JP2008509117A - 癌治療におけるhai−1およびhai−2 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a)投与したHAI-1と比較して、腫瘍成長に対して、ほとんど、あるいはまったく効果がない。
(b)それぞれ、腫瘍成長を増大させる。
(a)単離され、精製され、または組み換えられたHA-1タンパクを含むポリペプチド、あるいは、機能的に活性を有するそのフラグメント、あるいは、それと少なくとも80%の相同性を有するポリペプチドと、
(b)単離され、精製され、または組み換えられたHA-2タンパクを含むポリペプチド、あるいは、機能的に活性を有するそのフラグメント、あるいは、それと少なくとも80%の相同性を有するポリペプチドと、を含む治療用組成物が提供される。
タンパクが過剰発現されることを確実にするために、これらの遺伝子のプロモーターを標的とすることにより起こるようにしてもよい。この目的のためのツールは、相対的に高いレベルであって、HAI-1とHAI-2の組合せが癌を治療するために効果があり、さらに、前記コンストラクトがHAI-1および/またはHAI-2をコードする核酸分子のカップリングに適することを確実にするのに十分に高いレベルにおいて、付随される遺伝子が構成的あるいは断続的のいずれかで発現することを確実とすることによって特徴付けられる、構成的あるいは誘導的プロモーターを含む遺伝子コンストラクトを備えるようにしてもよい。
ヒトHA-1およびHA-2のcDNAは、通常のヒトの皮膚および乳房の組織から単離したRNAから、逆転写PCTを使用して増幅した。これら産生物の正しい配列は、直接DNAシークエンスを使用して確認した。
単離したHAIは、哺乳類の細胞を変異させるのに用いられる、哺乳類発現ベクターpcR3/HisMax(pcDNA4/HisMax TOPO)(図3参照)、あるいは化学的コンピテントE.Coli(chemically competent E.Coli)(pCRT7/VP22-1-TOPO)にそれぞれクローニングされた。バクテリアコロニーにおけるDNA挿入部分の存在と向き(direction)は、direction specific PCRを使用して検証した。上記のものからの発現カセットは、DNA制限酵素を使用して切断された(図4参照)。DNA発現フラグメントは、DNA抽出キットを使用して、アガロースゲルから抽出、および精製された。レトロウィルスベクター、pRev-LXSN、pRev-TREに挿入されたフラグメントは、適合したregistration 酵素、T4DNAリガーゼを使用して(図8、9参照)、同様に切断および精製された。ライゲーションされた産生物は、当方の組織内で化学的コンピテントされたE.ColiのJM109株を変異させるために使用された。挿入部分の存在と向きは、direction specific PCRを使用して同様に検証された。
E.Coliにおいてプラスミドの増幅後、プラスミドDNAは、プラスミド調製キットを使用して抽出、および精製された。精製されたHAI-1およびHAI-2をコードするプラスミドは、CHOあるいは乳癌細胞に電気穿孔される。安定に導入された細胞は、G418抗生物質を使用して選択された。
HAI-1/HAI-2発現カセットは、安定に修飾され、T4 DNAリガーゼを使用して酵母発現ベクター(図10、11参照)に再挿入された。ライゲーションされたプラスミドは、上述したように、E.Coliを形質転換させるために使用された。適当であるコロニーは、同様に選択され、増幅された。生成されたプラスミドは、エレクトロポレーターを使用して、酵母株に電気穿孔された。導入に成功したコロニーは、同様に選択され、そして検証された。
我々は、当方の見解ではHAI-1およびHAI-2の生物活性を試験するのに最適な方法である、MDCK分散アッセイとして知られるHGFバイオアッセイを使用した(図12A、および12b参照)。小さな塊を生成するMDCK細胞は、MRC5細胞とともに、組み換えらえたHAI-1、HA-2、およびそれらを組み合わせたものが処理された。pLXSN/HA-1若しくはHA-2が導入されたMRC5細胞もまた、MDCK細胞と共培養された。24時間後、クリスタルバイオレットを用いて染色するために、MDCK細胞の分散性が評価された。
癌細胞の繊維芽細胞の効果を評価するために、共培養システムを使用する、細胞運動アッセイと細胞侵入アッセイの2つの方法が使用された。運動アッセイのために、癌細胞は、容器の底に配置され、集合可能にされた。集合した細胞は、ニードルの使用により傷つけられた。システムの容器の上部には、レトロウィルス組み換えMRC5細胞(pLXSN-HAI-1あるいはHAI-2)が加えられた。傷つけられた癌細胞の運動は、低速度撮影ビデオを使用して観察され、速度はOptimas社の運動分析ソフトウェアを使用して計算された。癌細胞もまた、組み換えHAI-1、HA-2、それらの組合せ、レトロウィルス組み換えMRC5細胞の上清が処理された。細胞運動もまた、同様に測定された(図13A、13B参照)。
我々はまず、ヒトHAI-1およびHAI-2に特異的であり、KLHに結合する短いペプチドを合成した。その後、結合物はポリクロナール抗体を得る通常の方法を使用してウサギに挿入された。これら抗体は、上述したシステムからの組み換えHAI-1とHAI-2の存在と量を試験するために用いられた。
乳癌細胞MDAMD231若しくは前立腺癌細胞PC-3は、腫瘍を成長させるための特有の混合物を使用して、無胸腺ヌードマウス(4-6週、メス)に皮下注射された。1週間後、腹腔内経路を介しての、濃縮された組み換えHAI-1、組み換えHAI-2、若しくはそれらを組み合わせたものについて、マウスへの毎日の投与を開始した。腫瘍の大きさとマウスの重量は、1週間ごとに測定された(図14参照)。
図12、13に示すように、HAI-1あるいはHAI-2が処理されたときに、癌MRC細胞の運動性と侵入性は抑制されたが、HAI-1とHAI-2が併せて投与されたときはさらに抑制された。
