JP2008511618A - ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれらを含む組成物を提供する。本発明のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、優秀なプロトンポンプ抑制効果を有し、可逆的なプロトンポンプ抑制効果を有する。

Description

本発明は、優秀な胃酸分泌阻害活性を有する新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、それらの製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物に関する。
消化性潰瘍は、胃酸分泌と関連した攻撃因子が強いか、または胃腸粘膜の防御因子が弱いときに発生する。消化性潰瘍の治療のために、制酸剤、抗コリン性薬物、Ｈ2受容体拮
抗剤、及びプロトンポンプ阻害剤のような多様な薬物が使われている。プロトンポンプ阻害剤として、オメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）が登場することにより、この分野での多様な研究が進められてきた。
しかし、オメプラゾールによるプロトンポンプ阻害作用は、非可逆的であるので、長期間の胃酸分泌抑制を招くことにより、副作用を誘発しうるという点が指摘されている。従って、可逆的なプロトンポンプ阻害剤を開発しようという多様な試みが行われている。例えば、可逆的なプロトンポンプ抑制剤として、イミダゾピリジン誘導体がＷＯ ９８／３
７，０８０号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）、ＷＯ ００／１７，２００号パンフレット（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ Ｌｏｍｂｅｒｇ Ｃｈｅｍ．）及び米国特許第４
，４５０，１６４号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に開示されて
いる。また、ピリミジン誘導体がヨーロッパ特許第７７５，１２０号明細書（Ｙｕｈａｎ
Ｃｏｒｐ．）に開示されている。
本発明は、優秀なプロトンポンプ抑制効果を有し、かつ可逆的なプロトンポンプ抑制を達成することのできる新規のピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一態様により、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が提供される。
また、本発明の他の態様により、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
また、本発明の他の態様により、有効成分としてピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導
体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物が提供される。
本発明の一態様により、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩が提供される：
化学式（１）：
Figure 2008511618
式中、Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ5のアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル
、Ｃ1−Ｃ3のアルキル−チアゾリル、及び１，３−ジオキソランイルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルキニル基；Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基；またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、及びＣ1−Ｃ3のアルコキシからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能なベンジル基であり、
Ｒ2は、水素；または直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基であり、
Ｒ3は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；またはハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル基であり
、
Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基；ハロゲンに一つ以上選択的
に置換可能なベンジルオキシ基；または水素、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ5のアルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、ハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル、及びハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンゾイルからなる群から選択された１つまたは２つの置換基に置換されたアミノ基である。
本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩のうち、Ｒ1は、水素；
直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルチアゾリル、及び１，３−ジオキソランイルからなる群から選択された一つ以上の置換基に置換されたＣ1−Ｃ3のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルキニル基；シクロプロピル；シクロペンチル；またはハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能なベンジル基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ3のアルキル基であり、
Ｒ3は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ3のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ5のアルケニル基；またはハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル基であり
、
Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基；ハロゲンに一つ以上選択的
に置換可能なベンジルオキシ基；または水素、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ5のアルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、ハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル、及びハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンゾイルからなる群から選択された１つまたは２つの置換基に置換されたアミノ基である誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が望ましい。
さらに望ましい本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、次の通りである：
2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン;
2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1-アリル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1,2,3-トリメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩;
1-エチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-プロピル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-ブチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-イソブチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2,3-ジメチル-1-(3-メチルブチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2,3-ジメチル-1-シクロプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-シクロペンチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-シクロプロピルメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-シクロブチルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-シクロヘキシルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(ペント-4-イニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(3-メチルブト-2-エニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-
イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-メトキシメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-エトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエトキシメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(4-クロロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(4-メトキシベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-メチルチアゾール-4-イルメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;
2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1,2,3-トリメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-エチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩;
2,3-ジメチル-1-プロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩;
1-アリル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩;
2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン塩酸塩;
1-イソブチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩;
1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-[N-ベンジル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩;
7-[N,N-ジ-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩；
7-[N-アセチル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩;
7-[N-イソブチリル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-[N-ベンゾイル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-[N-(2-クロロベンゾイル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
7-[N-(4-フルオロベンジル)-N-フェノキシカルボニル]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;
3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-エチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-プロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1-アリル-3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-イソブチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-シクロプロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-シクロプロピルメチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1,3-ジベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-(2-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンナトリウム塩；
3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
塩;
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
塩;
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
塩酸塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
酸塩;
3-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-アリル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
3-アリル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩。

それらのうち、特に望ましい本発明の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は次の通りである：
2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン;
2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン塩酸塩;
2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
1,2,3-トリメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩;
