JP2008513036A - マルチプレックスpcrによるrhd及びaboの遺伝子型決定 - Google Patents
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Abstract
Description
血液型の判定は、現在は比較的限られた臨床的に重要な血液型に関する血清学的手法を使用して行われる。近年の進歩として、分子遺伝学的手法を使用した血液型の判定が挙げられるが、これらは限定された状況、例えば、血清学的検査のための胎児の血液を採取が危険である出産前判定、又は患者/ドナーの血液の混合により血清学的検査が困難であるような複数の輸血を受けた患者の血液型判定において使用されているに過ぎない。
oto他, 1995, Glycobiology, 5, 51-58、及びBennett他, 1995, Biochem. Biophys. Res.
Commun., 211, 347)、更にこの遺伝子が9q34上の約20kbの領域に及ぶことが示された。コンセンサスコード配列はA101対立遺伝子であり、グリコシルトランスフェラーゼの特異性及び有効性に影響を与える全ての多型がこの対立遺伝子の突然変異型であると考えられる。
295-313)。主要な対立遺伝子をコードする突然変異を表1に示す。
本発明の第1の態様によれば、マルチプレックスPCRによるRHD遺伝子型解析の方法が提供され、この方法は被験者由来のRHD遺伝子核酸を以下の表(表2)に示すプライマー対(該プライマー対は表中で示される全配列又は大文字で示される配列を含み得る):1と2;3と4又は4A;5と6;7と8又は8A;9、9A、10、10A又は10Bと11又は11A;12と13;14又は14Aと15又は15A;16と17;18と19;及び30と31の1対又は複数対と接触させること、及びRHD遺伝子核酸を増幅させることを含む方法である。
Garritsen H, Kleinrath T, Egger B, Ehling R, Kormoczi GF, Kilga-Nogler S, Schoenitzer D, Petershofen EK著「Presence of RHD in serologically D-, C/E+ individuals: a European multicenter study」(Transfusion, 2005, 45(4), 527-538)に記載されているDel表現型をもたらす突然変異が存在するエキソン10が含まれる。この方法は、より包括的でさえある血液試験を可能にし、同種免疫及びそれに続く輸血反応の発生の低減をもたらすはずである。
が好ましい。アニーリング温度は60℃であることが最も好ましい。
する。
は複数対、好ましくは全てと接触させることを含む。
1と2;
3と4又は4A;
5と6;
7と8又は8A;
9、9A、10、10A又は10Bと11又は11A;
12と13;
14又は14Aと15又は15A;
16と17;
18と19;
20と21;
22と23;
24又は24Aと25;
26と27;
28と29;及び
30と31。
列を有することが好ましい。
RHDを含めたエキソン1〜10のエキソン配列が、本発明のRHDのMPX PCRによって増幅されることを確認するために、プライマーを設計又は選択した。RHDプライマーの位置設計を図1に示す。RHDプライマーを図3に示す。
SNP 対立遺伝子
C8G 弱いD型3
G48A RHD W16X(RHD陰性の対立遺伝子)
C121T RHD Q41X(RHD陰性の対立遺伝子)
〜10のプライマーを示す。
ABOプライマーを図5Aに示す。ABO遺伝子のエキソン2、4、6及び7を増幅させるようにプライマーを設計した。1つの設計では、マルチプレックス反応における最適な増幅のために、400bp以下のPCR産物が望まれ、2つの部分、つまり7A及び7Bで、エキソン7を増幅させるようにプライマーが選択された。断片7Bは、461塩基対の長さであるが、記載した条件下で容易に増幅され、このDNA配列内の全ての既知の対立遺伝子バリアントを包含することが必要とされる。エキソンにおける全ての既知の突然変異型を包含するようにプライマー対を設計し、イントロンの非可変領域に置いた。対立遺伝子を決定する突然変異を図5Bで太字で示し、この遺伝子のコード配列における突然変異の位置を上付き文字を付したヌクレオチド数で示した。最初の設計に続いて、イントロン5の多型がプライマーint5−44Fにおいて見出された。他のイントロン5遺伝子に特異的なプライマーを同定し、この試験ではint5−367Fに置換された(図9A及び図9Bを参照)。マイクロアレイの目的は、遺伝子特異的なPCR産物と結合し、ABO特異的で、エキソン特異的なプライマーの選択という本発明者の目標であった特異的なオリゴヌクレオチドプローブによって、対立遺伝子の特異性を決定することである。
QIAamp DNA Blood Miniキット(Qiagen Ltd.)を使用してゲノムDNAを成人の末梢血液から採取した。260nmでの吸光度を測定することで、それぞれのサンプルのゲノムDNAの量を定量した。標準ゲノムDNAサンプルを使用して、マルチプレックスPCRの信頼性を評価した。
R1R1=CDe/CDe
R2R2=cDE/cDE
rr=cde/cde
r’r=Cde/cde
r’’r=cdE/cde
R0r=cDe/cde
マー対の比を変えることにより、プライマー混合物を様々に変更することができる。
QIAamp DNA Blood Miniキット(Qiagen Ltd.)、又は改変された塩析手法(Miller他, Nuc. Ac. Res., 1988, 16 1215)によって、成人の末梢血液からゲノムDNAを採取した。DNA濃度を260nmでの分光光度法によって測定し、100ng/μLに希釈した。増幅させるために、様々な一般的なABO血液型のサンプルを選択した。
ゲノムDNAを単離し、上記のように定量した。使用したプライマー混合物は、別々のRHDのMPX PCR及びABOのMPX PCRで示されたものであった。しかし、以下の反応混合物の設定により、この反応におけるプライマーの最終濃度は、上記で詳述したものと異なっていた。
MPX PCRは、必要な全ての産物を増幅させる。これらの産物は図6(RHD遺伝子増幅産物)及び図7(ABO遺伝子増幅産物)で示されるように、ゲル電気泳動法によって視覚化される。代替的には、キャピラリーマイクロシーケンサー(Applied Biosystems製)を使用するGeneScan(登録商標)解析ソフトウェア(Applied Biosystems製)によって、この産物を可視化することができる。またこの産物をシーケンシングして、正しいアンプリコンが増幅されていることを確認する。
Claims (43)
- 前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4;5と6;7と8;9又は10と11;12と13;14と15;及び18と19の1対又は複数対と接触させる、請求項1に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4;5と6;7と8;9又は10と11;12と13;14と15;及び18と19と接触させる、請求項2に記
