケルキレートクロマトグラフィーにより単一工程での便利なタンパク質単離を可能にする。ある実施形態では、精製部分は、精製後に送達構築物の残りから切断することができる。他の実施形態では、その部分は送達構築物の機能性ドメインの機能に干渉しないので、切断する必要はない。
5.6. 送達構築物を発現するための細胞
他の態様において、本発明は送達構築物又はその一部の発現のための発現ベクターを含む細胞を提供する。この細胞は、タンパク質の精製を促進するために好ましくは高濃度の送達構築物を発現するその能力に関して選択される。ある実施形態では、細胞は原核細胞、例えば大腸菌である。実施例で記載されているように、大腸菌で発現されるとき、送達構築物は適切に折り畳まれ、適当なジスルフィド結合を含む。
他の態様において、本発明は送達構築物又はその一部の発現のための発現ベクターを含む細胞を提供する。この細胞は、タンパク質の精製を促進するために好ましくは高濃度の送達構築物を発現するその能力に関して選択される。ある実施形態では、細胞は原核細胞、例えば大腸菌である。実施例で記載されているように、大腸菌で発現されるとき、送達構築物は適切に折り畳まれ、適当なジスルフィド結合を含む。
他の実施形態では、細胞は真核細胞である。役立つ真核細胞としては、酵母及び哺乳動物細胞がある。組換えポリペプチドを発現するために役立つことが当業者によって公知の哺乳動物細胞であれば、送達構築物を発現するために制限なく用いることができる。例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、送達構築物を発現するために用いることができる。
5.7. 送達構築物を含む組成物
本発明の送達構築物は、組成物として製剤化することもできる。組成物は、通常、送達構築物の意図された用途のために直ちに使用できるように適切に製剤化される。例えば、送達構築物が直ちに投与されない場合は、送達構築物は保管に適当な組成物として製剤化することができる。そのような1組成物は、送達構築物と適当な安定剤との凍結乾燥調製物である。或いは、送達構築物組成物は、溶液中での保管のために1つ又は複数の適当な安定剤と共に製剤化することができる。そのような当業者に公知の安定剤であれば、制限なく用いることができる。例えば、凍結乾燥調製物に適した安定剤としては、それらには限定されないが、砂糖、塩類、界面活性剤、タンパク質、カオトロピック剤、脂質及びアミノ酸がある。液状製剤に適当な安定剤としては、それらには限定されないが、砂糖、塩類、界面活性剤、タンパク質、カオトロピック剤、脂質及びアミノ酸がある。組成物で用いられる具体的な安定剤としては、それらには限定されないが、トレハロース、血清アルブミン、ホスファチジルコリン、レシチン及びアルギニンがある。送達構築物の凍結乾燥又は液体の製剤を安定させるための他の化合物、組成物及び方法は、例えば、米国特許第6573237号、6525102号、6391296号、6255284号、6133229号、6007791号、5997856号及び5917021号で見られる。
本発明の送達構築物は、組成物として製剤化することもできる。組成物は、通常、送達構築物の意図された用途のために直ちに使用できるように適切に製剤化される。例えば、送達構築物が直ちに投与されない場合は、送達構築物は保管に適当な組成物として製剤化することができる。そのような1組成物は、送達構築物と適当な安定剤との凍結乾燥調製物である。或いは、送達構築物組成物は、溶液中での保管のために1つ又は複数の適当な安定剤と共に製剤化することができる。そのような当業者に公知の安定剤であれば、制限なく用いることができる。例えば、凍結乾燥調製物に適した安定剤としては、それらには限定されないが、砂糖、塩類、界面活性剤、タンパク質、カオトロピック剤、脂質及びアミノ酸がある。液状製剤に適当な安定剤としては、それらには限定されないが、砂糖、塩類、界面活性剤、タンパク質、カオトロピック剤、脂質及びアミノ酸がある。組成物で用いられる具体的な安定剤としては、それらには限定されないが、トレハロース、血清アルブミン、ホスファチジルコリン、レシチン及びアルギニンがある。送達構築物の凍結乾燥又は液体の製剤を安定させるための他の化合物、組成物及び方法は、例えば、米国特許第6573237号、6525102号、6391296号、6255284号、6133229号、6007791号、5997856号及び5917021号で見られる。
更に、本発明の送達構築物組成物は、対象への投与のために製剤化することができる。そのようなワクチン組成物は、一般に本発明の1つ又は複数の送達構築物、及び医薬として許容し得る賦形剤、希釈液、担体又は媒体を含む。当業者に公知のそのような医薬として許容し得る賦形剤、希釈液、担体又は媒体であれば、制限なく用いることができる。適当な賦形剤、希釈液、担体又は媒体の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第21版 2005, Mack Publishing Co., Eastonで見られる。
ある実施形態では、送達構築物は経口投与のために製剤化される。そのような実施形態では、組成物は胃内での酸及び/又は酵素的分解から送達構築物を保護するように製剤化される。十二指腸の中性からアルカリ性の環境へ入ると、送達構築物は粘膜と接触し、極性上皮膜を横断して輸送される。送達構築物は、当業者に公知の任意の方法によって、制限されずにそのような組成物に製剤化することができる。
ある実施形態では、経口製剤は送達構築物及びそれが胃の中にあるときに送達構築物を保護することができる、1つ又は複数の化合物を含む。例えば、保護化合物は、送達構築物の酸及び/又は酵素による加水分解を予防することができるものでなければならない。ある実施形態では、経口製剤は送達構築物及び胃から小腸への構築物の輸送を促進することができる、1つ又は複数の化合物を含む。ある実施形態では、送達構築物を胃内での分解から保護することができる1つ又は複数の化合物は、胃から小腸への構築物の輸送を促進することもできる。好ましくは、経口製剤は、送達構築物を胃内での分解から保護し、胃から小腸への構築物の輸送を促進することができる、1つ又は複数の化合物を含む。例えば、Mrsnyらの論文(1999, Vaccine 17:1425-1433)で記載されているように、重炭酸ナトリウムを混入することは、胃内へ送達された物質の胃から十二指腸への迅速な移動を促進する上で役立つ。
送達構築物が胃を通過して小腸の極性上皮膜と接触することができるように組成物を製剤化するための他の方法としては、それらには限定されないが、DeYoungの論文(1989, Int J Pancreatol. 5 Suppl: 31-6)で記載されている腸溶コーティング技術、並びに米国特許第6613332号、6174529号、6086918号、5922680号及び5807832号で提供される方法がある。
5.7.1. 組成物を含むキット
他の態様において、本発明は本発明の組成物を含むキットを提供する。ある実施形態では、キットは、組成物が投与される対象の粘膜への組成物の投与を指示する、説明書を更に含む。ある実施形態では、キットは、組成物が投与される対象への組成物の経口投与を指示する、説明書を更に含む。
他の態様において、本発明は本発明の組成物を含むキットを提供する。ある実施形態では、キットは、組成物が投与される対象の粘膜への組成物の投与を指示する、説明書を更に含む。ある実施形態では、キットは、組成物が投与される対象への組成物の経口投与を指示する、説明書を更に含む。
ある実施形態では、キットは本発明の組成物を1つ又は複数の容器内に含む。ある実施形態では、組成物は単位用量剤形、例えば錠剤、ロゼンジ、カプセル、その他の形態を取ることができる。ある実施形態では、組成物は組成物を投与するための器具、例えば吸入器などの組成物の単一単位用量を投与するための構造の器具内で、又はそれと共に提供することができる。
5.8. 送達構築物の作製及び試験
本発明の送達構築物は、下記のように好ましくは組換えにより作製される。しかし、送達構築物は、当業者に公知の方法を用いて、化学合成によって生産することもできる。
本発明の送達構築物は、下記のように好ましくは組換えにより作製される。しかし、送達構築物は、当業者に公知の方法を用いて、化学合成によって生産することもできる。
5.8.1. 送達構築物の製造
本発明の送達構築物の発現及び精製の方法は、下記実施例で広範に記載される。通常、これらの方法は送達構築物をコードする発現ベクターの、そのベクターからの送達構築物を発現することができる細胞への導入に依存する。送達構築物は、次に、対象への投与のために精製することができる。
本発明の送達構築物の発現及び精製の方法は、下記実施例で広範に記載される。通常、これらの方法は送達構築物をコードする発現ベクターの、そのベクターからの送達構築物を発現することができる細胞への導入に依存する。送達構築物は、次に、対象への投与のために精製することができる。
5.8.2.送達構築物の試験
送達構築物のドメインを選択すると、これらのドメインの、及び送達構築物全体の機能は、構築物の残りを含まずに構築物が高分子を対象の粘膜を越えて送達することを確認するために、常法により試験することができる。例えば、送達構築物は、日常用いるアッセイを用いて、細胞認識、トランスサイトーシス及び切断について試験することができる。全てのキメラタンパク質又は様々なドメインの機能は、それらで野生型毒素の未変性のドメインを置換することによって試験することができる。
送達構築物のドメインを選択すると、これらのドメインの、及び送達構築物全体の機能は、構築物の残りを含まずに構築物が高分子を対象の粘膜を越えて送達することを確認するために、常法により試験することができる。例えば、送達構築物は、日常用いるアッセイを用いて、細胞認識、トランスサイトーシス及び切断について試験することができる。全てのキメラタンパク質又は様々なドメインの機能は、それらで野生型毒素の未変性のドメインを置換することによって試験することができる。
5.8.2.1. 受容体結合/細胞認識
受容体結合ドメイン機能は、標的受容体に結合する送達構築物の能力を監視することによって試験することができる。そのような試験は標的受容体が細胞表面に存在する細胞ベースのアッセイ、又は無細胞アッセイを用いて達成することができる。例えば、標的に結合する送達構築物は、アフィニティークロマトグラフィーで調査することができる。構築物をアフィニティーカラム内のマトリックスに結合して、マトリックスへの受容体の結合を検出すること、又はその反対が可能である。或いは、受容体結合ドメイン又はそのコグネイト受容体に結合する抗体が特定された場合は、その抗体は、例えばイムノアッセイで送達構築物内の受容体結合ドメインを検出するために、又はコグネイト受容体の場合は競合アッセイで検出するために用いることができる。細胞上の受容体に結合する送達構築物を検出する細胞ベースのアッセイの例は、構築物を標識して細胞へのその結合を、例えば蛍光細胞選別、オートラジオグラフィ、その他によって検出することを含む。