1-エチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
2,3-ジメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-1-エチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-1-シクロプロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
1,3-ジベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンナトリウム塩;
3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
塩。
本発明の化合物は、薬剤学的に許容可能な無毒性塩の形態でありうる。前記無毒性塩は、抗潰瘍剤分野で使われる一般的な酸付加塩、例えば、塩酸、ブロム酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸から誘導された塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、ベンゾ酸、サリチル酸、２−アセトキシベンゾ酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導された塩を含む。また、前記無毒性塩は、一般的な金属塩形態、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムのような金属から誘導された塩を含む。前記酸付加塩または金属塩は、一般的な方法によって製造されうる。
本発明は、下記反応式１により、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を含む：
反応式１：
Figure 2008511618
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、前記で定義したところと同一であり、Ｘはハロゲンである。
具体的に、化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、（ａ）亜硝酸ナトリウム溶液を化学式２の化合物に加えた後、得られた生成物を塩化スズで還元させ、化学式３の化合物を製造する段階と、（ｂ）化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させ、化学式５の化合物を製造する段階と、（ｃ）化学式５の化合物の環化反応を行い、化学式６の化合物を製造する段階と、（ｄ）化学式６の化合物をハロゲン化し、化学式７の化合物を製造する段階と、（ｅ）化学式７の化合物をＲ4−Ｈと反応させ、化学式１ａの化合
物を製造する段階と、（ｆ）化学式１ａの化合物をＲ1−Ｘと反応させ、化学式１の化合
物を製造する段階とを含む製造方法で製造できる。
反応式１の工程で、化学式２及び４の化合物は、商業的に購入することができる。段階（ａ）は、−２０℃〜５℃の温度で亜硝酸ナトリウム溶液を無機酸中の化学式２の化合物の溶液に加えた後、得られた生成物を塩化スズで還元させることによって製造できる。
化学式５の化合物は、エタノールのような有機溶媒中で、化学式３の化合物を化学式４の化合物と加温しつつ反応させることによって製造できる。
化学式５の化合物の環化反応は、例えば、高沸点を有するジフェニルエーテルのような有機溶媒中で行うことができる。また、前記反応は、１００℃〜３００℃の温度で行うことができる。
化学式６の化合物は、例えば、オキシ塩化リンのような多様なハロゲン化試薬を使用し、化学式７の化合物にハロゲン化させることができる。また、ハロゲン化反応は、室温または４０℃〜１００℃の温度で行うことができる。
化学式７の化合物は、Ｒ4−Ｈと反応させ、化学式１ａの化合物を製造する。化学式７
の化合物とＲ4−Ｈとの反応は、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭
酸ナトリウム、または水酸化カリウムのような塩基存在下で行うことができる。また、前記反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びトルエンのような有機溶媒中で、室温または４０℃〜１００℃の温度で行うことができる。
化学式１ａの化合物は、Ｒ1−Ｘと反応させて最終的に化学式１の化合物を製造する。
化学式１ａの化合物とＲ1−Ｘとの反応は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドのような塩基存在下で行うことができる。また、前記反応は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、室温または４０℃〜１００℃の温度で行うことができる。反応速度及び／または反応収率を向上させるために、触媒量の１８−クラウン−６が使われうる。
本発明は、治療学的有効量の前記で定義した化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を含む。化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩は、胃塩（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）及びゾリンガー・エリソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候群のような、人間を含んだ哺乳動物で胃腸管炎症疾患及び胃酸関連疾患の予防及び治療のために使われうる。また、本発明の化合物またはその塩は、胃酸分泌抑制効果が要望されるその他の胃腸関係疾病、例えば、ガストリン腫（ｇａｓｔｒｉｎｏｍａｓ）を病んでいる患者、及び急性上部胃腸管出血（ａｃｕｔｅ ｕｐｐｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）を病んでいる患者の治療のために使わ
れうる。本発明の化合物またはその塩は、重患者状況（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｓｉｔｕａｔｉｏｎｓ）、及び手術前後での胃酸吸引（ａｃｉｄ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ）
及びストレス性潰瘍を防止するためにさらに使われうる。
本発明の組成物は、ラクトース、とうもろこし澱粉のような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような活沢剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、及び等張化剤などを含むことができる。必要な場合、甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。
本発明の組成物は、経口投与したり、または静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与を含んだ非経口で投与されうる。従って、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤または懸濁剤のような多様な形態に製剤化されうる。経口用錠剤の場合、ラクトース、とうもろこし澱粉のような担体、及びステアリン酸マグネシウムのような活沢剤が一般的に加えられうる。経口投与用カプセル剤の場合、ラクトース及び／または乾燥とうもろこし澱粉が希釈剤として使われうる。経口用水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を乳化剤及び／または懸濁化剤と結合させることができる。必要な場合、特定甘味剤及び／または香味剤を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液が一般的に製造され、溶液のｐＨを適切に調節して緩衝させねばならない。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は、製剤に等張性が付与されるように調節されねばならない。本発明による組成物は、ｐＨが７．４である塩水のような薬剤学的に許容される担体を含む水溶液剤の形態でありうる。前記溶液は、局所注射（local bolus injection）で患者
の筋肉内血流に導入されうる。
本発明の化合物は、患者に約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ ｐｅｒ ｄａｙの有効量で投与されうる。もちろん、前記容量は、患者の年齢、体重、感受性、または症状によって変更されうる。
下記実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
製造例１．４−クロロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階１：４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
２，４−ジヒドロキシピリジン（２０．３ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４００ｍｌ）及び５５％のヒドラジン水和物溶液（８０ｍｌ）の混合物に室温で加えた。反応混合物を２４時間還流撹拌した後で減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールで再結晶し、白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８８．３％）。
TLC；塩化メチレン/メタノール= 10/1(v/v)；Rf＝0.1
1H-NMR (CDCl3) δ 10.30 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H)
段階２：４−（Ｎ´−ｓｅｃ−ブチリデン−ヒドラジノ）−１Ｈ−ピリジン−
２−オン
段階１で製造した４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０．１ｇ、１６１．０ｍｍｏｌ）及び２−ブタノン（２１．６ｍｌ、２４１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）に加えた。反応混合物を４時間還流撹拌し、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、冷却されたエタノールで洗浄して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：７５．０％）。
TLC；塩化メチレン/メタノール= 10/1(v/v)；Rf＝0.3
1H-NMR(CDCl3) δ 10.48 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.18 (q, 2H), 1.97 (s, 3H), 0.99 (t, 3H)
段階３：２，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
段階２で製造した４−（Ｎ´−ｓｅｃ−ブチリデン−ヒドラジノ）−１Ｈ−ピ
リジン−２−オン（１６．６ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（２００ｍｌ）に加えた。反応混合物を５時間還流撹拌し、室温に冷却した。ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた後、濾過した。得られた固体をメタノール（２０ｍｌ）で再結晶して微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：７３．２％）。
TLC；酢酸エチル(100%)；Rf＝0.2
1H-NMR (CDCl3) δ 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
段階４：４−クロロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階３で製造した２，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（６．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２３０ｍｌ）に加えた。反応混合物を６時間還流撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を飽和アンモニアメタノール溶液で塩基化した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、エーテルで再結晶して微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：４３．０％）。
TLC；酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1(v/v)；Rf＝0.4
1H-NMR (CDCl3) δ 11.55 (brs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
製造例２．３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階１：４−［Ｎ´−（１−メチル−３−フェニル−プロピリデン）−ヒドラジノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
製造例１の段階１で製造した４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．３９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及びベンジルアセトン（９．７０ｍｌ、６４．６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階２と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：６６．５％）。生成物は、追加の精製なしに次の反応に使用した。
段階２：３−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
段階１で製造した４−［Ｎ´−（１−メチル−３−フェニル−プロピリデン）−ヒドラジノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７．３０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階３と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：９４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.99 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 7.33(m, 5H) 6.86 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.10(s, 2H), 2.25 (s, 3H)
段階３：３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階２で製造した３−ベンジル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４．８２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階４と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：３３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.54 (brs, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.11(s, 2H),2.28 (s, 3H)