載の方法。 - 前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4A;5と6;7と8A;9A、10A又は10Bと11A;12と13;14Aと15A;16と17;及び18と19の1対又は複数対と接触させる、請求項1に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4A;5と6;7と8A;9A、10A又は10Bと11A;12と13;14Aと15A;16と17;及び18と19と接触させる、請求項4に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4又は4A;5と6;7と8又は8A;9、9A、10、10A又は10Bと11又は11A;12と13;14又は14Aと15又は15A;16と17;18と19;及び30と31と接触させる、請求項1に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子のエキソン1〜7及びエキソン9を増幅させる、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子のエキソン1〜10を増幅させる、請求項4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 部分的な弱いRHDバリアントを増幅させる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を以下のプライマー対:1と2;3と4又は4A;5と6;7と8又は8A;9、9A、10、10A又は10Bと11又は11A;12と13;14又は14Aと15又は15A;16と17;18と19;及び30と31の1対又は複数対と接触させることを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を以下のプライマー対:1と2;3と4;5と6;7と8;9又は10と11;12と13;14と15;及び18と19の1対又は複数対と接触させることを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記RHD遺伝子核酸を以下のプライマー対:1と2;3と4A;5と6;7と8A;9A、10A又は10Bと11A;12と13;14Aと15A;16と17;18と19;及び30と31の1対又は複数対と接触させることを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸を、以下のプライマー対:20と21;22と23;24と25;26と27及び28と29の1対又は複数対と接触させる、請求項14に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸を、以下のプライマー対:20と21;22と23;24と25;26と27及び28と29と接触させる、請求項15に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸を、以下のプライマー対:20と21;22と23;24Aと25;26と27及び28と29の1対又は複数対と接触させる、請求項16に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸を、以下のプライマー対:20と21;22と23;24Aと25;26と27及び28と29と接触させる、請求項17に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子のエキソン2、4、6及び7を増幅させる、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- まれなABO変異型を増幅させる、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸及び前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4;5と6;7と8;9又は10と11;12と13;14と15;18と19;20と21;22と23;24と25;26と27;28と29;及び30と31の1対又は複数対と接触させる、請求項22に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸及び前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3
と4;5と6;7と8;9又は10と11;12と13;14と15;18と19;20と21;22と23;24と25;26と27;28と29;及び30と31と接触させる、請求項23に記載の方法。 - 前記ABO遺伝子核酸及び前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4A;5と6;7と8A;9A、10、10A又は10Bと11A;12と13;14Aと15A;16と17;18と19;20と21;22と23;24Aと25;26と27;28と29;及び30と31と接触させる、請求項22に記載の方法。
- 前記ABO遺伝子核酸及び前記RHD遺伝子核酸を、以下のプライマー対:1と2;3と4A;5と6;7と8A;9A、10、10A又は10Bと11A;12と13;14Aと15A;16と17;18と19;20と21;22と23;24Aと25;26と27;28と29;及び30と31の1対又は複数対と接触させる、請求項25に記載の方法。
- 他の血液遺伝子に関するマルチプレックスPCR反応を同時に、連続して、又は別々に行う、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記MPX PCR反応が、ABO/MNS/P1/RH/LU(Lutheran)/KE(Kell)/LE(Lewis)/FY(Duffy)/JK(Kidd)/DI(Diego)/YT(Cartwright)/XG/SC(Scianna)/DO(Dombrock)/CO(Colton)/LW/CH/RG(Chido/Rodgers)/Hh/XK/GE(Gerbich)/CROM(Cromer)/KN(Knops)/IN(Indian)/OK/RAPH/JMH(JohnMiltonHagen)/IGNT/P及び/又はGIL系及び/又は、既知であるか、又はこれから既知になる任意の他の血液型系に関連する、請求項28に記載の方法。
- 前記血液がex vivoである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸がゲノムDNAである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- アニーリング温度が54〜63℃である、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アニーリング温度が約57℃である、請求項32に記載の方法。
- 前記アニーリング温度が約60℃である、請求項32に記載の方法。
- 前記増幅される遺伝子核酸を、検出されるべき配列に特異的な核酸プローブにハイブリダイズさせる、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記核酸プローブをアレイに配置させる、請求項35に記載の方法。
- 固体の基材上で行われるように調整される、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記核酸プローブを遺伝子チップに付着させる、請求項37に記載の方法。
- 少なくとも1つのプライマーを機能的バリアントに置換させる、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- PCR反応における請求項40に記載のPCRプライマーの使用。
- 遺伝子型解析の方法における請求項40に記載のPCRプライマーの使用。
- 請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法で製造される1つ又は複数のPCR産物の同定を可能にする、複数のプローブ配列が付着した遺伝子チップ。
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