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Claims (28)
- (a)単離され、精製され、または組み換えられた、HAI-1を含むポリペプチド/タンパク、あるいは、機能的に活性を有するそのフラグメント、あるいは、それと少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド/タンパクと、
(b)単離され、精製され、または組み換えられた、HAI-2を含むポリペプチド/タンパク、あるいは、機能的に活性を有するそのフラグメント、あるいは、それと少なくとも80%の相同性を有するポリペプチド/タンパクと、を含む治療用組成物。 - (a)と(b)は、等量で存在する請求項1に記載の治療用組成物。
- (a)と(b)は、非等量で存在する請求項1に記載の治療用組成物。
- 安定な賦形剤またはキャリア(carrier)がさらに含まれる請求項1から3のいずれか1つに記載の治療用組成物。
- 前記組成物は、癌を治療するために使用される請求項1から4のいずれか1つに記載の治療用組成物。
- 前記癌は、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、胎盤癌、胃腸管癌、精巣癌、卵巣癌のいずれか1つである請求項5に記載の治療用組成物。
- (a)単離され、精製され、または組み換えられた、HAI-1、または、それと少なくとも80%の相同性を有するタンパクをコードする核酸分子、あるいは、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件下でそれに結合する、単離され、精製され、または組み換えられた核酸分子と、
(b) 単離され、精製され、または組み換えられた、HAI-2、または、それと少なくとも80%の相同性を有するタンパクをコードする核酸分子、あるいは、ストリンジェントハイブリダイゼーション条件下でそれに結合する、単離され、精製され、または組み換えられた核酸分子と、を含む治療用組成物。 - 前記核酸分子は、DNA、RNA、組み換えコンストラクトのいずれか1つである請求項7に記載の治療用組成物。
- 前記核酸分子は、ベクターに組み込まれる請求項8に記載の治療用組成物。
- 前記核酸分子は、前記タンパクの構成的発現または誘導的発現のいずれかを供与する関連プロモーターを含む請求項7から9のいずれか1つに記載の治療用組成物。
- HAI-1とHAI-2は、同一プロモーターおよび/または発現因子の制御下にあり、HAI-1とHAI-2のいずれか、または双方は、構成的に発現されるか、または誘導的に発現される請求項10に記載の治療用組成物。
- HAI-1とHAI-2の発現は、HAI-1をコードする配列およびHAI-2をコードする配列のそれぞれと制御的に連関する単一プロモーター、または同一プロモーターのいずれかの制御下にある請求項10または11に記載の治療用組成物。
- HAI-1とHAI-2をコードする各核酸分子は、異なる、それ自体のプロモーターを有する請求項10に記載の治療用組成物。
- 前記HAI-1とHAI-2をコードする核酸分子は、選択された宿主システムにおける発現に適する、または対象とする請求項7から13のいずれか1つに記載の治療用組成物。
- 前記宿主システムは、哺乳類、またはバクテリア、または酵母である請求項14に記載の治療用組成物。
- HAI-1および/またはHAI-2をコードする分子に分泌シグナルが提供されることにより、関連タンパクの発現の後、そのタンパクが分泌の対象となる請求項7から15のいずれか1つに記載の治療用組成物。
- 請求項7から16に記載の治療用組成物により形質転換した、または核酸導入された宿主細胞。
- 請求項1から17のいずれか1つに記載の治療用組成物の製造方法であって、
(a)宿主細胞が請求項7から16に記載の治療用組成物により形質転換される、または核酸導入される、
(b)宿主細胞が前記治療用組成物の発現が可能である条件下で培養される、
(c)発現産物であるHAI-1とHAI-2とが回収される、治療用組成物の製造方法。 - 前記宿主細胞は請求項16に記載の治療用組成物により形質転換され、または核酸導入され、方法の(C)部分は細胞培養培地から発現産物を回収することを含む請求項18に記載の治療用組成物の製造方法。
- 請求項1から6に記載の治療用組成物の調整方法であって、(a)哺乳類の組織の適した供給源からHAI-1タンパクおよび/またはHAI-2タンパクを得て、各タンパクが別々の供給源から単離されたとき、単離された2つの産生物を混合することを含む治療用組成物の調整方法。
- 請求項1から6に記載の治療用組成物の調整方法であって、
(a)癌組織、前癌組織、隣接組織、またはこれらのうちいずれかの組織の部分において、HAI-1およびHAI-2の内生発現を開始させ、促進させ、増進させることを含む治療用組成物の調整方法。 - 前記発現は、HAI-1および/またはHAI-2遺伝子のプロモーターの活性化により、開始され、促進され、または増進される請求項21に記載の治療用組成物の調整方法。
- HAI-1、あるいは、および/またはHAI-2の産生を増加させるために、適当な手段を用いて、HAI-1および/またはHAI-2をコードする核酸分子がさらに増幅される請求項18から20のいずれか1つに記載の治療用組成物の調製方法。
- 請求項23に記載の方法で使用されるプライマー。
- 治療されるべき個体に請求項1から16に記載の治療用組成物を投与することを含む癌の治療方法。
- 請求項1から6に記載の治療用組成物に対する抗体。
- HAI-1に対する抗体と、HAI-2に対する抗体を含む増殖促進培養培地。
- HAI-1に対する抗体と、HAI-2に対する抗体を含む増殖促進因子。
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