製造例３．４−クロロ−３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階１：４−［Ｎ´−（１−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−プロピリデン）−ヒドラジノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
製造例１の段階１で製造した４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．３９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンジルアセトン（９．８２ｍｌ、６５．１ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階２と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：６３．４％）。生成物は、追加の精製なしに次の反応に使用した。
段階２：３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
段階１で製造した４−［Ｎ´−（１−メチル−３−（３−フルオロフェニル）−プロピリデン）−ヒドラジノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７．２３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階３と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８８％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.87 (brs, 1H), 10.43 (brs, 1H), 7.33 (m, 3H) 7.22(s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.10 (s, 2H),2.25 (s, 3H)
段階３：４−クロロ−３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３
，２−ｃ］ピリジン
段階２で製造した３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４．９２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階４と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：３２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (brs, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.11 (s, 2H),2.28 (s, 3H)
製造例４．３−アリル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階１：４−［Ｎ´−（１−メチル−ペント−４−エニリデン）−ヒドラジノ］−１
Ｈ−ピリジン−２−オン
製造例１の段階１で製造した４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．３９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及び５−ヘキセン−２−オン（７．４１ｍｌ、６４．６ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階２と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：７１．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.33 (brs, 1H), 8.94 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.88 (d, 1H),
5.71 (m, 1H),5.53 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 2.16 (m, 2+2H), 1.69 (s,
3H)
段階２：３−アリル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
段階１で製造した４−［Ｎ´−（１−メチル−ペント−４−エニリデン）−ヒドラジノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６．８７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階３と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.80 (brs, 1H), 10.22 (brs, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.74 (m, 1H),4.71 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.28 (d, 2H), 1.94 (s, 3H)
段階３：３−アリル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
段階２で製造した３−アリル−２−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（４．３１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を使用したことを除いては、製造例１の段階４と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：３６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.33 (brs, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.74 (m, 1H),4.72 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.22 (d, 2H), 1.95 (s, 3H)
実施例1．2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
製造例１で製造した４−クロロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．４９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４ｍｌ）の混合物を１２時間１６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：７７．１％）。
TLC；酢酸エチル(100%)；Rf＝0.5
1H-NMR (CDCl3) δ7.65 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 4.69 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
実施例2．2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例１で製造した２，３−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．８３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：７５．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ7.72 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 4.77 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
実施例3．2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
水素化ナトリウム（６０％、４．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の実施例１で製造した２，３−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０５６ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５８．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (brs, 1H), 7.23 (m, 5H), 4.83 (brs, 2H), 4.31 (brs, 2H),
4.02 (brs, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
実施例4ないし31
実施例１で製造した２，３−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、及びアリルブロマイド、ベンジルブロマイド、ヨードメタン、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、１−ヨードブタン、２−ブロモプロパン、１−ブロモ−２−メチルプロパン、１−ブロモ−３−メチルブタン、ブロモシクロプロパン、ブロモシクロペンタン、（ブロモメチル）シクロプロパン、（ブロモメチル）シクロブタン、（ブロモメチル）シクロヘキサン、５−クロロ−１−ペンチン、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン、２−ブロモエタノール、ブロモメチルメチルエーテル、２−ブロモエチルエチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルクロライド、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、２−フルオロベンジルクロライド、３−フルオロベンジルクロライド、４−フルオロベンジルクロライド、４−クロロベンジルクロライド、４−メチルベンジルクロライド、４−メトキシベンジルクロライド、または４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールを使用し、実施例３と同様な手順に従って実施例４ないし３１の標題化合物を製造した。
実施例4．1-アリル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (brs, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.05 (brs, 1H), 5.96 (brs, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.80 (m, 5H), 4.05 (brs, 2H), 3.24 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；(収率：52.3 %)
実施例5．1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.23 (m, 7H), 7.04 (m, 1H), 6.34 (m, 2H), 5.35
(s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；(収率：45.8 %)
実施例6．1,2,3-トリメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.97
(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；(収率：69.7 %)

実施例7．1-エチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.18
(q, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)；(収率：87.5 %)
実施例8．1-プロピル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.21 (brs, 5H), 4.85 (brs, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (brs, 2H), 1.03 (brs, 3H)；(収
率：75.3 %)
実施例9．1-ブチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.88 (brs, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.26 (brs, 2H), 2.39 (brs, 6H), 1.83 (brs, 2H), 1.50 (brs, 2H), 1.05 (brs, 3H)；(収率：83.0 %)
実施例10．2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.79 (brs, 3H), 4.00 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.65 (brs, 6H)；(収率：59.6 %)
実施例11．2,3-ジメチル-1-イソブチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.22 (brs, 4H), 7.06 (brs, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (s, br, 2H), 3.91 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 0.96 (brs, 6H)；(収率：67.6 %)
実施例12．2,3-ジメチル-1-(3-メチルブチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (brs, 4H), 7.04 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.01 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71
(m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (d, 6H)；(収率：66.8 %)
実施例13．2,3-ジメチル-1-シクロプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (brs, 1H), 7.26 (brs, 5H), 4.74 (brs, 2H), 4.22 (brs, 1H), 3.29 (brs, 2H), 2.76 (brs, 2H), 2.31 (brs, 6H), 1.59 (brs, 4H)；(収率：85.3 %)
実施例14．2,3-ジメチル-1-シクロペンチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.81 (brs, 2H), 4.64 (brs, 1H), 4.00 (brs, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.31 (s, 3+3H), 1.79 (m, 4H)；(収率