受容体結合ドメイン機能は、標的受容体に結合する送達構築物の能力を監視することによって試験することができる。そのような試験は標的受容体が細胞表面に存在する細胞ベースのアッセイ、又は無細胞アッセイを用いて達成することができる。例えば、標的に結合する送達構築物は、アフィニティークロマトグラフィーで調査することができる。構築物をアフィニティーカラム内のマトリックスに結合して、マトリックスへの受容体の結合を検出すること、又はその反対が可能である。或いは、受容体結合ドメイン又はそのコグネイト受容体に結合する抗体が特定された場合は、その抗体は、例えばイムノアッセイで送達構築物内の受容体結合ドメインを検出するために、又はコグネイト受容体の場合は競合アッセイで検出するために用いることができる。細胞上の受容体に結合する送達構築物を検出する細胞ベースのアッセイの例は、構築物を標識して細胞へのその結合を、例えば蛍光細胞選別、オートラジオグラフィ、その他によって検出することを含む。
5.8.2.2.トランスサイトーシス
トランスサイトーシスドメインの機能は、上皮性膜を通過する送達構築物の能力の関数として試験することができる。トランスサイトーシスは細胞への結合を最初に必要とするので、これらのアッセイは細胞認識ドメインの機能を評価するために用いることもできる。
トランスサイトーシスドメインの機能は、上皮性膜を通過する送達構築物の能力の関数として試験することができる。トランスサイトーシスは細胞への結合を最初に必要とするので、これらのアッセイは細胞認識ドメインの機能を評価するために用いることもできる。
送達構築物のトランスサイトーシス活性は、当業者に公知の任意の方法によって、制限されずに試験することができる。ある実施形態では、トランスサイトーシス活性は、それが結合する非極性細胞に入る送達構築物の能力を評価することによって試験することができる。いかなる特定の理論及び作用機構にも束縛されるものではないが、トランスサイトーシスドメインの極性上皮細胞の通過を可能にする同じ特性が、トランスサイトーシスドメインを抱える分子の非極性細胞への進入も可能にすると考えられる。したがって、細胞に入る送達構築物の能力は、例えば、細胞内部の構築物の物理的存在を検出することによって評価することができる。例えば、送達構築物を例えば蛍光マーカーで標識して、送達構築物を細胞に曝すことができる。その後、細胞を洗浄して細胞に入らなかった送達構築物を除去し、残された標識の量を測定することができる。この分画内で標識を検出することは、送達構築物が細胞に入ったことを示す。
他の実施形態では、送達構築物のトランスサイトーシス能は、極性上皮細胞を通過する送達構築物の能力を評価することによって試験することができる。例えば、送達構築物を例えば蛍光マーカーで標識して、上皮細胞層の頂端膜と接触させることができる。上皮細胞によって形成される膜の基底側で検出される蛍光は、トランスサイトーシスドメインが正しく機能していることを示す。
5.8.2.3.切断可能なリンカーの切断
切断可能なリンカーの機能は、通常、切断アッセイで試験することができる。当業者に公知の適当な切断アッセイであれば、制限なく切断可能なリンカーを試験するために用いることができる。細胞ベースのアッセイ及び無細胞アッセイは、両方とも切断可能なリンカーを切断する酵素の能力を試験するために用いることができる。
切断可能なリンカーの機能は、通常、切断アッセイで試験することができる。当業者に公知の適当な切断アッセイであれば、制限なく切断可能なリンカーを試験するために用いることができる。細胞ベースのアッセイ及び無細胞アッセイは、両方とも切断可能なリンカーを切断する酵素の能力を試験するために用いることができる。
切断可能なリンカーの切断を試験するための例示的な無細胞アッセイは、極性上皮細胞の抽出物を調製して切断可能なリンカーを抱える標識送達構築物を膜関連酵素に対応する抽出物分画に曝露することを含む。そのようなアッセイでは、標識は送達する高分子又は送達構築物の残りに結合することができる。先に述べたようにこれらの酵素の中には、極性上皮細胞の基底側膜の近くで見られる開裂酵素が含まれる。切断は、例えば送達構築物を、例えば抗体と結合させて、未結合の分子を洗浄することによって検出することができる。標識を送達する高分子に結合すると、抗体と結合した分子上では標識はほとんど又は全く観察されない。或いは、アッセイで用いる結合剤は高分子に特異的であってもよく、構築物の残りは標識することができる。どちらの場合も、切断を評価することができる。
切断は、膜に組み立てられた極性上皮細胞による切断を試験する、細胞ベースのアッセイを用いて試験することもできる。例えば、切断可能なリンカーを含む標識送達構築物又は送達構築物の一部は、Coco−2細胞などの適当な上皮細胞の単層の頂端側又は基底外側と、リンカーの切断を可能にする条件下で接触させることができる。切断は、送達構築物又はその一部と特異的に結合する試薬を用いて、標識の有無を検出することによって検出することができる。例えば、送達構築物に特異的な抗体は、抗体が結合する送達構築物の一部と比較して切断可能なリンカーの遠位に標識を含む送達構築物と結合するために、用いることができる。切断は、次に、抗体に結合した分子上の標識の存在を検出することによって、評価することができる。切断が起こったならば、抗体に結合した分子の上では、標識はほとんど又は全く観察されないはずである。そのような実験を実施することによって、頂端膜よりも側底膜で優先して切断する酵素を特定することができ、更に、送達構築物中の切断可能なリンカーを切断するそのような酵素の能力を確認することができる。
更に、米国特許第6759207号で記載されているように、切断は蛍光リポーターアッセイを用いて試験することもできる。つまり、そのようなアッセイでは、開裂酵素によるリポーターの切断を可能にする条件下で、蛍光リポーターを適当な上皮細胞の単層の基底側と接触させる。リポーターの切断は蛍光リポーターの構造を変化させて、それを非蛍光構造から蛍光構造に変える。観察される蛍光の量は、側底膜に存在する開裂酵素の活性を示す。
更に、切断は、分子で急冷された分子プローブ、例えば米国特許第6592847号で記載されているものなどを用いて試験することもできる。そのようなプローブは、一般に、適当な波長の光で励起したときに光子を発する蛍光部分、及び蛍光部分に近接するとそのような光子を吸収するクエンチャー部分を含む。プローブの切断はクエンチング部分を蛍光部分から分離するので蛍光が検出され、それによって切断が起こったことが示される。したがって、そのようなプローブは、開裂酵素によるプローブの切断を可能にする条件下で適当な上皮細胞の単層の基底側をプローブと接触させることによって、特定の開裂酵素による切断を特定及び評価するために用いることができる。観察される蛍光の量は、試験する開裂酵素の活性を示す。
(6.実施例)
以下の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を限定するものでは全くない。
以下の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を限定するものでは全くない。
6.1. 送達構築物の構築
ラット成長ホルモン(rGH)を送達するための5つの例示的な送達構築物発現ベクターを、以下のプロトコルによって構築した。最初に、rGH遺伝子をPCRによって増幅して、PCR生成物の2つの末端に制限酵素対NdeI及びEcoRI、PstI及びPstI、AgeI及びEcoRI、又はPstI及びEcoRI部位を組み込んだ。制限酵素による消化の後、PCR生成物をpPE64−PstI−Δ553にクローン化して、これを対応する制限酵素対で消化した。生じた構築物は、pPE−RGH(NdeI−EcoRI)、pntPE−RGH(PstI)、pntPE−RGH(AgeI−EcoRI)及びpPE−RGH(PstI−EcoRI)と命名した。これらの構築物は、したがってntPE(図3で示すアミノ酸26〜372)及びrGH(アクセション番号P01244、Seeburgらの論文(1977, Nature 270:486-494)及びPageらの論文(1981, Nucleic Acids Res. 9: 2087-2104)を参照)のドメインI及びIIをコードする配列を含み、また、精製を促進するためにポリペプチドのN末端基で6−Hisモチーフにより標識される。最終的なプラスミドは、制限酵素消化及びDNA塩基配列決定によって検証された。
ラット成長ホルモン(rGH)を送達するための5つの例示的な送達構築物発現ベクターを、以下のプロトコルによって構築した。最初に、rGH遺伝子をPCRによって増幅して、PCR生成物の2つの末端に制限酵素対NdeI及びEcoRI、PstI及びPstI、AgeI及びEcoRI、又はPstI及びEcoRI部位を組み込んだ。制限酵素による消化の後、PCR生成物をpPE64−PstI−Δ553にクローン化して、これを対応する制限酵素対で消化した。生じた構築物は、pPE−RGH(NdeI−EcoRI)、pntPE−RGH(PstI)、pntPE−RGH(AgeI−EcoRI)及びpPE−RGH(PstI−EcoRI)と命名した。これらの構築物は、したがってntPE(図3で示すアミノ酸26〜372)及びrGH(アクセション番号P01244、Seeburgらの論文(1977, Nature 270:486-494)及びPageらの論文(1981, Nucleic Acids Res. 9: 2087-2104)を参照)のドメインI及びIIをコードする配列を含み、また、精製を促進するためにポリペプチドのN末端基で6−Hisモチーフにより標識される。最終的なプラスミドは、制限酵素消化及びDNA塩基配列決定によって検証された。
切断可能なリンカーを含む発現ベクターは、適当なアミノ酸配列をコードする配列を導入することによって構築した。そうするために、適当な制限部位に相補性の配列をコードするオリゴヌクレオチド、及び以下のアミノ酸配列の1つを合成し、次に、先に述べたように調製された発現ベクターのntPE配列及びrGH配列の間に連結した。送達構築物1については、切断可能なリンカー配列はRQPRGGLであった。送達構築物2については、切断可能なリンカー配列はGGLRQPRであった。送達構築物3については、切断可能なリンカー配列はRQPREGRであった。送達構築物4については、切断可能なリンカー配列はRQPRVGRであった。送達構築物5については、切断可能なリンカー配列はRQPRARRであった。
融合タンパク質が抗原提示細胞によって取り込まれる場合にrGHをPEタンパク質から分離するために、プロテアーゼフューリン部位も切断可能なリンカーとrGHとの間に挿入した。そうするために、フューリン部位を5つの異なる切断可能なリンカーと共にコードする配列を含む構築物を作製した。5つの切断可能なリンカー及びフューリンクリップ部位のオリゴヌクレオチド配列を、下記の表3で示す。各オリゴ二重鎖をpPE−RGH(PstI−EcoRI)のPstI部位に挿入した。pPE−RGH−F1、pPE−RGH−F2、pPE−RGH−F3、pPE−RGH−F4、pPE−RGH−F5と名付けた最終構築物は、制限酵素消化及びDNA塩基配列決定によって確認された。