：77.5 %)
実施例15．2,3-ジメチル-1-シクロプロピルメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.10 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.08 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.03
(m, 4H), 3.23 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)；(収率：79.6 %)
実施例16．1-シクロブチルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.09 (brs, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)；(収率：66.8 %)
実施例17．1-シクロヘキシルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (s, br, 1H), 7.22 (s, br, 5H), 4.84 (s, br, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.23 (s, br, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (m, 5H), 1.11 (m, 6H)；(収率：69.3 %)
実施例18．2,3-ジメチル-1-(ペント-4-イニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 4.86 (brs, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.24 (brs, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (s, 3+3H), 1.88 (m, 1+2H)；(収率：68.9%)
実施例19．2,3-ジメチル-1-(3-メチルブト-2-エニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (brs, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.03 (brs, 1H), 5.06 (brs, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.70 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)；(収率：53.6 %)
実施例20．2,3-ジメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.20 (brs, 5H), 4.74 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.19 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)；(収率：65.3%)
実施例21．2,3-ジメチル-1-メトキシメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ8.14 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
；(収率：77.5 %)
実施例22．2,3-ジメチル-1-(2-エトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)；(収率：69.5 %)
実施例23．2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエトキシメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.22 (m, 5H), 5.59 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.54 (brs, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)；(収率：58.3 %)
実施例24．2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.22 (brs, 5H), 5.24 (brs, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.15 (brs, 2H), 4.06 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；(収率：68.3 %)
実施例25．2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09 (m, 1H), 7.21 (m, 6H), 7.05 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 5.39
(s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)；(収率：69.9 %)
実施例26．2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.01 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61
(d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；(収率：35.3 %)
実施例27．2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.03 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 5.32
(s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；
(収率：88.5 %)
実施例28．2,3-ジメチル-1-(4-クロロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.07 (m, 1H), 7.24 (m, 6H), 7.03 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.33
(s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)；(収率：45.6 %)
実施例29．2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.82
(d, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；(収率：86.5 %)
実施例30．2,3-ジメチル-1-(4-メトキシベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ8.07 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.86 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；(収率：75.9 %)
実施例31．2,3-ジメチル-1-(2-メチルチアゾール-4-・メチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ8.07 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.86 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；(収率：69.2 %)
実施例32．2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
製造例１で製造した４−クロロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．１６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間１６０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：１００％）で精製して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８３．２％）。
1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 7.33 (brs, 3H), 7.12 (brs, 2H), 6.95 (brs, 1H), 4.76 (brs, 2H), 2.31 (brs, 6H)
実施例33．2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例３２で製造した２，３−ジメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．４４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８２．５％）。
1H-NMR (CDCl3/CD3OD) δ 7.44 (brs, 3H), 7.06 (brs, 2H), 6.90 (brs, 1H), 4.87 (brs, 2H), 2.33 (brs, 6H)
実施例34．1,2,3-トリメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
水素化ナトリウム（６０％、４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の実施例３２で製造した２，３−ジメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（７．３μｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：６３．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07 - 7.94 (m, 6H), 5.78 (brs, 1H), 5.15 (brs, 2H), 3.74 (brs, 3H), 2.37 (brs, 6H)
実施例35ないし46
実施例３２で製造した２，３−ジメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、及びヨードエタン、１−ヨードプロパン、アリルブロマイド、２−ブロモプロパン、１−ブロモ−２−メチルプロパン、（ブロモメチル）シクロプロパン、２−ブロモエチルメチルエーテル、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、ベンジルブロマイド、２−フルオロベンジルブロマイド、３−フルオロベンジルブロマイド、または４−フルオロベンジルブロマイドを使用し、実施例３４と同様な手順に従って実施例３５ないし４６の標題化合物を製造した。
実施例35．2,3-ジメチル-1-エチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ7.80 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.81 (brs, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.11 (brs, 2H), 2.38 (brs, 3H), 2.34 (brs, 3H), 1.36 (brs, 3H)；(収率：65.3 %)
実施例36．2,3-ジメチル-1-プロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.80 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 2.38 (brs, 3H), 2.32 (brs, 3H), 1.76 (brs, 2H), 0.96 (brs, 3H)；(収率：74.5 %)
実施例37．1-アリル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ7.75 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.77 (brs, 1H), 5.97(m, 2H), 5.23 (m, 3H), 4.79 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；(収率：55.8 %)
実施例38．2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.96 (brs, 1H), 5.86(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.67 (brs, 1H), 2.36 (brs, 6H), 1.61 (brs, 6H)；(収率：58.9 %)
実施例39．1-イソブチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.06 (brs, 2H), 6.96 (brs, 1H), 5.86(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 4.67 (brs, 1H), 2.36 (brs, 6H), 1.61 (brs, 6H)；(収率：75.3 %)
実施例40．1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.07 (brs, 2H), 6.81 (brs, 1H), 5.87(brs, 1H), 5.12 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.39 (brs, 3H), 2.35 (brs, 3H), 1.12 (brs, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.34 (m, 2H)；(収率：65.5 %)
実施例41．2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.72 (brs, 1H), 7.50 (brs, 2H), 7.03 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 6.07(brs, 1H), 5.10 (brs, 2H), 4.23 (brs, 2H), 3.63 (brs, 2H), 3.27 (brs, 3H), 2.41 (brs, 3H), 2.33 (brs, 3H)；(収率：67.5 %)
実施例42．2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジル
アミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.73 (brs, 1H), 7.56 (brs, 2H), 7.09 (brs, 2H), 6.97 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.26 (brs, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.38 (brs, 6H)
；(収率：53.6 %)
実施例43．1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 6.78 - 7.73 (m, 11H), 6.07 (brs, 1H), 5.28 (brs, 2H),5.12(brs, 2H), 2.42 (brs, 3H), 2.25 (brs, 3H)；(収率：58.4 %)
実施例44．2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.52 (brs, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.07 (brs, 1H), 5.32 (brs, 2H),5.15(brs, 2H), 2.43 (brs, 3H), 2.27 (brs, 3H)；(収率：35.4 %)
実施例45．2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.78 (brs, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.95 (brs, 1H), 5.28 (brs, 2H),5.13 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)；(収率：87.5 %)
実施例46．2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (brs, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.08 (m, 4H), 6.91 (brs, 2H), 6.78 (brs, 1H), 5.93 (brs, 1H), 5.26 (brs, 2H), 5.14 (brs, 2H), 2.41 (brs, 3H), 2.25 (brs, 3H)；(収率：84.1 %)
実施例47．7-[N-ベンジル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例３４で製造した化合物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、１，２，３−トリメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（０．０６３ｍｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１，２，３−トリメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１２時間６０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８３．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08 (brs, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.21 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
実施例48．7-[N,N-ジ-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例３４で製造した化合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、得られた１，２，３−トリメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン及び４−フルオロベンジルブロマイドを使用したことを除いては、実施例４７と同様な手順に従って白色固体状の標題化合物を製造した（収率：４９．９％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06 (brs, 1H), 7.19 (brs, 5H), 7.02 (brs, 4H), 4.69 (s, 4H), 3.77 (brs, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
実施例49．7-[N-アセチル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例３４で製造した化合物（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、１，２，３−トリメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を製造した。ト
リエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．００６ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１，２，３−トリメチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた後、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：８０．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.31 (brs, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (t, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)
実施例50ないし53
塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリル、塩化ベンゾイル、２−クロロベンゾイルクロライド、またはフェノキシカルボニルクロライドを使用し、実施例４９と同様な手順に従って実施例５０ないし５３の標題化合物を製造した。
実施例50．7-[N-イソブチリル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.33 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.21 (brs, 2H), 6.84 (brs, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.86 (brs, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (brs, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)；(収率：53.8 %)
実施例51．7-[N-ベンゾイル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.28 (brs, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.77 (brs, 1H), 5.31 (d, 1H), 3.62 (brs, 3H), 2.19 (s,
3H), 1.79 (s, 3H)；(収率：45.6 %)
実施例52．7-[N-(2-クロロベンゾイル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.21 (brs, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.30 (brs, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)；(収率：52.3 %)
実施例53．7-[N-(4-フルオロベンジル)-N-フェノキシカルボニル]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.29 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)；(収率：62.3 %)
実施例54．3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン
製造例２で製造した３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用したことを除いては、実施例１と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：８９．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.02 - 7.31 (m, 6H), 6.87 (brs, 2H), 6.47 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.22 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 2.92 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H)
実施例55．3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例５４で製造した３−ベンジル−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを使用したことを除いては、実施例２と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：８
９．７％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.02 - 7.26 (m, 6H), 6.90 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)
実施例56ないし69
実施例５４で製造した３−ベンジル−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、及びヨードメタン、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、アリルブロマイド、１−ブロモ−２−メチルプロパン、ブロモシクロプロパン、（ブロモメチル）シクロプロパン、２−ブロモエチルメチルエーテル、２−ブロモエタノール、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、臭化ベンジル、２−フルオロベンジルブロマイド、３−フルオロベンジルブロマイド、または４−フルオロベンジルブロマイドを使用し、実施例３と同様な手順に従って実施例５６ないし６９の標題化合物を製造した。
実施例56．3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.15 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.93 (brs, 2H), 6.40 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.89 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H)；(収率：58.9 %)
実施例57．3-ベンジル-1-エチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.92 (brs, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.26 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (brs, 3H)；(収率：98.0 %)
実施例58．3-ベンジル-1-プロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-
イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.14 (brs, 1H), 7.00 - 7.27 (m, 7H), 6.89 (brs, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.16 (brs, 4H), 3.94 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (brs, 2H), 1.02 (brs, 3H)；(収率：75.6 %)
実施例59．1-アリル-3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.89 - 7.26 (m, 9H), 6.38 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.83 (m, 3H), 4.59 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H),
2.99 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H)；(収率：79.1 %)
実施例60．3-ベンジル-1-イソブチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.90 - 7.26 (m, 9H), 6.41 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.01 (brs, 2H), 2.32 (brs, 3+1H), 1.03 (brs, 6H)；(収率：80.1 %)
実施例61．3-ベンジル-1-シクロプロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 6.91 - 7.20 (m, 9H), 6.43 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.12 (brs, 3H), 3.83 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.70 (brs, 4H)；(収率：82.5 %)
実施例62．3-ベンジル-1-シクロプロピルメチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.16 (brs, 1H), 6.92 - 7.24 (m, 9H), 6.39 (m, 1H), 4.59 (brs, 2H), 4.17 (m, 4H), 3.95 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.24 (m, 1H),
0.69 (brs, 2H), 0.42 (brs, 2H)；(収率：83.5 %)
実施例63．3-ベンジル-1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.90 - 7.25 (m, 9H), 6.39 (m, 1H), 4.57 (brs, 2H), 4.36 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (brs, 2H), 2.32 (s, 3H)；(収率：87.0 %)
実施例64．3-ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ8.16 (brs, 1H), 6.92 - 7.33 (m, 9H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (brs,
2H), 4.42 (brs, 4H), 4.16 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.33 (s, 3H)；(収率：86.3%)