6.2. 送達構築物の発現
ntPE−ラット成長ホルモン(rGH)発現細胞を生成するために大腸菌BL21(DE3)pLysSコンピテント細胞(Novagen、ウィスコンシン州Madison)を適当なプラスミドの存在下で標準の熱ショック方法を用いて形質転換し、アンピシリン含有培地で選択し、抗生物質含有ルリア−ベルターニブロス(Difco、Becton Dickinson、ニュージャージー州Franklin Lakes)中で抗生物質を用いて単離して増殖させ、次に、1mMイソプロピル−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を添加してOD0.6でタンパク質発現のために誘導した。IPTG誘導から2時間後、5,000rpmで10分間の遠心により細胞を収集した。細胞溶解に続いて封入体を単離し、タンパク質は100mMトリスHCl(pH8.0)、2mM EDTA、6MグアニジンHCl及び65mMジチオスレイトールを含む緩衝液中で可溶化した。可溶化されたHis ntPE−rGHは、0.1Mトリス、pH7.4、500mM L−アルギニン、0.9mM GSSG、2mM EDTAの存在下で再び折り畳んだ。再び折り畳まれたタンパク質は、Qセファロースイオン交換及びSuperdex200ゲル濾過クロマトグラフィー(Amersham BioSciences社、スウェーデン)で精製した。タンパク質の純度は、SDS−PAGE及び分析的HPLC(Agilent社、カリフォルニア州Palo Alto)によって調査した。
ntPE−ラット成長ホルモン(rGH)発現細胞を生成するために大腸菌BL21(DE3)pLysSコンピテント細胞(Novagen、ウィスコンシン州Madison)を適当なプラスミドの存在下で標準の熱ショック方法を用いて形質転換し、アンピシリン含有培地で選択し、抗生物質含有ルリア−ベルターニブロス(Difco、Becton Dickinson、ニュージャージー州Franklin Lakes)中で抗生物質を用いて単離して増殖させ、次に、1mMイソプロピル−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を添加してOD0.6でタンパク質発現のために誘導した。IPTG誘導から2時間後、5,000rpmで10分間の遠心により細胞を収集した。細胞溶解に続いて封入体を単離し、タンパク質は100mMトリスHCl(pH8.0)、2mM EDTA、6MグアニジンHCl及び65mMジチオスレイトールを含む緩衝液中で可溶化した。可溶化されたHis ntPE−rGHは、0.1Mトリス、pH7.4、500mM L−アルギニン、0.9mM GSSG、2mM EDTAの存在下で再び折り畳んだ。再び折り畳まれたタンパク質は、Qセファロースイオン交換及びSuperdex200ゲル濾過クロマトグラフィー(Amersham BioSciences社、スウェーデン)で精製した。タンパク質の純度は、SDS−PAGE及び分析的HPLC(Agilent社、カリフォルニア州Palo Alto)によって調査した。
6.3. 送達構築物の特性評価
以下の手法は、送達構築物の適切な再折り畳みの評価のために用いることができる。タンパク質の再折り畳み過程は、例えば、送達構築物1のntPE結合受容体、CD91受容体及びrGH結合タンパク質との結合活性を、メーカーの説明書に従ってBiacore SPR器具(Biacore、スウェーデン)で測定することによって監視される。例示的な構築物中の他の高分子の適切な再折り畳みは、類似した結合アッセイで適当な結合剤を用いて試験することができる。そのような結合親和性を試験することによって、当業者は送達構築物の各部分の適切な折り畳みを評価することができる。
以下の手法は、送達構築物の適切な再折り畳みの評価のために用いることができる。タンパク質の再折り畳み過程は、例えば、送達構築物1のntPE結合受容体、CD91受容体及びrGH結合タンパク質との結合活性を、メーカーの説明書に従ってBiacore SPR器具(Biacore、スウェーデン)で測定することによって監視される。例示的な構築物中の他の高分子の適切な再折り畳みは、類似した結合アッセイで適当な結合剤を用いて試験することができる。そのような結合親和性を試験することによって、当業者は送達構築物の各部分の適切な折り畳みを評価することができる。
6.4. 送達構築物切断アッセイ
この実施例は、本明細書で記載される、送達構築物の切断可能なリンカーを切断するために用いることができる酵素を特定及び検証するために実施された実験を記載する。最初に、21継代培養のCaco−2(ATCCアクセッション番号HTB−37)の細胞を、米国菌培養収集所(American Type Culture Collection (ATCC))(バージニア州Manassas)から得た。ヒト気管上皮(HTE)細胞を、カリフォルニア大学デーヴィス校医科大学生理学部のJ.Whiddecombeから得た。Caco−2細胞は、75cm2のプラスチック培養フラスコ(Becton Dickson、ニュージャージー州Franklin Lakes)内の10%ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEMで、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で常法により増殖させた。HTE細胞は、Yamayaらの論文(1992, Am J Physiol. 262(6 Pt 1): L713-24)で記載されているように増殖させた。
この実施例は、本明細書で記載される、送達構築物の切断可能なリンカーを切断するために用いることができる酵素を特定及び検証するために実施された実験を記載する。最初に、21継代培養のCaco−2(ATCCアクセッション番号HTB−37)の細胞を、米国菌培養収集所(American Type Culture Collection (ATCC))(バージニア州Manassas)から得た。ヒト気管上皮(HTE)細胞を、カリフォルニア大学デーヴィス校医科大学生理学部のJ.Whiddecombeから得た。Caco−2細胞は、75cm2のプラスチック培養フラスコ(Becton Dickson、ニュージャージー州Franklin Lakes)内の10%ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEMで、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で常法により増殖させた。HTE細胞は、Yamayaらの論文(1992, Am J Physiol. 262(6 Pt 1): L713-24)で記載されているように増殖させた。
適当な切断可能なリンカーを特定するために、HTE又はCaco−2の細胞を、24穴コラーゲンコートポリカーボネートトランスウェルフィルタ(Corning、Acton、MA)上へ5×104細胞/cm2の密度で12〜14日間播種した。集密単層は、EVOM上皮電圧抵抗計及びSTX2電極(World Precision Instruments、フロリダ州Sarasota)を用いて測定すると、>500オーム・cm2の経上皮抵抗性(TER)を達成した。特異酵素活性を測定するために、試験ペプチダーゼに特異的な基質(FBS及び抗生物質が含まれない250μl DMEM中に500μM又は1mMの基質)を、単層の頂端側(AP)又は基底側(BL)に加えた。ペプチダーゼ基質は、Calbiochem社(EMD Biosciences社、カリフォルニア州San Diego、の部門)から得た。細胞は、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で2時間の間インキュベートした。次に、頂端及び基底側の培地をその特異酵素活性についてメーカーの説明書に従って測定した。切断は基質の蛍光を検出することによって評価したが、切断はクエンチング剤を基質の上に存在する蛍光剤から分離するので蛍光は切断を反映し、分離は蛍光の検出を可能にする。
表4はHTE細胞を用いたこれらのアッセイの結果の概要を示し、表5はCaco−2細胞を用いたこれらのアッセイの結果の概要を示す。全ての結果で、百分率を求める前にベースライン対照値を基質値から引き、試験は少なくとも2反復で実施した。表で示した百分率は、頂端又は基底側の培地のアッセイで観察された増加率を表し、それは膜のどちら側がより高いペプチダーゼ活性を示すかに依存する。膜を透過する基質の拡散のため、基質を膜の頂端側の培地に加えたときでも、ペプチダーゼ活性が膜の基底側で観察される点に留意する必要がある。
6.5. 例示的な高分子の送達−緑色蛍光タンパク質
以下の実施例は、緑色蛍光タンパク質(「GFP」)をマウス上皮膜を越えて送達するための例示的な送達構築物のトランスサイトーシスを評価するために実施した実験を記載する。この例示的な送達構築物は切断可能なリンカーを含まないと記されている。しかし、切断可能なリンカーの有無は、送達構築物のトランスサイトーシスに影響を及ぼすことはないはずである。
以下の実施例は、緑色蛍光タンパク質(「GFP」)をマウス上皮膜を越えて送達するための例示的な送達構築物のトランスサイトーシスを評価するために実施した実験を記載する。この例示的な送達構築物は切断可能なリンカーを含まないと記されている。しかし、切断可能なリンカーの有無は、送達構築物のトランスサイトーシスに影響を及ぼすことはないはずである。
つまり、nt−PE−GFP構築物は、生後約8週齢の麻酔された雌balb/cマウスの気管に投与した。マウスは吸入イソフルランにより麻酔をかけ、気管が曝露された。我々のGFP物質の投与を可能にするために、気管に小さな穴を開けた。我々の実験では、それぞれ100μgのGFPだけを、又はntPE−GFPを用いた。GFP物質は、曝露した気管上に直接、100μlの量でゆっくりと滴下した。15分後に、マウスはCO2窒息により安楽死させた。気管を取り出し、生検クリオモールド(cat#4565−Tissue Tek)を用いてOCT(cat#25608−930−Tissue Tek)内で凍結させた。試料は切片にしてスライド上へ置き、蛍光顕微鏡検査(NikonモデルEclipse E400)によって視覚化した。
上皮切片の顕微鏡写真は、図1A〜1Cで示す。図1Aは、気管上皮の頂端面に強く付着しているnt−PE−GFP構築物を示す。図1Bは、気管上皮を通過するnt−PE−GFP構築物のトランスサイトーシスを示す。図1Cは、気管上皮の基底外側からの、nt−PE−GFP構築物の放出を表す。図1Dは、陰性対照の、GFP単独と接触したマウスからの気管上皮セクションの顕微鏡写真を示す。これらの顕微鏡写真を得るために、組織は15分間曝露された。