実施例65．3-ベンジル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.88 - 7.22 (m, 9H), 6.43 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.39 (brs, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 3.68 (brs, 2H), 2.98 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H)；(収率：74.9 %)
実施例66．1,3-ジベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.92 - 7.36 (m, 14H), 6.40 (m, 1H), 5.42 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 2.34 (s,
3H)；(収率：85.3 %)
実施例67．3-ベンジル-1-(2-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.12 (brs, 1H), 6.92 - 7.35 (m, 12H), 6.61 (brs, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.46 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 2.27 (s, 3H)；(収率：78.6 %)
実施例68．3-ベンジル-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, H), 7.34 (brs, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (brs, 3H),
6.85 (brs, 2H), 6.76 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.42 (brs, 1H), 5.42 (brs, 2H),
4.64 (brs, 2H), 4.20 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.25 (s, 3H)；(収率：81.1 %)
実施例69．3-ベンジル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (brs, 1H), 6.91 - 7.24 (m, 13H), 6.39 (m, 1H), 5.40 (brs, 2H), 4.62 (brs, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 2.23 (s,
3H)；(収率：88.8 %)
実施例70．3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
ロロ[3,2-c]ピリジンナトリウム塩
水素化ナトリウム（４．５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の実施例５４で製造した３−ベンジル−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、再結晶して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：７５．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.02 - 7.26 (m, 6H), 6.90 (brs, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H)
実施例71．3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン塩酸塩
炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１´−ビナフタレン（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンジルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中の製造例２で製造した３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を二日間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルエーテル（２ｍｌ）に溶解させた後、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：３５．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.25 (m, 6H), 4.92 (d, 2H), 4.54
(s, 2H), 2.57 (s, 3H)
実施例72．3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
実施例７１で製造した化合物（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−ベンジル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００７ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５２．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.28 (m, 6H), 4.96 (d, 2H), 4.47
(s, 2H), 3.43 (brs, 3H), 2.57 (s, 3H)
実施例73．3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩
炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフタレン（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベンジルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中の製造例２で製造した３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を二日間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルエーテル（２ｍｌ）に溶解させた後、塩酸ガスで飽和させた。得られた沈殿物を濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：４２．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (d, 2H), 4.49
(s, 2H), 2.52 (s, 3H)
実施例74．3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン塩酸塩
実施例７３で製造した化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−ベンジル−２−メチル−４−（４−クロロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を製造した。水素
化ナトリウム（６０％、４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−メチル−４−（４−クロロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００７ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５８．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ7.87 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (m, 6H), 4.86 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.47 (brs, 3H), 2.54 (s, 3H)
実施例75．3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン塩酸塩
炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフタレン（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンジルアルコール（０．０３１ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中の製造例２で製造した３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を二日間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ｎ−ヘキサン（５ｍｌ）で再結晶した。得られた固体をエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：４２．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.65 (bs, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.16 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)
実施例76．3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]
ピリジン塩酸塩
実施例７５で製造した化合物（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−ベンジル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００７ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５９．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (brs, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 6.88 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43 (brs, 3H), 2.45 (s, 3H)
実施例77．3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン塩酸塩
炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１´−ビナフタレン（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベ
ンジルアルコール（０．０３９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中の製造例２で製造した３−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を二日間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ｎ−ヘキサン（３ｍｌ）で再結晶した。得られた固体をエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：４１．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.68 (brs, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 6.99 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)
実施例78．3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピ
リジン塩酸塩
実施例７７で製造した化合物（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−ベンジル−２−メチル−４−（４−クロロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−ベンジル−２−メチル−４−（４−クロロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００７ｍｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５７．１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61 (brs, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 6.82 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.41 (brs, 3H), 2.46 (s, 3H)
実施例79．3-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
製造例３で製造した４−クロロ−３−（フルオロベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用したことを除いては、実施例１及び２と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：８８．５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.81 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (brs, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H)
実施例80．3-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例７９で製造した化合物（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−（３−フルオロベンジル）−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００４ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、
塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：５１．２％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.77
(s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 実施例81．3-アリル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロ
ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
製造例４で製造した３−アリル−４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用したことを除いては、実施例１及び２と同様な手順に従って微黄色固体状の標題化合物を製造した（収率：７７．４％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.45 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.66(m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.89 (brs, 2H), 1.95 (s, 3H)