顕微鏡写真は、nt−PE−GFPがマウス気管上皮の頂端面で受容体と強く相互作用し、そのような上皮組織を通過して経細胞移動をし、マウス気管上皮の基底外側面から遊離することを証明する。
顕微鏡写真は、nt−PE−GFPがマウス気管上皮の頂端面で受容体と強く相互作用し、そのような上皮組織を通過して経細胞移動をし、マウス気管上皮の基底外側面から遊離することを証明する。
更に、下記実施例6.6.1で記載されているように、送達構築物の投与後、ELISAアッセイを用いてnt−PE−GFP構築物の血漿中濃度を測定した。100μgのnt−PE−GFP送達構築物を鼻腔内投与した麻酔マウスから、投与後30分ごとに血清サンプルを採取した。図2はこの実験の結果を示すが、送達構築物の最高血漿レベルが500〜900ng/mlに到達したことが証明され、送達構築物が鼻腔内投与の後に約22%の生物学的利用率を示すことを示す。
6.6. 組織学的検査による組織中の成長ホルモンタンパク質の検出
この実施例は、送達のための代表的高分子である成長ホルモンの組織内での組織学的検出を記載する。送達構築物の投与後、動物はCO2窒息で安楽死させ、心臓穿孔により瀉血する。特定の組織(リンパ節、気管、脳、脾臓、肝臓、胃腸管)を取り出し、残りの血液を除去するためにPBSで簡単に洗浄し、OCT中で凍結させる。切片(厚さ5ミクロン)をスライド上に置く。スライドをアセトン中で10分間固定し、PBSで洗浄した。スライドを3%ペルオキシダーゼと5分間インキュベートする。次にスライドを更なる5分間、タンパク質でブロックする。一次成長ホルモン抗体を1:100の希釈でスライド上へ30分インキュベートして、次にPBSで洗浄する。次にビオチン標識二次抗体を約15分間インキュベートして、PBSで洗浄する。ストレプトアビジンHRP標識をスライド上へ15分間インキュベートして、PBSで洗浄する。HRP Chromagenを5分間添加し、その後、蒸留水で数回洗浄する。最後に、スライドを1分間ヘマトキシリンで対比染色してカバースリップをのせ、成長ホルモンの存在を検査する。
この実施例は、送達のための代表的高分子である成長ホルモンの組織内での組織学的検出を記載する。送達構築物の投与後、動物はCO2窒息で安楽死させ、心臓穿孔により瀉血する。特定の組織(リンパ節、気管、脳、脾臓、肝臓、胃腸管)を取り出し、残りの血液を除去するためにPBSで簡単に洗浄し、OCT中で凍結させる。切片(厚さ5ミクロン)をスライド上に置く。スライドをアセトン中で10分間固定し、PBSで洗浄した。スライドを3%ペルオキシダーゼと5分間インキュベートする。次にスライドを更なる5分間、タンパク質でブロックする。一次成長ホルモン抗体を1:100の希釈でスライド上へ30分インキュベートして、次にPBSで洗浄する。次にビオチン標識二次抗体を約15分間インキュベートして、PBSで洗浄する。ストレプトアビジンHRP標識をスライド上へ15分間インキュベートして、PBSで洗浄する。HRP Chromagenを5分間添加し、その後、蒸留水で数回洗浄する。最後に、スライドを1分間ヘマトキシリンで対比染色してカバースリップをのせ、成長ホルモンの存在を検査する。
6.7. インビトロ系での例示的な送達構築物の輸送及び切断
この実施例は、ヒト気管上皮細胞を用いたインビトロ系における、ラット成長ホルモン(rGH)を含む例示的な送達構築物である送達構築物2の輸送及び切断を記載する。
この実施例は、ヒト気管上皮細胞を用いたインビトロ系における、ラット成長ホルモン(rGH)を含む例示的な送達構築物である送達構築物2の輸送及び切断を記載する。
6.7.1. ヒト気管上皮細胞の増殖
ヒト気管上皮(HTE)細胞を既述のように気管から単離し、ヒト胎盤コラーゲンを塗布した半透過性フィルタシステム(0.45μm孔径、Corning、マサチューセッツ州Acton)で培養した。Yamayaらの論文(1992, Am J Physiol, 262: L713-24 and Sachs et al., 2003, インビトロ Cell Dev Biol Anim, 39:56-62 262)を参照。「チョップスティック」電圧抵抗計(Millicel ERS、バージニア州Manassas)による測定で>100Ωオーム・cm2の経上皮抵抗性(TER)を有する、播種から10日過ぎの細胞シートを用いた。
ヒト気管上皮(HTE)細胞を既述のように気管から単離し、ヒト胎盤コラーゲンを塗布した半透過性フィルタシステム(0.45μm孔径、Corning、マサチューセッツ州Acton)で培養した。Yamayaらの論文(1992, Am J Physiol, 262: L713-24 and Sachs et al., 2003, インビトロ Cell Dev Biol Anim, 39:56-62 262)を参照。「チョップスティック」電圧抵抗計(Millicel ERS、バージニア州Manassas)による測定で>100Ωオーム・cm2の経上皮抵抗性(TER)を有する、播種から10日過ぎの細胞シートを用いた。
21継代培養のCaco−2細胞を、米国菌培養収容所(バージニア州Manassas)から得た。細胞は、75cm2のプラスチック培養フラスコ(Becton Dickson、ニュージャージー州Franklin Lakes)内の10%ウシ胎仔血清(FBS)及び1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含むDMEMで、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で常法により増殖させた。輸送及び切断の試験のために、Caco−2細胞を、24穴コラーゲンコートポリカーボネートトランスウェルフィルタ(マサチューセッツ州Corning、Acton)上へ5×104細胞/cm2の密度で12〜14日間播種した。集密単層は、EVOM及びSTX2電極(World Precision Instruments)を用いて測定すると、>500オーム・cm2の経上皮抵抗性(TER)を達成した。
6.7.2. 輸送及び切断アッセイ
輸送及び切断活性を測定するために、送達構築物1及び2のタンパク質(フェノールレッド、FBS又は抗生物質を含まない100μlのDMEM中に10μg)を、上皮単層の頂端側に加えた。細胞は、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で4時間の間インキュベートした。次に頂端及び基底外側の培地は、下記のように送達構築物から切断されたrGHの存在をウエスタンブロット分析で試験することによって、その輸送及び切断活性を検定した。漏出をチェックするために、対照として、10μgのデキストランフルオレセインを頂端のウェルに加えた。
輸送及び切断活性を測定するために、送達構築物1及び2のタンパク質(フェノールレッド、FBS又は抗生物質を含まない100μlのDMEM中に10μg)を、上皮単層の頂端側に加えた。細胞は、37℃及び5%CO2/95%空気雰囲気下で4時間の間インキュベートした。次に頂端及び基底外側の培地は、下記のように送達構築物から切断されたrGHの存在をウエスタンブロット分析で試験することによって、その輸送及び切断活性を検定した。漏出をチェックするために、対照として、10μgのデキストランフルオレセインを頂端のウェルに加えた。
上述の4時間のインキュベーションに続いて、頂端及び基底側の培地試料を、トリクロロ酢酸(TCA)の添加によって沈殿させた。各試料に加えたTCAの量は、試料体積との比較で20パーセントであった。各試料を撹拌して、30分間氷上に置いた。氷上でのインキュベーションの後、試料を14,000rpmで10分間、遠心分離した。次に、各試料から上清を吸引して、残りのペレットを含む管を開放して風乾させた。4μlの0.2M NaOHを各ペレットに加えた。NaOH添加の5分後に、ペレットを36μlの8M尿素中に再懸濁した。
次に、DTT(インビトロgen NP0007、NP0009)含む10μlの試料緩衝液を各試料に加えた。試料は次に100℃の加熱ブロックに5分間置いた。各試料の半分(19μl)を、次に4%〜12%Tris Bis Gel(インビトロgen NP3022BOX)に加えた。対照として、組換えラット成長ホルモン(RDI R0125)及び送達構築物1又は送達構築物2タンパク質もゲルへ直接加えた。電気泳動は、150Vで30分間であった。試料はゲルから30Vのニトロセルロース上に1時間移した。
インビトロgenのWesternBreezeからの遮断溶液、抗体希釈液及び抗体洗浄液が以降の工程で用いられた。ニトロセルロース膜はブロック緩衝液中に入れて、4℃で一晩インキュベートした。膜は、3回、3分間ずつ洗浄した。次に膜を1:2000のウサギ抗成長ホルモン(RDI RDIRtGHabr)10mlと室温でインキュベートした。1時間後、膜を3回、それぞれ3分間再び洗浄した。膜は、室温で1時間、ヤギ抗ウサギIgG AP(Pierce 31340)10mlと1:5000でインキュベートした。膜は、3回、3分間ずつ洗浄した。5μlの基質(Pierce 34042)を膜に加えた。発色が所望の強度に到達した後、基質の除去及び精製水の添加によって反応を停止した。最後に、膜を精製水で30分間洗浄して、風乾した。
ウエスタンブロット分析の結果を図4に示す。図4で見られるように、上皮細胞層の基底外側からの培地は、送達構築物2の残りから分離された、切断されたrGHと一致するタンパク質を含んでいた。対照的に、上皮細胞層の頂端側からの培地は、主に無傷の送達構築物を含んでいた。したがって、ヒト上皮細胞膜の頂端側への送達構築物2の投与は、抗rGH抗体で検出可能で適切な見かけ分子量のrGHの放出で示されるように、膜の基底外側への輸送及び構築物の適切な切断の両方をもたらした。類似した結果が、送達構築物1でも観察された(データ示さず)。
6.8. インビボ系での例示的な高分子の送達
この実施例は、インビボでの送達構築物の有効な輸送及び切断並びに送達構築物2によって送達される高分子rGHの生物活性を示す、マウスモデルにおける例示的な送達構築物2の使用を記載する。
この実施例は、インビボでの送達構築物の有効な輸送及び切断並びに送達構築物2によって送達される高分子rGHの生物活性を示す、マウスモデルにおける例示的な送達構築物2の使用を記載する。
6.8.1. ラット成長ホルモンを含む送達構築物の投与
家畜給餌針を用いて、100μgの送達構築物2(250μl総容積)を生後5〜6週齢の雌のBALB/cマウス(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州Wilmington)に経口的に送達した。送達構築物2は、1mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)及びリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈した。陽性対照として、対照マウスの背側にPBSで希釈した(100μlの総容積)30μgの組換えラット成長ホルモン(rGH)を皮下注射した。経口強制投与及びSC投与後の特定の時間に、マウスはCO2窒息によって安楽死させ、放血した。全血及び肝臓を収集して、下記のように分析した。送達構築物2とrGHとの間の分子量の差のために、基本的に同数のrGH分子が両経路で投与された。
家畜給餌針を用いて、100μgの送達構築物2(250μl総容積)を生後5〜6週齢の雌のBALB/cマウス(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州Wilmington)に経口的に送達した。送達構築物2は、1mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)及びリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈した。陽性対照として、対照マウスの背側にPBSで希釈した(100μlの総容積)30μgの組換えラット成長ホルモン(rGH)を皮下注射した。経口強制投与及びSC投与後の特定の時間に、マウスはCO2窒息によって安楽死させ、放血した。全血及び肝臓を収集して、下記のように分析した。送達構築物2とrGHとの間の分子量の差のために、基本的に同数のrGH分子が両経路で投与された。
6.8.2. インビボ系での送達構築物で投与された例示的な高分子の薬物動態
送達構築物で送達された例示的な高分子の薬物動態を評価するために、ELISAアッセイを用いて投与後の既定の時点におけるrGHの血清濃度を測定した。このように得られた血清濃度データを用いて、送達構築物2で投与されたrGHの薬物動態を、従来の皮下投与で観察されるものと比較した。ELISAアッセイは、以下の通りに実施された。
送達構築物で送達された例示的な高分子の薬物動態を評価するために、ELISAアッセイを用いて投与後の既定の時点におけるrGHの血清濃度を測定した。このように得られた血清濃度データを用いて、送達構築物2で投与されたrGHの薬物動態を、従来の皮下投与で観察されるものと比較した。ELISAアッセイは、以下の通りに実施された。
Costar 9018 E.I.A./R.I.A.96穴プレートを、0.2MのNaHCO3−Na2CO3、pH9.4、中の200ng/ウェルのヤギ抗rGH(Diagnostics Systems Laboratories、Cat.No.R01235)で一晩コーティングした。各96穴プレートを、0.05%ツイーン20−0.01%チメロサール(洗浄緩衝液)を含むPBSで4回洗浄し、0.5%BSA−0.01%チメロサール(アッセイ緩衝液)を含む200μl/ウェルのPBS/ツイーン20で1時間ブロックした。標準曲線は、アッセイ緩衝液(PBST−0.5%BSA)で希釈した組換えラット成長ホルモン(Diagnostics Systems Laboratories、Cat.No.R01205)を用いて作成した。標準曲線の第1の点は、50μlの組換えラット成長ホルモンを10mlのアッセイ緩衝液(1:200)に加え、撹拌して、200μlを800μlのアッセイ緩衝液へ移す(1:5)ことによって作成した。各プレートについて、0.5mlを0.5mlのアッセイ緩衝液へ移し、以降の全ての時点について1:2に連続希釈をした。標準曲線の10時点は、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39及び0.195ng/ウェルである。試料はアッセイ緩衝液で1:10に希釈し、96穴プレートへ100μl/ウェルを3反復で加え、一晩インキュベートした。次に各96穴プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄し、100μl/ウェルの2次Ab(ウサギ抗rGH、Cell Sciences、Cat.No.PAAC1)をアッセイ緩衝液(PBST−0.5%BSA)で1:300に希釈して加え、室温で4時間インキュベートした。次に各96穴プレートを洗浄緩衝液で4回洗浄し、100μl/ウェルの3次Ab(ヤギ抗ウサギIgG西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、Pierce、Cat.No.31460)をアッセイ緩衝液(PBST−0.5%BSA)で1:2000に希釈して加え、室温で2時間インキュベートした。全てのインキュベーション及びコーティング工程は、6rpmの振盪機上で室温で実施した。結合抗体を定量化するために用いたHRP基質、TMB(3,3’,5,5’テトラメチルベンジジン)は、450nmで測定した。
ELISAの結果は、各試料の3反復のOD(450nm)値の平均で報告する。ラット成長ホルモン濃度は、平均超過値に、該当する対照値の平均値の標準誤差(SEM)の3倍を加えて求めた。
ELISAアッセイの結果は、図5〜7で示す。図5は、30μgの非グリコシル化組換えラットGHの皮下(SC)注射を投与したBALB/cマウスにおける血清中rGH濃度を示す。マウス血清をそれぞれ1:10の希釈で試験して、rGH濃度の群平均を出した(1時点につきn=4のマウス)。平均値の標準誤差(SEM)は、エラーバーで示した。図5で示すように、約240ng/ml rGHの最高血清中濃度が、rGHの皮下投与から30分後に観察された。
ELISAアッセイの結果は、図5〜7で示す。図5は、30μgの非グリコシル化組換えラットGHの皮下(SC)注射を投与したBALB/cマウスにおける血清中rGH濃度を示す。マウス血清をそれぞれ1:10の希釈で試験して、rGH濃度の群平均を出した(1時点につきn=4のマウス)。平均値の標準誤差(SEM)は、エラーバーで示した。図5で示すように、約240ng/ml rGHの最高血清中濃度が、rGHの皮下投与から30分後に観察された。
図6は、100μgの送達構築物2を経口投与したBALB/cマウスにおける血清中rGH濃度を示す。マウス血清をそれぞれ1:10の希釈で試験して、rGH濃度の群平均を出した(1時点につきn=4のマウス)。平均値の標準誤差(SEM)は、エラーバーで示した。図5で示すように、約280ng/ml rGHの最高血清中濃度が、送達構築物2の投与から20分後に観察された。
図7は、皮下投与したrGHの薬物動態を送達構築物2と比較したグラフを示す。rGH(SC)と送達構築物2(経口)との間の曲線適合比較は、先に述べたようにPK Solutions 2.0、Pharmacokinetics Data Analysis(Summit Research Services、コロラド州Montrose)を用いてELISAデータを評価することによって行った。図7で示すように、送達構築物2はrGHの皮下投与よりも実質的に高い最高血清中rGH濃度を与える。更に、最高血清濃度は、皮下のrGHと比較して送達構築物2でより速く達成される。送達構築物2で送達されたrGHの観察された生物学的利用率は、皮下注射投与されたrGHと比較して約60%であった。
6.8.3. 送達構築物による送達後の高分子の活性を示すアッセイ
この実施例は、インビボ系における、送達構築物2で送達された例示的な高分子rGHの生体影響の分析を記載する。要約すると、インスリン様増殖因子I結合タンパク質3(IGF−I−BP3)、成長ホルモン(GH)受容体及びインスリン様増殖因子I(IGF−I)の発現量は、上記のように送達構築物2又は皮下rGHを投与したマウスからの肝臓組織で評価した。IGF−I−BP3及びGH受容体のレベルに及ぼす、その受容体へのGHの結合の影響は特徴がはっきりしているので、これらの転写産物を分析した。詳細には、GHとの結合に続いて起こるGH受容体の機能的活性化は、IGF−I−BP3のアップレギュレーション及びGH受容体発現のダウンレギュレーションをもたらすことが公知である。これらのうち、IGF−I−BP3 mRNA発現のアップレギュレーションは、GH受容体活性化で最も信頼できる指標であると考えられている。例えば、Sondergaardらの論文(2003, Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E427-32)を参照。
この実施例は、インビボ系における、送達構築物2で送達された例示的な高分子rGHの生体影響の分析を記載する。要約すると、インスリン様増殖因子I結合タンパク質3(IGF−I−BP3)、成長ホルモン(GH)受容体及びインスリン様増殖因子I(IGF−I)の発現量は、上記のように送達構築物2又は皮下rGHを投与したマウスからの肝臓組織で評価した。IGF−I−BP3及びGH受容体のレベルに及ぼす、その受容体へのGHの結合の影響は特徴がはっきりしているので、これらの転写産物を分析した。詳細には、GHとの結合に続いて起こるGH受容体の機能的活性化は、IGF−I−BP3のアップレギュレーション及びGH受容体発現のダウンレギュレーションをもたらすことが公知である。これらのうち、IGF−I−BP3 mRNA発現のアップレギュレーションは、GH受容体活性化で最も信頼できる指標であると考えられている。例えば、Sondergaardらの論文(2003, Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E427-32)を参照。
したがって、先に述べたように調製した約30mgのマウス肝臓組織中のIGF−I−BP3、GH受容体、IGF−I及びグリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素(GAPDH)mRNAの量を検出/定量するために、定量的リアルタイムPCRを用いた。収集した肝臓組織は、更なる処理まで−70℃で保存した。PCRによるリアルタイム検出は、Applied Biosystems 7300リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems、カリフォルニア州Foster City)を用いて実施した。マウス肝臓からのRNA全量を、RNeasy Protect Miniキット(Qiagen)によって単離した。Omniscript逆転写酵素(Qiagen)のプロトコルに従ってオリゴdTオリゴデオキシヌクレオチドプライマー(T12〜18)のcDNAを生成するために、全RNAを用いた。cDNAを増幅するために用いたプライマーは、Primer Expressソフトウェア(Applied Biosystems)を用いて設計して、Operon(Alameda、CA)によって合成した。これらを表6で示す。