実施例82．3-アリル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
実施例８１で製造した化合物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、３−アリル−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を製造した。水素化ナトリウム（６０％、４．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−アリル−２−メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．００４ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、塩酸ガスで飽和させた後、濾過して白色固体状の標題化合物を製造した（収率：４２．３％）。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.45 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.66(m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.22 (brs, 2H), 3.65 (brs, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.55(s, 3H), 1.95 (s, 3H)
試験例１．プロトンポンプ（Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制効果
１−１．胃腸管プロトンポンプ小胞（gastric proton pump vesicles）の製造
内壁及び消化細胞（parietal and peptic cells）を含んだ豚（Ｈｏｇ）の胃底部位（
ｆｕｎｄｉｃ ｒｅｇｉｏｎｓ）をスライドガラスで掻き出した。細胞を集めて０．２５
Ｍスクロース緩衝液１０ｍｌに懸濁させ、固定された（ｔｉｇｈｔ−ｆｉｔｔｉｎｇ）テフロン（登録商標）・ガラスホモゲナイザを使用して均質化した。均質液を８，０００ｒｐｍで３５分間遠心分離してペレットを除去した。上層液をさらに２５，０００ｒｐｍで７５分間遠心分離した。得られた沈殿物（ｐｅｌｌｅｔ）を前記スクロース緩衝液（１０ｍｌ）に再懸濁させた後、懸濁液を０．２５Ｍスクロース緩衝液及び９％フィコール溶液を含有した分離媒体（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）からなる非連続性濃度勾配上
に位置させた。３時間１５分の間１００，０００ｘｇで遠心分離した後、スクロース緩衝液及びフィコール溶液間の物質を取り、４０分間１００，０００ｘｇで遠心分離した。得られたペレットをｐＨ６．１の５ｍＭヘペス／トリス（Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液１ｍｌに懸濁させた。この物質を凍結乾燥して−７０℃で保管し、プロトンポンプの試験管内の酵素反応（in vitro enzyme reaction assay）の酵素源として使用した。
１−２．プロトンポンプ（Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制効果測定
プロトンポンプ活性に対する本発明の化合物の抑制効果は、９６−ウェルプレートで測定した。この分析で、Ｋ+特異性Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性は、Ｋ+イオン存在時のＨ+
／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性、及びＫ+イオン非存在時のＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性間の差を基に計算した。９６−ウェルプレートで、陰性及び陽性の対照群には、緩衝液中の１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、試験群には、本発明の化合物を希釈して加えた。あらゆる分析は、１００μｌ反応体積で室温で行い、豚胃腸管小胞（hog gastric vesicle）は、使用前に氷に保管した。反応初期に、１％ＤＭＳＯを含む反応緩衝液１０μ
ｌを陰性及び陽性の対照群、及び試験群の各濃度の化合物に加えた。その後、５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液（ｐＨ６．１）中の凍結乾燥された小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）を多様な濃度の試験化合物存在下で前培養（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅ）した。５分間培養した後、前記反応混合物に陰性及び陽性の緩衝液をそれぞれ加えた。基質としてＡＴＰを反応緩衝液に加え、３０分間３７℃で培養した。酵素反応は、発色試薬（２Ｘマラカイトグリーン（ｍａｌａｃｈｉｔｅ ｇｒｅｅｎ）、１Ｘモリブデン酸アン
モニウム、１Ｘポリビニルアルコール、２Ｘ Ｈ2Ｏ）を加えることによって終了させ、反応中のモノリン酸塩（Ｐｉ）量をマイクロプレートリーダ（ｍｉｃｒｏ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ；Ｇｅｎｉｏｓ Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）を使用して６２０ｎｍで測定した。Ｋ+存在時及びＫ+非存在時のＰｉ生成差を、Ｋ+により刺激されたＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性と見なす。試験化合物のＩＣ50をリッチフィールド・ウィルコックス法（J．Pharmacol．Exp．Ther．(1949) 96, 99）を使用して化合物の各％抑制値から計算した。その結果を表１に表す。
Figure 2008511618
表１に示されているように、本発明の化合物は、胃腸管（ｇａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅに対して優秀な抑制効果を有している。
試験例２
幽門結紮された（ｐｙｌｏｒｕｓ−ｌｉｇａｔｅｄ）ラットでの基礎胃酸分泌
（basal gastric acid secretion）に対する抑制効果
基礎胃酸分泌に対する本発明の化合物の抑制効果は、シャイラット（Ｓｈａｙ’ｓ ｒ
ａｔ）モデルによって行った(Shay, H．et al., 1945, gastroenterology, 5, pp.43-61
）。雄性スプラーグ・ドーリー（ＳＤ：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００
±１０ｇの体重）を三群（ｎ＝５）に分け、２４時間水だけ供給しつつ絶食させた。幽門結紮１時間前に、対照群は、０．５％メチルセルロース水溶液のみをを経口投与し、他の群は、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させた試験化合物を１，３及び１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌの容量で経口投与した。
エーテル麻酔下で、ラットの腹腔を切開して幽門部を結紮した。結紮後５時間後に、試験動物を致死させ、胃の内容物を摘出した。得られた内容物を１，０００ｘｇで１０分間遠心分離して胃液（gastric juice）を得た。総酸度（total acid output）をｐＨ７．０までの胃酸の自動適正に必要な０．０１Ｎ−ＮａＯＨの容積（ｕｅｑ／ｍｌ）で測定し、試験化合物のＥＤ50をリッチフィールド・ウィルコックス法で計算した。百分率抑制活性は、次の式によって計算し、その結果を表２に表す。
試験化合物の％抑制活性＝（対照群の総酸分泌−試験化合物で処理した群の総酸分泌）／対照群の総酸分泌Ｘ１００
Figure 2008511618
表２に示されているように、本発明の化合物は、幽門結紮ラットでの基礎胃酸分泌に対する強力な抑制活性を有する。
試験例３．豚Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制
３−１．胃腸管小胞（gastric vesicles）の製造
胃腸管小胞（gastric vesicle）は、サッコマーニ（Saccomani）らの方法（
Saccomani G, Stewart HB, Shqw D, Lewin M and Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes．IX．Fraction and purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis technique．Biochem．Biophy．Acta．(BBA)-Biomembranes 465, 311-330, 1977）によって、豚の胃底粘膜（ｆｕｎｄｉｃ ｍｕｃｏｓａ）から製造した。 この物質は凍結乾燥し、−７０℃で保管した。胃腸管小胞の蛋白質内容物は、ウシ血清アルブミンを基準物質として使用し、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）法によって定量した（Bradford MM, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding．Anal Biochem．72, 248-254, 1976）。
３−２．豚胃腸管（hog gastric）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制測定
プロトンポンプを５０％抑制する試験化合物の濃度で、一段階発色検出法（one-step colorimetric detection method）を使用し、豚マイクロゾーム（凍結乾燥された小胞）
でのＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性をＡＴＰから遊離された無機リン酸により測定した（Chan KM, Delfert D and Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+-stimulated ATPase activity．Anal Biochem, 157, pp.375-380, 1986）。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅに対する試験化合物の作用メカニズムは、ウォッシュ・アウト（Ｗａｓｈｏｕｔ）法によって試験した（Beil W, Staar U and Sewing KF, Substituted thieno[3,4-d]imidazoles, a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors．Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole．Eur．J．Pharmacol., 187, pp.455-67,1990）。
５ｍＭピペス／トリス（Ｐｉｐｅｓ／Ｔｒｉｓ）緩衝溶液中の凍結乾燥された小胞をプロトンポンプを５０％抑制する濃度の試験化合物（実施例５５の化合物）存在下で前培養した。前記反応緩衝液に２ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＫＣｌ、５μＭバリノマイシン（
Ｖａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）及び０．５ｍＭ ＡＴＰを加えた後、３０分間３７℃で培養し
た。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を発色検出法によって測定した後、試験サンプルを１００，０００ｘｇで１時間遠心分離した。前記小胞は、試験サンプル中にペレットの形態で存在する。試験サンプルの上澄み液を試験化合物を含有しない同じ緩衝溶液に替えた。試験サンプルを室温で５分間前培養した後、３７℃で３０分間培養した。Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性をさらに発色検出法によって測定した。試験サンプル中のウォッシュ・アウト前後のプロトンポンプ活性は、化合物未処理群と対比して相対的な酵素活性差を分析した。
その結果、実施例５５の化合物は、ウォッシュ・アウト前にＨ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を５０％ほど抑制したが、ウォッシュ・アウト後には、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性を抑制しなかった。実施例５５の化合物による胃腸管（ｇｒａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性は、ウォッシュ・アウト後に未処理群のレベルに完全に回復された。このような結果から、化学式１の化合物は、胃腸管（ｇｒａｓｔｒｉｃ）Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの可逆的抑制を示すということが確認される。

Claims (7)

  1. 化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
    Figure 2008511618
     式中、Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ5のアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル
    、Ｃ1−Ｃ3のアルキル−チアゾリル、及び１，３−ジオキソランイルからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能な、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルキニル基；Ｃ3−Ｃ7のシクロアルキル基；またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、及びＣ1−Ｃ3のアルコキシからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能なベンジル基であり、
    Ｒ2は、水素；または直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基であり、
    Ｒ3は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；またはハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル基であり
    、
    Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基；ハロゲンに一つ以上選択的
    に置換可能なベンジルオキシ基；または水素、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ5のアルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、ハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル、及びハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンゾイルからなる群から選択された１つまたは２つの置換基に置換されたアミノ基である。