等量のcDNAを2反復で用い、SYBR Green I Master Mix(Applied Biosystems)で増幅した。熱サイクルパラメータは以下の通りであった:95℃で10分間の熱活性化、及び40サイクルのPCR(95℃で15秒間の融解及び60℃で1分間のアニーリング/伸長)。標準曲線は、対照マウス肝臓試料からの全RNAの希釈曲線(1:10、1:100、1:500、1:1,000、1:2,000)で構築した。「テンプレートなしの対照」が、各PCRに含まれた。増幅効率を検証して、GAPDHに対して標準化した。正しいPCR生成物サイズは、臭化エチジウムで染色した1%アガロースゲルによる電気泳動で確認した。増幅したPCR生成物の純度は、熱解離プロトコルで測定した。
この分析結果は、図8〜10で示す。図8は、30μgの組換えrGHの皮下注射で又は100μgの送達構築物2の経口強制投与で処置した雌BALB/cマウスの肝臓におけるIGF−I−BP3 mRNAの発現量を示す。肝臓から抽出した全RNAは、先に述べたように、IGF−I−BP3に特異的なプライマーを用いて定量RT−PCRで試験した。値はグリセルアルデヒド−3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に標準化して、対照に対する百分率で表した。図8で示すように、rGHの皮下投与は、投与から60分後に肝臓でIGF−I−BP3 mRNA発現量の約250%増をもたらした。対照的に、送達構築物2は、投与から30分後に肝臓でIGF−I−BP3 mRNA発現量のほぼ400%増を引き起こした。このように、送達構築物2の経口投与はrGHを試験マウスの血流に効果的に送達し、送達構築物がインビボ系で活性高分子を粘膜を越えて効果的に送達することができることを証明した。更に、送達構築物2は皮下投与よりも多くの活性rGHを肝臓に送達し、rGHの投与の影響は、rGHの皮下投与で可能であるよりも相当に速く観察された。
図9は、組換えラット成長ホルモン(rGH)の皮下注射(30μg)で又は送達構築物2の経口強制投与(100μg)で処置した雌BALB/cマウスの肝臓における成長ホルモン(GH)受容体mRNAの発現量を示す。肝臓から抽出した全RNAは、上で示したように、GH受容体に特異的なプライマーを用いて定量RT−PCRで試験した。値はグリセルアルデヒド−3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に標準化して、対照に対する百分率で表した。図9で示すように、rGHの皮下投与は、投与から60分後の肝臓において、投与前に観察されたGH受容体mRNA発現量の約65%への減少をもたらした。対照的に送達構築物2は、投与前に観察されたそのようなmRNAレベルの約15%への減少を引き起こした。したがって、これらの結果は、送達構築物2の経口投与は対象の血流にrGHを送達するために有効であり、更に、GH受容体mRNA発現のダウンレギュレーションの増加が示すように、送達構築物2はrGHの従来の皮下投与よりかなり多くの活性rGHをマウス肝臓に送達することを確証する。
図10は、組換えラット成長ホルモン(rGH)の皮下注射(30μg)で又は送達構築物2の経口強制投与(100μg)で処置した雌BALB/cマウスの肝臓におけるインスリン様成長因子I(IGF−I)mRNAの発現量を示す。肝臓から抽出した全RNAは、上で示したIGF−Iに特異的なプライマーを用いて定量RT−PCRで試験した。値はグリセルアルデヒド−3リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に標準化して、対照に対する百分率で表した。図10で示すように、rGHの皮下投与又は送達構築物2の投与は、投与から30分後の肝臓において、投与前に観察されたIGF−I mRNA発現量の約20%への減少をもたらした。したがって、皮下投与のrGH及び経口投与の送達構築物2はどちらも同じ効果を生じ、送達構築物2が対象の血流に活性rGHを送達することができることを証明した。
6.9. 送達構築物で投与した高分子の免疫原性低下
この実施例は、送達構築物2で経口投与した例示的な高分子rGHは、皮下投与したrGHより免疫原性が低いことを示す。
送達構築物を投与したマウスにおけるrGHに対する相対的な免疫原性を皮下投与と比較して評価するために、3、10若しくは30μgの送達構築物2の経口投与又は3若しくは10μgのrGHの皮下投与からの抗rGH IgG抗体の血清力価を、ELISAアッセイで測定した。そうするために、コーティング緩衝液(0.2M NaHCO3−Na2CO3、pH9.4)で希釈した100μlの1ng/μl組換えrGHをCostar EIA/RIAプレートに加えて、次いで室温で16〜24時間インキュベートした。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液(リン酸緩衝食塩水)で4回洗浄した。次に、プレートを200μlのブロック緩衝液(BSAの0.5%リン酸緩衝食塩水溶液)でブロックして、室温で1時間インキュベートした。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液で再び4回洗浄した。
この実施例は、送達構築物2で経口投与した例示的な高分子rGHは、皮下投与したrGHより免疫原性が低いことを示す。
送達構築物を投与したマウスにおけるrGHに対する相対的な免疫原性を皮下投与と比較して評価するために、3、10若しくは30μgの送達構築物2の経口投与又は3若しくは10μgのrGHの皮下投与からの抗rGH IgG抗体の血清力価を、ELISAアッセイで測定した。そうするために、コーティング緩衝液(0.2M NaHCO3−Na2CO3、pH9.4)で希釈した100μlの1ng/μl組換えrGHをCostar EIA/RIAプレートに加えて、次いで室温で16〜24時間インキュベートした。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液(リン酸緩衝食塩水)で4回洗浄した。次に、プレートを200μlのブロック緩衝液(BSAの0.5%リン酸緩衝食塩水溶液)でブロックして、室温で1時間インキュベートした。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液で再び4回洗浄した。
プレートの調製後、100μlの希釈試料、標準陽性対照又は陰性対照のアッセイ緩衝液を適当なウェルに加えて、1時間インキュベートした。マウス血清試料及び陽性対照(抗rGH IgG)を1:20にアッセイ緩衝液(BSAの0.5%リン酸緩衝食塩水溶液)で希釈した。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液で4回洗浄した。次に、100μlの二次抗体(ヤギ抗マウスIgG)を西洋ワサビペルオキシダーゼ、0.4mg/ml、Pierce #31430にコンジュゲートし、アッセイ緩衝液で1:6000に希釈して、室温で1時間インキュベートした。次に、プレートを300μlの洗浄緩衝液で再び4回洗浄した。次に、100μlの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン基質(Sigma)を各ウェルに加え、発色により2〜10分間インキュベートした。次いで1MのH2SO4を100μl/ウェルの量で加えて反応を停止させ、吸光度を450nmで読み取った。全てのアッセイは3反復で実施し、結果から平均値を求めた。
ELISAの代表的な結果を、図11A〜Dで示す。これらの図で示すグラフは、経口投与された3、10及び30μgの送達構築物2が、3又は10μgの皮下投与されたrGHよりも低い力価の抗rGH IgG抗体を導き出したことを証明する。詳細には、10μgのrGHの皮下投与は全8匹のマウスでかなりの抗rGH IgG反応を引き起こし、3、10又は30μgの送達構築物2を経口強制投与した8匹のマウスは最小限の抗rGH IgG反応を示した。更に、血清が1:25(図11A及び11C)又は1:200(図11B及び11D)に希釈されたかどうかを問わず、これらの観察は首尾一貫していた。最後に、図11C及びDの密集したデータポイントが示すように、3、10又は30μgの送達構築物2を投与した各マウスは、rGHに対して最小限の免疫応答を示したことに留意する必要がある。したがって、これらの結果は、送達構築物2の経口投与は皮下注射で可能であるよりも多くの活性rGHを肝臓に送達するだけでなく、更に、皮下投与と比較して送達構築物2で経口投与したときの活性rGHの免疫原性は低いことを証明する。
6.10. ヒト成長ホルモンの送達のための例示的な送達構築物
この実施例は、送達構築物6と名付けられた、ヒト成長ホルモンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物6の発現に用いるプラスミドを構築した。例示的な送達構築物をコードするこのプラスミドの部分のヌクレオチド配列は図12で示し、送達構築物のアミノ酸配列は図13で示す。
この実施例は、送達構築物6と名付けられた、ヒト成長ホルモンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物6の発現に用いるプラスミドを構築した。例示的な送達構築物をコードするこのプラスミドの部分のヌクレオチド配列は図12で示し、送達構築物のアミノ酸配列は図13で示す。
6.11.インターフェロンαを送達するための例示的な送達構築物
この実施例は、送達構築物7と名付けた、IFNα(この場合、IFNα−2b)を送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物7の発現に用いるプラスミドを構築した。例示的な送達構築物7をコードするこのプラスミドの部分のヌクレオチド配列は図14で示し、送達構築物7のアミノ酸配列は図15で示す。
この実施例は、送達構築物7と名付けた、IFNα(この場合、IFNα−2b)を送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物7の発現に用いるプラスミドを構築した。例示的な送達構築物7をコードするこのプラスミドの部分のヌクレオチド配列は図14で示し、送達構築物7のアミノ酸配列は図15で示す。
6.12. インビボ系でのインターフェロンαの送達
この実施例は、マウスモデル系で対象の血流にIFNα−2bを送達するための送達構築物7の使用を示す。
動物給餌針を用いて、100μgの送達構築物7(250μlの総容積)を生後5〜6週齢の雌のBALB/cマウス(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州Wilmington)に経口投与した。送達構築物7は、1mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)及びリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈した。経口強制投与及びSC投与後の特定の時間に、マウスをCO2窒息によって安楽死させ、放血した。全血を収集して、下記のように分析した。
この実施例は、マウスモデル系で対象の血流にIFNα−2bを送達するための送達構築物7の使用を示す。
動物給餌針を用いて、100μgの送達構築物7(250μlの総容積)を生後5〜6週齢の雌のBALB/cマウス(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州Wilmington)に経口投与した。送達構築物7は、1mg/mlウシ血清アルブミン(BSA)及びリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈した。経口強制投与及びSC投与後の特定の時間に、マウスをCO2窒息によって安楽死させ、放血した。全血を収集して、下記のように分析した。
ELISAアッセイを用いて、1匹のマウスでは投与直後に、3匹のマウスでは投与から15、30及び75分後に、IFNα−2bの血清中濃度を測定した。ELISAアッセイは、R&D Systems Serum ELISAキットNo.41110−1をメーカーの説明書に従って用いて実施した。
ELISAの結果は、各試料の3反復のOD(450nm)値の平均で報告する。ELISAアッセイの結果は、図16で示す。図16で示すように、低い(約3ng/ml)濃度のIFNα−2bが、投与の15分後に検出された。投与の30分後、IFNα−2bの血清中濃度は約43ng/mlであった。投与の45分後、IFNα−2bの血清中濃度は約13ng/mlに低下していた。
6.13. プロインスリンを送達するための例示的な送達構築物
この実施例は、送達構築物8と名付けられた、プロインスリンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物8の発現に用いるプラスミドを構築する。送達構築物8のアミノ酸配列は、図17で示す。
この実施例は、送達構築物8と名付けられた、プロインスリンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を用いて、送達構築物8の発現に用いるプラスミドを構築する。送達構築物8のアミノ酸配列は、図17で示す。
6.14. インスリンを送達するための例示的な送達構築物
この実施例は、送達構築物9と名付けられた、インスリンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を少し修正して用い、送達構築物9の発現に用いるプラスミドを構築する。
この実施例は、送達構築物9と名付けられた、インスリンを送達するための例示的な送達構築物の構築を記載する。上の実施例6.1で記載したものと類似した手法を少し修正して用い、送達構築物9の発現に用いるプラスミドを構築する。
詳細には、インスリンは2つの別々のアミノ酸鎖を含むので、送達構築物9の発現に用いるスキームを修正する。この実施例では、インスリンのB鎖は、実施例6.1で示した一般スキームによって構築された送達構築物の残りと共に発現される。A鎖に対応するアミノ酸は、合成(例えば、アミノ酸からA鎖ペプチドを化学合成すること)により又は組換え(例えば、大腸菌、酵母、その他などの適当な組換え系で発現させる)により作製する。次に2つのポリペプチドを、A鎖及びB鎖の結合を可能にする条件下で組み合わせる。その後、弱い酸化条件を適用した未変性のインスリンで見られるように、インスリンの2つの鎖の間でジスルフィド結合が生成する。送達構築物9の2つのアミノ酸鎖のアミノ酸配列は、図17で示す。
本発明は、とりわけ、対象で免疫応答を誘導する送達構築物及び方法を提供する。多くの具体的実施例が提供されているが、上の説明は本発明を制限するものではなく、例示するためのものである。本発明の多くの変形形態は、この明細書の再検討により当業者にとって明らかになる。したがって本発明の範囲は、上の記載に関して決定されるべきではなく、代わりに添付の請求項、並びにそれらの同等物の全範囲に関して決定されなければならない。
Claims (68)
- a)受容体結合ドメイン、
b)トランスサイトーシスドメイン、
c)対象に送達する高分子、及び
d)切断可能なリンカーを含む送達構築物であって、
前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記構築物の残りから分離し、前記切断可能なリンカーは、i)前記対象の極性上皮細胞の基底側膜で前記極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示すか、又はii)前記対象の血漿で前記対象の極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示す酵素による切断が可能である、前記送達構築物。 - 第2の切断可能なリンカーを更に含む、請求項1記載の送達構築物。
- 前記切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の送達構築物。
- 極性上皮細胞の基底側膜に存在する前記酵素は、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される、請求項1記載の送達構築物。
- 前記受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素若しくは志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される、請求項1記載の送達構築物。
- 前記受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、上皮成長因子受容体、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する、請求項1記載の送達構築物。
- シュードモナス外毒素Aの前記受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素AのドメインIaである、請求項5に記載の送達構築物。
- シュードモナス外毒素Aの前記受容体結合ドメインは配列番号1のアミノ酸配列を有する、請求項7記載の送達構築物。
- 前記トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される、請求項1記載の送達構築物。
- 前記トランスサイトーシスドメインはシュードモナス外毒素Aトランスサイトーシスドメインである、請求項9記載の送達構築物。
- 前記シュードモナス外毒素Aトランスサイトーシスドメインは配列番号2のアミノ酸配列を有する、請求項10記載の送達構築物。
- 前記高分子は核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び脂質からなる群から選択される、請求項1記載の送達構築物。
- 前記ポリペプチドはポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される、請求項12記載の送達構築物。
- 前記ポリペプチドはIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロインスリン、インスリン、糖質コルチコイド、アミリン、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される、請求項13記載の送達構築物。
- 前記ポリペプチドはヒト成長ホルモンである、請求項14に記載の送達構築物。
- 前記タンパク質はヒトインスリンである、請求項12記載の送達構築物。
- 前記タンパク質はヒトIFN−αである、請求項12記載の送達構築物。
- 前記タンパク質はヒトIFN−α2bである、請求項12記載の送達構築物。
- 前記タンパク質はヒトプロインスリンである、請求項12記載の送達構築物。
- 核酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、脂質及び小有機分子からなる群から選択される第2の高分子及び第2の切断可能なリンカーを更に含み、前記第2の切断可能なリンカーでの切断は前記第2の高分子を前記構築物の残りから分離する、請求項12記載の送達構築物。
- 前記高分子は第1のポリペプチドであり、前記第2の高分子は第2のポリペプチドである、請求項17記載の送達構築物。
- 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドは結合して多量体を形成する、請求項21記載の送達構築物。
- 前記多量体は二量体、四量体又は八量体である、請求項22記載の送達構築物。
- 前記二量体は抗体である、請求項23記載の送達構築物。
- 送達構築物をコードするポリヌクレオチドであって、前記送達構築物は、
a)受容体結合ドメイン、
b)トランスサイトーシスドメイン、
c)対象に送達する高分子、及び
d)切断可能なリンカーを含み、
前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記構築物の残りから分離し、前記切断可能なリンカーは、i)前記対象の極性上皮細胞の基底側膜で前記極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示すか、又はii)前記対象の血漿で前記対象の極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示す酵素による切断が可能である、前記ポリヌクレオチド。 - ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で請求項25記載のポリヌクレオチドとハイブリダイズするポリヌクレオチド。
- 前記送達構築物は第2の切断可能なリンカーを更に含む、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 前記切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 極性上皮細胞の基底側膜に存在する前記酵素は、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 前記受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素若しくは志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 前記受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、EGFR、IGFR、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- シュードモナス外毒素Aの前記受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素AのドメインIaである、請求項30記載のポリヌクレオチド。
- シュードモナス外毒素Aの前記受容体結合ドメインは配列番号1のアミノ酸配列を有する、請求項31記載のポリヌクレオチド。