  2. Ｒ1は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ6のアルキル基；メトキシ、エトキシ、
    ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルチアゾリル、及び１，３−ジオキソランイルからなる群から選択された一つ以上の置換基に置換されたＣ1
    −Ｃ3のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ6のアルケニル基；直鎖状または分枝
    状のＣ2−Ｃ6のアルキニル基；シクロプロピル；シクロペンチル；またはハロゲン、メチル、及びメトキシからなる群から選択された一つ以上の置換基に選択的に置換可能なベンジル基であり、
    Ｒ2は、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ3のアルキル基であり、
    Ｒ3は、水素；直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ3のアルキル基；直鎖状または分枝状のＣ2−Ｃ5のアルケニル基；またはハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル基であり
    、
    Ｒ4は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；ハロゲンに一つ以上選択的に
    置換可能なベンジルオキシ基；または水素、直鎖状または分枝状のＣ1−Ｃ5のアルキルカルボニル、フェノキシカルボニル、ハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンジル、及びハロゲンに一つ以上選択的に置換可能なベンゾイルからなる群から選択された１つまたは２つの置換基に置換されたアミノ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  3. 2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
    ジン;
    2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
    ジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-
    1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1-アリル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1,2,3-トリメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]
    ピリジン塩酸塩;
    1-エチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-プロピル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-ブチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピ
    ロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-イソブチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロ
    ロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2,3-ジメチル-1-(3-メチルブチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2,3-ジメチル-1-シクロプロピル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
    ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-シクロペンチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
    ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-シクロプロピルメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-シクロブチルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-シクロヘキシルメチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(ペント-4-イニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(3-メチルブト-2-エニル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-
    イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-メトキシメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-
    ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-エトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエトキシメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
    ノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(4-クロロベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-
    1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(4-メトキシベンジル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-メチルチアゾール-4-・メチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;
    2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1,2,3-トリメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-エチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩;
    2,3-ジメチル-1-プロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩;
    1-アリル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩;
    2,3-ジメチル-1-イソプロピル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
    ジン塩酸塩;
    1-イソブチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
    ン塩酸塩;
    1-シクロプロピルメチル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-ベンジル-2,3-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-[N-ベンジル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
    ピリジン塩酸塩;
    7-[N,N-ジ-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジ
    ン塩酸塩;
    7-[N-アセチル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]
    ピリジン塩酸塩;
    7-[N-イソブチリル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-[N-ベンゾイル-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-[N-(2-クロロベンゾイル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    7-[N-(4-フルオロベンジル)-N-フェノキシカルボニル]アミノ-1,2,3-トリメチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-エチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-プロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1-アリル-3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-イソブチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-シクロプロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
    ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-シクロプロピルメチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1,3-ジベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-(2-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンナトリウム塩；
    3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
    塩;
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
    塩;
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
    塩酸塩;
    3-ベンジル-2-メチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩
    酸塩;
    3-(3-フルオロベンジル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    3-アリル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；及び
    3-アリル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩
    からなる群から選択されたことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  4. 2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
    ジン;
    2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリ
    ジン塩酸塩;
    2,3-ジメチル-1-(2-メトキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩;
    1,2,3-トリメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]
    ピリジン塩酸塩;
    1-エチル-2,3-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    2,3-ジメチル-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-1-エチル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-1-シクロプロピル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イ
    ル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-1-([1,3]ジオキソラン-2-イルメチル)-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    1,3-ジベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩；
    3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンナトリウム塩；及び
    3-ベンジル-2-メチル-4-(4-フルオロベンジルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸
    塩
    からなる群から選択されたことを特徴とする請求項３に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
  5. 3-ベンジル-2-メチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩または3-ベンジル-1,2-ジメチル-4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
    ン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩である、請求項４に記載の化合物またはそ
    の薬剤学的に許容可能な塩。
  6. （ａ）亜硝酸ナトリウム溶液を化学式２の化合物に加えた後、得られた生成物を還元させ、化学式３の化合物を製造する段階と、
    （ｂ）化学式３の化合物を化学式４の化合物と反応させ、化学式５の化合物を製造する段階と、
    （ｃ）化学式５の化合物の環化反応を行い、化学式６の化合物を製造する段階と、
    （ｄ）化学式６の化合物をハロゲン化し、化学式７の化合物を製造する段階と、
    （ｅ）化学式７の化合物をＲ4−Ｈと反応させ、化学式１ａの化合物を製造する段階と
    、
    （ｆ）化学式１ａの化合物をＲ1−Ｘと反応させ、化学式１の化合物を製造する段階と
    を含む化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：
    Figure 2008511618
    Figure 2008511618
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    Figure 2008511618
    Figure 2008511618
     式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、請求項１に記載のところの定義と同一であり、Ｘはハロゲンである。
  7. 治療学的有効量の請求項１に記載の化学式１の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、薬剤学的組成物。
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