- 前記トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 前記トランスサイトーシスドメインはシュードモナス外毒素Aトランスサイトーシスドメインである、請求項34記載のポリヌクレオチド。
- 前記シュードモナス外毒素Aトランスサイトーシスドメインは配列番号2のアミノ酸配列を有する、請求項35記載のポリヌクレオチド。
- 前記高分子は、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質からなる群から選択される、請求項25記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドはポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される、請求項37記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドはIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−α2b、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロインスリン、インスリン、糖質コルチコイド、アミリン、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される、請求項38記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリペプチドはヒト成長ホルモンである、請求項39記載のポリヌクレオチド。
- 前記タンパク質はヒトインスリンである、請求項39記載のポリヌクレオチド。
- 送達構築物をコードするポリヌクレオチドであって、
a)受容体結合ドメインをコードする核酸配列、
b)トランスサイトーシスドメインをコードする核酸配列、
c)切断可能なリンカーをコードする核酸配列、及び
d)ポリリンカー挿入部位を含む核酸配列を含み、
前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記構築物の残りから分離し、前記切断可能なリンカーは、i)前記対象の極性上皮細胞の基底側膜で前記極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示すか、又はii)前記対象の血漿で前記対象の極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示す酵素による切断が可能である、前記ポリヌクレオチド。 - 請求項25記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項43記載の発現ベクターを含む細胞。
- 送達構築物を含む組成物であって、前記送達構築物は、
a)受容体結合ドメイン、
b)トランスサイトーシスドメイン、
c)対象に送達する高分子、及び
d)切断可能なリンカーを含み、
前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記構築物の残りから分離し、前記切断可能なリンカーは、i)前記対象の極性上皮細胞の基底側膜で前記極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示すか、又はii)前記対象の血漿で前記対象の極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示す酵素による切断が可能である、前記組成物。 - 前記組成物は薬剤として許容できる希釈液、賦形剤、媒体又は担体を更に含む、請求項45記載の組成物。
- 前記組成物は経鼻又は経口の投与のために製剤化される、請求項45記載の組成物。
- 対象に高分子を送達するための方法であって、対象の極性上皮細胞の頂端面を送達構築物と接触させることを含み、前記送達構築物は受容体結合ドメイン、トランスサイトーシスドメイン、切断可能なリンカー及び前記高分子を含み、前記トランスサイトーシスドメインは前記上皮細胞の基底側膜へ、及びそこを通して前記高分子を経細胞輸送し、前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記構築物の残りから分離し、前記切断可能なリンカーは、i)前記対象の極性上皮細胞の基底側膜で前記極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示すか、又はii)前記対象の血漿で前記対象の極性上皮細胞の頂端膜より大きな活性を示す酵素による切断が可能であり、前記切断可能なリンカーでの切断は前記高分子を前記送達構築物の残りから前記高分子を分離し、それにより対象にその高分子を送達する、前記方法。
- 前記受容体結合ドメインはシュードモナス外毒素A、コレラ毒素、ジフテリア毒素、志賀毒素若しくは志賀様毒素、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単鎖抗体、TGFα、EGF、IGF−I、IGF−II、IGF−III、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、MIP−1a、MIP−1b、MCAF及びIL−8からの受容体結合ドメインからなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記受容体結合ドメインは、α2−マクログロブリン受容体、EGFR、IGFR、トランスフェリン受容体、ケモカイン受容体、CD25、CD11B、CD11C、CD80、CD86、TNFα受容体、TOLL受容体、M−CSF受容体、GM−CSF受容体、スカベンジャー受容体及びVEGF受容体からなる群から選択される細胞表面受容体と結合する、請求項48記載の方法。
- 前記トランスサイトーシスドメインは、シュードモナス外毒素A、ボツリヌス毒素、ジフテリア毒素、百日咳毒素、コレラ毒素、非耐熱性の大腸菌エンテロトキシン、志賀毒素及び志賀様毒素からのトランスサイトーシスドメインからなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸及び脂質からなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 極性上皮細胞の基底側膜に存在する前記酵素は、カテプシンGI、キモトリプシンI、エラスターゼI、サブチリシンAI、サブチリシンAII、トロンビンI及びウロキナーゼIからなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記切断可能なリンカーは、Ala−Ala−Pro−Phe(配列番号4)、Gly−Gly−Phe(配列番号5)、Ala−Ala−Pro−Val(配列番号6)、Gly−Gly−Leu(配列番号7)、Ala−Ala−Leu(配列番号8)、Phe−Val−Arg(配列番号9)、Val−Gly−Arg(配列番号10)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項48記載の方法。
- 前記上皮細胞は鼻上皮細胞、口上皮細胞、腸上皮細胞、直腸上皮細胞、膣上皮細胞及び肺上皮細胞からなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 前記哺乳動物はヒトである、請求項48記載の方法。
- 前記送達構築物は上皮細胞の頂端膜と接触する、請求項48記載の方法。
- 対象の血流に高分子を送達するための方法であって、前記高分子が前記対象の血流に送達されるように請求項1記載の送達構築物を前記対象の極性上皮細胞の頂端面に接触させることを含み、前記対象の血清では、前記高分子を前記送達構築物の残りと分けてある対象に皮下投与することによって誘導されるよりも前記高分子に特異的な低い力価の抗体が誘導される、前記方法。
- 前記高分子はペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸及び脂質からなる群から選択される、請求項58記載の方法。
- 前記高分子はポリペプチドホルモン、サイトカイン、ケモカイン、成長因子及び凝血因子からなる群から選択される、請求項58記載の方法。
- 前記高分子はIGF−I、IGF−II、IGF−III、EGF、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、G−CSF、GM−CSF、IL−1、IL−2、IL−3、IL−6、IL−8、IL−12、EPO、成長ホルモン、第VII因子、バソプレッシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出因子、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロインスリン、インスリン、糖質コルチコイド、アミリン、副腎皮質刺激ホルモン、エンケファリン及びグルカゴン様ペプチド1からなる群から選択される、請求項58記載の方法。
- 前記高分子はヒト成長ホルモンである、請求項58記載の方法。
- 前記高分子はヒトインスリンである、請求項58記載の方法。
- 前記対象はマウス、イヌ、ヤギ又はヒトである、請求項58記載の方法。
- 前記送達構築物によって送達される前記高分子によって前記対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、前記高分子を前記送達構築物の残りと分けてある対象に皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約75%未満である、請求項58記載の方法。
- 前記送達構築物によって送達される前記高分子によって前記対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、前記高分子を前記送達構築物の残りと分けてある対象に皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約50%未満である、請求項58記載の方法。
- 前記送達構築物によって送達される前記高分子によって前記対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、前記高分子を前記送達構築物の残りと分けてある対象に皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約25%未満である、請求項58記載の方法。
- 前記送達構築物によって送達される前記高分子によって前記対象の血清中に誘導される高分子に特異的な抗体の力価は、前記高分子を前記送達構築物の残りと分けてある対象に皮下投与することによって誘導される抗体の力価の約10%未満である、請求項58記載の方法。
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